(1) 호흡기능이 손상되거나 급성 호흡기 질환을 가진 환자에게는 주입 관련 반응으로 인한 생명을 위협하는 합병증 발생 위험성이 증가될 수 있다.

(1) 이 약의 주입 후 재발성 중대한 주입 관련 반응이 발생한 자

(2) 이 약의 성분에 대하여 과민반응의 병력이 있는 환자

(3) 이 약의 성분에 대하여 쇽의 병력이 있는 환자

(1) 안전성 프로파일 요약

3건의 임상시험 (GC1111_P1/2, GC1111_C_P3b, GC1111_P3)의 통합 안전성 분석에는 이 약 투여 환자 총 50명이 포함되었다. 이중 허가용량인 0.5mg/kg 투여 환자는 총 40명이며, 나머지 10명의 환자는 GC1111_P1/2 임상에서 허가용량 보다 고용량인 1.0mg/kg가 투여되었다.

이 약 투여 환자에서 보고된 중대한 이상사례는 위장염, 중이염, 비장경색, 발진이었으며, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 비장경색, 발진이었다.

이 약을 투여 받은 환자에서 보고된 가장 흔한 이상사례는 상기도 감염 (44%) 이었으며, 가장 빈번하게 보고된 이상사례 (≥5%)는 기침, 비인두염, 발열, 두드러기, 기관지염, 중이염, 콧물, 심장 판막 질환, 발진, 소양증, 설사, 인두 편도염, 피부염, 위장염, 부비동염, 장염, 습성 기침, 구인두 통증, 구내염, 구토, 오심이었다.

(2) 임상시험에서의 약물이상반응에 대한 요약표

임상시험에서 보고된 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응을 MedDRA 시스템 기관계 분류 (System Organ Class) 및 다음의 빈도 기준에 따라 표1에 기재하였다: 매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1% 이고 <10%), 흔하지 않게(≥0.1% 이고 <1%), 드물게(≥0.01% 이고 <0.1%), 매우 드물게(<0.01%).

표 1 : 이 약을 투여 받은 환자에서 보고된 약물이상반응 목록

(3) 면역원성

효소 대체 치료 요법 경험이 없는 5세 이상의 헌터증후군 환자를 대상으로 실시된 임상시험에서, 이 약 0.5 mg/kg을 주 1회 53주간 투여 받은 환자 24명 중, 23명(95.83%)의 환자는 1회 이상 항 이두설파제-베타 항체 양성을 보였으며, 21명(87.50%)의 환자는 3차례 이상 연속적으로 항체 양성을 보였다. 다만 임상시험 종료 시점에서는 총 12명(52.17%)의 환자에서만 항체 양성이 관찰되었다.

항체 양성인 환자 23명 중 9명(39.13%)은 이두설파제-베타가 세포 내로 흡수되는 것을 중화하는 항체 또는 효소 활성을 중화하는 항체에도 1회 이상 양성이었으며, 4명(19.05%)의 항체 양성 환자는 3차례 이상 연속적으로 중화 항체 양성을 보였다. 다만 중화항체의 존재와 치료반응간의 명백한 상관관계는 해당 임상시험에서 관찰되지 않았다.

참고로 면역원성 결과는 시험법의 민감도 및 특이성에 대단히 영향을 받는다. 한 시험법에서 관찰된 항체 발생률은 검체를 다루는 법, 검체 채취 시점, 병용약물 및 내재 질환을 포함하는 여러 인자에 의해 영향 받을 수 있다. 따라서 항 이두설파제-베타 항체 발생률을 다른 제품에서의 항체 발생률과 비교하는 것은 적절치 않을 수 있다.

이 약을 투여 받은 효소 대체 치료 요법 경험이 없는 5세 이상의 헌터증후군 환자에서의 중대한 이상사례 및 급성 이상사례의 발생에 대해, 항체 상태 및 유전성 돌연변이가 미치는 영향은 표 2와 같다.

표 2 : 이 약을 투여 받은 환자에서의 중대한 이상사례 및 급성 이상사례의 발생에 대해, 항체 상태 및 유전성 돌연변이가 미치는 영향 (환자수 기준)

¹임상시험 전체 기간 동안 한번이라도 항약물항체 및 중화항체 검사 결과가 양성으로 확인되면 양성으로 분류. 단, 항약물항체가 양성인 경우에 한하여 중화항체 검사 실시함.
²아나팔락시스, 호흡곤란, 저산소증, 저혈압, 두드러기, 인후 또는 혀의 혈관부종, 기관지연축, 청색증, 홍반, 발진, 부종, 홍조, 구토, 숨을 쌕쌕거림
³Missense Mutation (과오 돌연변이)
⁴Complete gene deletion (완전결실), Large gene rearrangement (광범위재배열), Nonsense mutation (넌센스 돌연변이), Frameshift mutation (프레임시프트 돌연변이), Splice site mutation (절단부 돌연변이), Unknown, Others

항약물항체가 양성인 환자를 기준으로 유전형 그룹 2가 유전형 그룹 1에 비해, 중화항체가 더 많이 발생하고 급성 이상사례 및 중대한 이상사례를 더 많이 경험한 것으로 나타났다.

약물상호 작용에 대해 연구가 진행된 바 없다.

이 약과 유사한 제제에서 생명을 위협하는 과민 반응이 약을 주입하는 중 관찰되었다고 보고되었다. 과민 반응에는 호흡기 장애, 저산소증, 저혈압, 혈관부종, 발작이 포함되어 있다. 따라서, 중대한 주입 관련 반응에 대한 잠재성에 대비하여 이 약을 투여할 때 적절한 처치 수단을 바로 사용할 수 있도록 해야 한다.

약물 투여 중 중대한 주입 관련 반응이 발생하였을 때, 이후 주입 시부터는 주입하는 동안 또는 주입하기 전, 항히스타민제 및/또는 코르티코스테로이드를 사용하고, 이 약의 주입 속도를 늦추고/거나, 중대한 증후가 나타난다면 이 약을 조기에 중단하는 방법을 통해 조절한다.

이 약의 발암성에 대한 장기 시험 또는 돌연변이 가능성에 대한 시험은 실시되지 않았다.

1) 임부에 대한 투여

이 약을 사용한 임신한 암컷 동물에서 생식 능력 시험은 실시되지 않았다. 이 약을 임신한 여성에게 투여할 때, 치명적인 위험을 일으키거나 생식 능력에 영향을 미칠 수 있는지에 대하여 알려진 바 없다.

2) 수유부에 대한 투여

이 제품이 사람의 모유로 분비되는지 알려진 바 없다.

3) 소아에 대한 투여

임상 시험에서 환자 연령은 38개월 이상에서 만 35세 이하이었다. 소아, 청소년, 성인 모두 유사하게 이 약의 치료에 반응한다.

2℃ ~ 8℃에서 냉장 보관한다. 차광보관하며 얼리거나 흔들지 않는다

바이알에 표시된 사용기간을 지난 제품은 사용하지 않는다

본제는 보존제를 함유하고 있지않다. 희석된 용액은 바로 사용한다.

만일 바로 사용하는 것이 가능하지 않다면, 희석된 용액은 2℃ ~ 8℃에서 48시간까지 냉장보관할수 있다. 실온에서는 8시간 이내에 사용해야 한다.

GC1111_P3는 효소 대체 치료 요법 경험이 없는 5세 이상의 헌터증후군 환자를 대상으로, 이 약 투여군의 6분 보행 검사 (6-Minute Walk Test [6-MWT]) 변화량이 과거 엘라프라제 2/3상 위약대조군 대비 우월함을 입증하고 이 약의 유효성과 안전성 등을 평가한 3상 임상시험이다. 이 약 0.5 mg/kg을 52주 동안 주 1회 정맥 투여한 24명의 환자군에서 1차 유효성 평가변수인 베이스라인 대비 53주 후 6-MWT의 평균 변화량(±표준편차)은 62.22±40.48m으로, 과거 엘라프라제 2/3상 임상시험의 위약(7.3m) 대비 우월함을 입증하였다. 또한 2차 유효성 평가변수 중 하나인 53주 후 Total Urine GAG 평균 변화량 및 변화율(±표준편차)은 이 약 투여군에서 각각 -258.11±137.53 mg GAG/g Creatinine, -71.13±36.09%으로, 과거 엘라프라제 2/3상 임상시험의 위약(18.16 mg GAG/g Creatinine, 21.39%) 대비 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다.