1) 진행성 다초점 백질뇌병증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

이 약으로 치료받은 환자에서 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 및 사망을 초래하는 John Cunningham virus(JCV) 재활성화가 발생할 수 있다. PML은 여러 이전 화학 요법을 받은 후 이 치료를 받은 환자에서 보고되었다. PML은 잠복 JCV의 재활성화로부터 초래되는 중추신경계의 드문 탈수초 질환이며 종종 치명적이다. PML을 시사하는 것일 수 있는 새로운 또는 악화되는 신경학적, 인지적, 또는 행동적 징후 또는 증상에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. PML이 의심되는 경우 이 약 투여를 보류해야 한다. 제안된 PML의 평가에는 신경학 자문, 뇌의 가돌리늄-증강 자기공명영상, 중합효소 연쇄반응에 의한 JCV DNA 검출을 위한 뇌척수액 분석 또는 JCV의 증거가 있는 뇌 생검이 포함된다. 음성 JCV PCR은 PML을 배제하지 않는다. 대안적인 진단이 확립될 수 없다면, 추가 추적조사 및 평가가 필요할 수 있다. PML의 진단이 확인된다면 이 약 투여를 영구히 중단해야 한다. 의사는 환자가 인식하지 못했을 수 있는 PML을 시사하는 증상(예. 인지적, 신경학적, 또는 정신적 증상)을 특히 경계해야 한다.

2) 췌장염

이 약으로 치료받은 환자에서 급성 췌장염이 관찰되었다. 치명적 결과가 보고되었다. 급성 췌장염을 시사하는 것일 수 있는 새로운 또는 악화되는 복부 통증에 대해 환자를 면밀히 모니터링 해야 한다. 환자 평가는 신체검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파아제에 대한 실험실적 평가, 초음파 및 다른 적당한 진단법과 같은 복부 영상을 포함할 수 있다. 급성 췌장염이 의심되는 경우 이 약 투여를 보류해야 한다. 급성 췌장염으로 확진될 경우 이 약 투여를 중단해야 한다.

3) 폐독성

이 약을 투여 받은 환자에서 폐렴, 간질성폐질환, 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 치명적 결과 등을 포함한 폐독성 사례가 보고되었다. 이 약과의 상관관계는 확립되지 않았으나 폐독성의 위험은 배제될 수 없다. 새로운 또는 악화되는 폐증상(예. 기침, 호흡곤란)이 나타날 경우에는 즉각적인 진단평가가 행해져야 하며 환자는 적절하게 치료되어야만 한다. 진단평가기간 동안 및 증상의 개선이 있을 때까지 이 약의 투여 중단을 고려한다.

4) 중대한 감염 및 기회감염

이 약으로 치료받은 환자에서 폐렴, 포도알균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함) 및 대상포진과 같은 중대한 감염, 그리고 사람 폐포자충 폐렴 및 구강 칸디다증과 같은 기회감염이 보고되었다. 중대한 감염 및 기회감염의 출현 가능성에 대해 환자들을 치료 도중 신중하게 모니터링 해야 한다.

5) 주입 관련 반응

즉각적 및 지연된 주입 관련 반응 그리고 아나필락시스 반응이 보고되었다. 주입 도중 및 이후에 환자를 신중하게 모니터링 해야 한다. 아나필락시스 반응이 발생한다면, 이 약 투여를 즉시 영구적으로 중단해야 하며 적절한 의학적 요법을 실시해야 한다. 주입 관련 반응이 발생한다면, 주입을 일시 중지하고 적절한 의학적 관리를 시행해야 한다. 증상 소실 후 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 이전에 주입 관련 반응을 경험한 환자는 후속 주입을 위해 사전 투약을 해야 한다. 사전 투약은 파라세타몰, 항히스타민제 및 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 주입 관련 반응은 브렌툭시맙베도틴에 대한 항체가 있는 환자에서 더 빈번하고 더 중증이다.

6) 종양 용해 증후군

이 약 사용 시 종양 용해 증후군(Tumour lysis syndrome)이 보고되었다. 급속하게 증식하는 종양 및 높은 종양 부담이 있는 환자는 종양 용해 증후군의 위험이 있다. 이러한 환자는 면밀히 모니터링 해야 하며 최적의 의료 관행에 따라 관리해야 한다. 종양 용해 증후군의 관리에는 집중적인 수분 공급, 신기능의 모니터링, 전해질 비정상의 수정, 항 고뇨산혈증 요법 등이 포함될 수 있다.

7) 말초 신경병증

이 약 치료는 감각 및 운동 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 이 약으로 유발된 말초 신경병증은 이 약에 대한 누적 노출의 영향인 것이 일반적이며 대부분의 경우 가역적이다. 임상시험에서 환자의 대다수가 말초 신경병증 증상이 해소 또는 개선되었다. 감각저하, 감각과민, 감각이상, 불편, 작열감, 신경병성 통증 또는 쇠약과 같은 신경병증의 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 새로운 또는 악화되는 말초 신경병증을 경험하는 환자는 이 약의 투약 지연 및 용량 감량 혹은 치료의 중단을 필요로 할 수 있다.

8) 혈액학적 독성

이 약 사용 시 3등급 또는 4등급 빈혈, 혈소판 감소증 및 1주 이상 장기간 지속되는 3등급 또는 4등급 호중구 감소증이 발생할 수 있다. 각 용량을 투여하기에 앞서 전체 혈구수를 모니터링 해야 한다. 만약 3등급 또는 4등급 호중구 감소증이 발생하는 경우, 필요에 따라 용법·용량 항의 ‘3. 용량조절’에 따라 조절한다. 이전에 치료받은 적이 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종 또는 이전에 치료받은 적이 없는 PTCL 환자의 치료에서는, 모든 환자에게 첫 투여 시 예방적 G-CSF 의 투여가 권장된다.

9) 발열성 호중구 감소증

이 약 치료 시 발열성 호중구 감소증(절대 호중구 수 <1.0 x 10⁹/L, 열 ≥38.5°C을 동반하면서 임상적으로 또는 미생물학적으로 기록된 감염이 없는 기원 불명의 열)이 보고되었다. 이 치료의 각 용량을 투여하기에 앞서 전체 혈구수를 모니터링 해야 한다. 환자를 열에 대해 면밀히 모니터링 해야 하며 발열성 호중구 감소증이 발생한다면 최적의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

10) 스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사용해

이 약 사용 시 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)과 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis)가 보고되었다. 스티븐스-존슨 증후군과 독성표피괴사용해에 대해 치명적 결과가 보고되었다. 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성표피괴사용해가 발생하면 이 약 치료를 중단해야 하며 적절한 의학적 요법을 실시해야 한다.

1) 이 약의 주성분이나 부형제에 과민반응이 있는 환자

2) 블레오마이신(Bleomycin)과 이 약의 병용은 폐독성을 유발한다.

1) 간기능

ALT(alanine aminotransferase), AST(aspartate aminotransferase)의 상승으로 발현된 간독성이 보고되었다. 치명적인 결과를 포함하여 간독성의 심각한 사례도 발생하였다. 기존 간 질환자이거나, 동반질환, 병용약물이 위험을 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여 받는 환자에 서 정기적으로 간기능을 모니터링 해야 한다. 간독성이 발생한 환자들은 이 약 투 여의 지연, 용량조절, 투약중지를 요청할 수 있다.

2) 고혈당증 환자

당뇨병의 병력이 있거나 체질량지수(BMI)가 상승한 환자의 임상시험 도중 고혈당증이 보고되었다. 모든 고혈당증 경험 환자들에 대해 혈당을 면밀히 모니터링 해야 한다. 항당뇨 치료를 적절하게 실시해야 한다.

3) 신장애 및 간장애 환자

신장애 및 간장애가 있는 환자들의 사용 경험은 제한적이다. 이용 가능한 자료에 의하면 MMAE(monomethyl auristatin E) 청소율은 중증 신장애와 간장애에 의해, 그리고 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 나타났다.

4) 위장관합병증

이 약을 투여받은 환자에서 장폐쇄, 장폐색, 장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈, 치명적 결과를 일으키는 것들을 포함하는 위장관 합병증이 보고되었다. 장 천공 중 일부 사례는 기저질환인 림프종과 관련된 것으로 보고되었다. 새로운 소화기 증상이 있거나 기존 증상이 악화될 경우 즉각적인 진단평가와 처치를 적절히 수행한다.

1) 안전성 프로파일의 요약

이 약의 안전성 프로파일은 이용 가능한 임상시험 자료, Named Patient Program(NPP)* 및 지금까지의 시판 후 사용경험을 기반으로 하고 있다. 아래의 내용 및 표에 기재된 이상사례의 빈도는 임상시험으로부터 생성된 자료를 기반으로 결정되었다.

* Named Patient Program : 시판 전 환자 지원 프로그램에 의한 사용

단독요법

이 약은 허가용 2상 임상시험(SG035-0003 and SG035-0004)에서 재발 또는 불응성의 호지킨 림프종 혹은 전신역형성대세포림프종 환자 160명에게 단독요법으로 투여되었다. 투여횟수의 중간값은 재발 또는 불응성의 호지킨 림프종 환자에서는 9번, 재발 또는 불응성의 전신역형성대세포림프종 환자에서는 7번이었다. (투여횟수의 범위 1∼16)

이 약은 재발 또는 불응성의 호지킨 림프종 환자 21명과 재발한 전신역형성대세포림프종 환자 8 명에게 재투여(retreatment)되었다. (SGN35-006) 투여횟수의 중간값은 7이었다. (투여 횟수의 범위 2∼37)

이 약은 무작위, 위약대조 3상 임상시험(SGN35-005)에서 자가조혈모세포 이식 후 재발 또는 진행의 위험이 있는 환자 329명 중 167명에게 단독요법으로 투여되었다. 대조군 및 시험군에서 투여횟수의 중간값은 15였다.

이 약은 무작위, 공개, 3상 대조 임상시험(C25001)에서 피부T세포림프종 환자 128명 중 66명에게 단독요법으로 투여되었다. 투여횟수의 중간값은 12였다. (투여횟수의 범위 1-16)

호지킨 림프종, 역형성대세포림프종, 피부T세포림프종 임상시험(SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 및 C25007)에서 이 약을 단독요법으로 투여시 발생한 가장 흔한 이상사례(≥10%)는 감염, 말초 감각 신경병증, 오심, 피로, 설사, 열, 상기도감염, 호중구 감소증, 발진, 기침. 구토, 관절통, 말초 운동 신경병증, 주입관련 반응, 소양증, 변비, 호흡곤란, 체중감소, 근육통, 복통이었다.

이 약을 재투여한(retreatment) 환자들에서 보고된 이상사례의 종류나 빈도는 기존 2상의 9%에 비해 28%로 더 높게 나타난 말초 운동 신경병증을 제외하고는 기존의 2상 임상시험과 동일한 안전성 프로파일을 나타냈고, 대부분 grade 2였다. 환자들에서 관절통과 grade 3의 빈혈, 요통이 기존 2상 임상시험에 비해 높은 발생율을 나타냈다.

2상과 3상 임상시험에서 보고된 이상사례는 다음과 같았다.

이 약물로 치료받은 환자의 10%에서 중대한 감염 및 기회감염이 보고되었다.

중대한 약물이상반응은 다음과 같았다 : 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구토, 오심, 열, 말초 운동 신경병증 및 말초 감각 신경병증, 고혈당증, 탈수초 다발성 신경병증, 종양 용해 증후군 및 스티븐스-존슨 증후군.

24%의 환자가 이상사례로 인해 치료를 중단하였다. 2% 이상 환자들에서 치료 중단을 초래한 이상사례는 말초 감각 신경병증 및 말초 운동 신경병증이었다. 환자의 15%가 말초 신경병증으로 인해 치료를 중단하였다. 호중구 감소증으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다.

5%가 넘는 환자에서 최대 3주의 투약 지연을 초래한 이상사례는 호중구 감소증(14%) 및 말초 신경병증(16%)이었고, 호중구 감소증으로 인한 용량 감량은 없었다. 5%가 넘는 환자에서 최대 3주의 용량 감소를 초래한 이상사례는 말초 신경병증(15%)이었다. 이 치료 시 중증의 장기(≥1주) 호중구 감소증이 발생할 수 있으며 이는 환자에게 중대한 감염발생 위험을 증가시킬 수 있다. 3등급 또는 4등급 호중구 감소증의 지속기간 중간 값은 길지 않았다(1주). 환자의 2%가 7일 이상 지속되는 4등급 호중구 감소증이 있었다. 3등급 또는 4등급 호중구 감소증이 있는 2상 임상시험 환자의 절반 미만에서 일시적인 감염이 있었고, 일시적인 감염의 대다수가 1등급 또는 2등급이었다. 말초 신경병증을 경험한 환자에서, 치료 종료부터 최종 평가까지의 추적조사기간 중간값은 약 10주였다. 최종 평가 시점에, 말초 신경병증을 경험한 환자 84명 중 62%가 말초 신경병증 증상이 소실 또는 개선되었다. 모든 건에 대하여 발생부터 소실 또는 개선까지의 시간 중간값은 6.6주였다(범위는 0.3주부터 54.4주까지).

임상시험에서 치료 후 발생한 신경병증은 환자군의 57%에서 발생했고, 말초 운동 신경병증은 환자의 13%에서 발생했다.

이 약을 재투여한 재발 또는 불응성의 호지킨림프종 혹은 전신역형성대세포림프종환자의 경우, 최종 평가 시점에 환자의 대다수가(80%) 말초 신경병증 증상이 개선 또는 해소되었다.

임상 1상 용량증가시험 및 임상 약리시험(15명)과 Named Patient Program(26명)에서 자가 줄기세포 이식을 받지 않았고 3주마다 권장 용량 1.8mg/kg으로 치료받은 재발 또는 불응성 호지킨림프종 환자에서의 안전성 자료는 2상 임상시험의 안전성 프로파일과 일치했다.

병용요법

이전에 치료받은 적이 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종 또는 PTCL 환자에서 이 약과 병용하는 화학요법제(독소루비신, 빈블라스틴, 다카르바진 [AVD] 또는 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니손 [CHP])에 대한 안전성 정보는 제품 정보를 참고한다.

이전에 치료받은 적이 없는 호지킨 림프종 환자 662명을 대상으로 한 3상 임상시험(C25003)과 PTCL 환자 223명을 대상으로 한3상 임상시험(SGN35014)에서 가장 흔하게 발생한 이상사례(≥20%)는 호중구 감소증, 말초 감각 신경병증, 오심, 변비, 구토, 설사, 피로감, 발열, 탈모, 빈혈, 체중감소였다.

병용요법을 받은 환자 중 34%에서 중대한 약물이상반응이 발생하였다. ≥2% 환자에서 발생한 중대한 약물이상반응은 발열성 호중구 감소증(15%), 발열(5%), 호중구 감소증(3%), 폐렴(2%), 패혈증(2%)이었다.

병용요법을 받은 환자 중 10%의 환자가 이상사례로 인해 한 가지 이상 약물의 치료를 중단하였다. 환자의 2% 이상에서 치료 중단을 초래한 이상사례는 말초 신경병증(5%)이었다.

호중구 감소증과 열성 호중구 감소증은 각각 19%, 7%의 환자에서 한 가지 이상 약물의 투여 지연을, 각각 2%의 환자에서 한 가지 이상의 약물 용량 감소를 초래했다. 말초 신경병증은 <1%의 환자에서 투여 지연을, 17%의 환자에서 한 가지 이상 약물의 용량 감소를 초래했다.

65세 이상의 고령 환자에서는 두 군 모두에서 중대한 이상사례가 더 많이 보고되었다.

이 약과 화학요법제의 병용 치료를 받은 환자 중, 9명이 치료 중 사망하였다. 7명은 호중구 감소증 및 그 합병증과 관련되어 있었으며, 이들 중 호중구 감소증 발생 이전에 G-CSF 예방요법을 받은 환자는 없었다.

다음 표는 호지킨 림프종, 역형성대세포림프종, 피부T세포림프종 임상시험(SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 및 C25007)에서의 단독요법 투여 환자 482명 및 호지킨 림프종 임상시험(C25003)에서의 병용요법 투여 환자 662명에서 보고된 이상사례를 정리한 것이다.

이들 이상사례를 MedDRA 신체기관분류에 따라 나열하였다. 각 신체기관분류 내에서, 이상사례는 다음과 같은 빈도 범주 하에 나열하였다

: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100부터 <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000부터 <1/100); 드물게(≥1/10,000부터 <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 알려지지 않은 (이용 가능한 자료로부터 빈도를 추정할 수 없음).

<이 약 투여 시 보고된 이상사례>

2) 선정된 이상사례의 설명

이 약을 투여 받은 환자에서 다음의 이상사례가 보고되었고, 사용상의 주의사항에서 자세히 기술되었다.

* 진행성 다초점 백질뇌병증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

* 폐독성 (치명적 결과를 포함)

* 중대한 감염 및 기회감염 (치명적 결과를 포함)

* 아나필락시스를 포함하는 주입 관련 반응

* 말초신경병증

* 발열성 호중구 감소증을 포함한 혈액 독성

* 고혈당

* 종양 용해 증후군

* 스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사용해 (치명적 결과를 포함)

* 위장관 합병증 (치명적 결과를 포함)

* 간독성 (치명적 결과를 포함)

임상시험과 시판 후에 이 약 사용 시 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)과 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis)가 보고되었다. 치명적 결과가 보고되었다.

2상 임상시험 외에서 다음의 이상사례가 보고되었다.

PML이 보고되었다.

급성 췌장염(치명적 결과 포함)이 보고되었다. 새로운 또는 악화되는 복부 통증을 나타내는 환자에 대해 급성 췌장염 진단을 고려해야 한다.

아나필락시스 반응이 보고되었다. 아나필락시스 반응의 증상은 두드러기, 혈관 부종, 저혈압 및 기관지 연축을 포함할 수 있지만 이에 국한되지 않는다.

발열성 호중구 감소증이 보고되었다. 1상 용량 증량 임상시험에 등록된 환자 1명이 브렌툭시맙베도틴 3.6mg/kg의 단회 용량을 투여 받은 후 5등급 발열성 호중구 감소증을 경험했다.

3) 면역원성

임상시험에서 환자들이 민감한 전기화학발광 면역분석법(Electrochemiluminescent) 항약물항체(anti-therapeutic antibodies, ATA) 에 대해 검사한 환자들 중 35~47%에서 항체가 발생했다. 중화항체가 보고된 임상시험에서 ATA양성 환자의 30%~83%에 중화항체가 있었다. 지속적으로 항약물 항체가 양성인 경우, 일시적으로 양성이거나 음성인 환자들에 비해 주입관련반응이 더 높게 나타났다. 이 약에 대한 항체의 존재는 혈청 브렌툭시맙베도틴 수치의 임상적으로 유의한 감소와 상관관계가 없었으며 이 약의 유효성 감소를 야기하지 않았다.

1) 균상식육종(MF)와 피부원발성 역형성대세포림프종(pcALCL) 이외의 CD30양성 피부T세포림프종 아형에서의 치료효과의 정도는 높은 수준의 근거자료 부족으로 명확하지 않다.

이 약에 대한 두 가지 단독군 2상 임상시험에서 세자리증후군(SS), 림프종모양구진증(LyP), 혼합형 피부T세포림프종에 대해 유효성이 나타났다. 이 자료를 통해 다른 아형의 CD30양성 피부T세포림프종에 대한 유효성과 안전성을 추론할 수 있다. 다른 CD30양성 피부T세포림프종의 경우 환자 별로 잠재적인 유익성-위해성을 고려하여 주의해서 투여해야 한다.

2) 부형제의 나트륨 함유

이 약은 투여량 당 나트륨을 최대 2.1mmol(또는 47mg)을 함유한다. 나트륨 식이 통제 중인 환자의 경우 고려해야 한다.

3) 운전 및 기계사용 능력에 대한 영향

이 약은 운전 및 기계사용 능력에 가벼운 영향을 미칠 수 있다.

1) CYP3A4 경로를 통해 대사되는 의약품과의 상호작용(CYP3A4 억제제/유도제)

강력한 CYP3A4 및 P-gp 억제제인 케토코나졸과 이 약의 병용은 항-미세소관제인 MMAE에 대한 노출을 약 73% 증가시켰으며, 이 약에 대한 혈장 노출을 변화시키지 않았다. 따라서 강력한 CYP3A4 및 P-gp 억제제와 이 약의 병용은 호중구 감소증의 발생을 증가시킬 수 있다.

강력한 CYP3A4 유도제인 리팜피신과 이 약의 병용은 이 약에 대한 혈장 노출을 변화시키지 않았다. 그러나 MMAE의 노출은 약 31% 감소시켰다. CYP3A4 기질인 미다졸람과 이 약의 병용은 미다졸람의 대사를 변화시키지 않았다. 따라서 이 약은 CYP3A4 효소에 의해 대사되는 약물에 대한 노출을 변화시킬 것으로 예상되지 않는다.

2) 독소루비신, 빈블라스틴, 다카르바진(AVD)

독소루비신, 빈블라스틴, 다카르바진과 이 약의 병용투여 후 ADC(antibody drug conjugate; 항체-약물 접합체) 및 MMAE(monomethyl auristatin E)의 혈장 내 약동학적 특성은 단독요법 시의 특성과 유사했다. 이 약의 병용투여는 독소루비신, 빈블라스틴 또는 다카르바진의 혈장 노출에 영향을 미치지 않았다.

3) 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니손(CHP)

사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니손과 이 약의 병용투여 후 ADC(antibody drug conjugate; 항체-약물 접합체) 및 MMAE(monomethyl auristatin E)의 혈장 내 약동학적 특성은 단독요법 시의 특성과 유사했다.

1) 가임기 여성 : 가임기 여성은 이 약 치료 도중 그리고 치료 후 6개월까지 두 가지의 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 임부 : 임신한 여성에서 이 약을 사용한 자료는 없다. 동물 연구에서는 생식 독성을 나타냈다. 이 약은 임부에 대한 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험을 상회 하는 경우가 아니라면 임신 중에 사용해서는 안 된다. 임신 여성이 치료를 받아야 할 필요가 있는 경우 태아에 대한 잠재적인 위험에 대해 알려야 한다.

3) 수유부 : 이 약 또는 그 대사체가 사람 유즙으로 분비되는지 여부에 대한 자료는 없다. 신생아/유아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 영유아에 대한 수유의 잠재적인 위험 및 수유부에 대한 유익성을 고려하여 수유를 중단할 것인지 또는 이 요법을 중단/금지할 것인지 여부를 결정해야 한다.

4) 생식능력 : 비임상 연구에서, 이 약의 투여는 고환 독성을 보였으며, 남성 생식능력을 변화시킬 수 있다. MMAE는 수적 이상(aneugenic)을 갖게 하는 성질이 있는 것으로 나타났다. 따라서 이 약으로 치료 받고 있는 남성에게 치료 전에 정액 검체를 냉동 보관하도록 조언한다. 이 약으로 치료 받고 있는 남성은 치료 중 및 최종 투약 후 최대 6개월 동안 임신의 가능성에 주의하도록 한다.

18세 미만 소아의 안전성 및 유효성은 아직 확립되지 않았으나, 비임상 연구에서 흉선 고갈이 관찰되었다.

65세 이상 환자에서 권장 용량은 성인과 같다.

단독요법

단독요법 임상시험들에서 무작위 배정된 482명의 환자 중 약 11%가 65세 이상이었다. 고령 환자에서의 안전성 프로파일은 젊은 환자와 유사하였다.

병용요법

이 약과 화학요법제(독소루비신, 빈블라스틴, 다카르바진)의 병용요법 임상시험 C25003에서 무작위 배정된 664명 중 9%가 65세 이상이었다. 고령 환자에서 전반적인 이상사례 발생률은 젊은 환자와 유사하였으나, 중대한 이상사례 및 용량조절(투여 지연, 감량, 투여 중단 포함)은 전체 환자군 대비 고령 환자에서 더 많이 보고되었다. 고령의 나이는 두 군 모두에서 열성 호중구 감소증의 위험 요인이었다. G-CSF 예방요법을 투여 받은 고령 환자는 투여 받지 않은 고령 환자에 비해 호중구 감소증 및 열성 호중구 감소증의 발생률이 낮았다.

이 약의 과량투여에 대한 알려진 해독제는 없다. 과량투여의 경우, 환자를 이상사례에 대하여, 특히 호중구 감소증에 대하여 면밀히 모니터링 해야 하며 적절한 치료를 실시해야 한다.

1) 주사제 조제에 대한 지시사항

반드시 각 바이알을 주사용수 10.5ml를 사용하여 용해해야 하며, 이 때 최종 농도는 5mg/ml가 된다. 각 바이알에는 이 약 55mg을 제공하는 10%의 과량이 들어있으며, 용해된 용액의 총 부피는 11ml가 된다.

① 주사용수 주입방향을 바이알의 벽을 향하도록 하고 덩어리나 분말을 직접 향하지 않도록 한다.

② 용해를 돕도록 바이알을 부드럽게 빙빙 돌린다. 흔들어서는 안 된다.

③ 바이알 안의 용해된 용액은 맑거나 약간 유백광을 내는 무색의 용액으로 최종 pH는 6.6이다.

④ 용해된 용액을 외래성 이물질 또는 변색에 대하여 시각적으로 검사해야 한다. 둘 중 하나라도 이상이 관찰되는 경우, 의약품을 폐기한다.

2) 주입 용액의 조제

이 약을 최종 농도 0.4-1.2mg/ml에 도달하도록 적절한 양의 용해한 약을 바이알로부터 뽑아내어 0.9% 생리식염주사액을 포함하는 주입 백에 첨가한다. 권장 희석액 부피는 150ml이다. 또한 용해한 이 약은 주사용 5% 포도당 용액 또는 유산화 링거 주사액(Lactated Ringer's)으로 희석할 수 있다.

이 약을 첨가한 용액을 혼합하기 위해서 백을 부드럽게 뒤집는다. 흔들어서는 안 된다.

희석 조제할 양을 뽑아낸 후 바이알에 남은 부분은 반드시 내부 규칙에 따라 폐기 해야 한다.

조제된 이 약 주입 용액 또는 정맥 내 주입 세트에 다른 의약품을 섞어서는 안 된다. 주입 라인은 0.9% 생리식염주사액, 주사용 5% 포도당 용액, 또는 유산화 링거 주사액으로 씻어내야 한다. 희석 후, 이 약 용액을 권장 주입 속도로 즉시 주입한다. 조제부터 주입까지 용액의 총 보관 시간은 24시간을 초과해서는 안 된다.

3) 투여량 결정

- 희석할 이 약의 총 용량(ml)을 결정하기 위한 계산

참고 : 환자의 체중이 100kg을 초과한다면, 용량 계산은 100kg을 사용해야 한다. 최대 권장 용량은 180mg이다.

- 필요한 이 약 바이알의 총 수를 결정하기 위한 계산

< 체중이 60kg부터 120kg까지의 범위인 경우 이 약 권장용량(브렌툭시맙베도틴 1.8mg/kg)을 투여 받는 환자에 대한 계산의 예>

a. 용량 감량의 경우, 계산을 위해 1.2mg/kg을 사용한다.

b. 희석액 150ml에 희석하여 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 내 주입으로 투여한다.

c. 환자의 체중이 100kg을 초과한다면, 용량 계산은 체중 100kg 시 투여용량을 사용해야 한다.

d. 최대 권장 용량은 180mg이다.

1) 빛으로부터 보호하기 위해 외부 상자에 바이알을 보관한다.

2) 항암제의 적절한 취급 및 폐기 절차를 고려해야 한다.

3) 이 약을 취급하는 내내 적절한 무균 기법을 따라야 한다.

4) 이 약은 1회용이다. 모든 미사용 의약품 또는 폐기물은 현지 요건을 준수하여 폐기해야 한다.

5) 미생물학적 관점에서 이 약은 조제/희석 후 즉시 사용해야 한다. 그러나 2~8℃에서 24시간 동안 물리 화학적으로 안정하다.

1) 임상시험 정보

1-1) 이전에 치료 받은 적이 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종

이전에 치료 받은 적이 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종 환자에서 이 약과 화학요법제 병용요법에 대한 유효성이 무작위 배정, 공개, 2군, 다기관 시험(ECHELON-1)을 통해 평가되었다. 총 1,334명의 환자 중, 664명이 이 약과 독소루비신[A], 빈블라스틴[V], 다카르바진[D] (이 약 + AVD)군에, 670명이 독소루비신[A], 블레오마이신[B], 빈블라스틴[V], 다카르바진[D] (ABVD)군에 무작위 배정되었다. 두 치료군의 환자들은 매 28일 주기 중 1일, 15일째에 정맥으로 투여 받았으며, 최대 6주기까지 투여하였다. 각 치료군에서 투약은 다음에 따라 시행되었다:

⚫ 이 약 + AVD 군: 이 약 1.2 mg/kg 30분 이상 투여, 독소루비신 25 mg/m², 빈블라스틴 6 mg/m², 다카르바진 375 mg/m²

⚫ ABVD 군: 독소루비신 25 mg/m², 블레오마이신 10 units/m², 빈블라스틴 6 mg/m², 다카르바진 375 mg/m²

유효성은 독립검토기관(Independent review facility; IRF)에 따른 수정된 무진행 생존(modified PFS)을 기반으로 확립되었다. 수정된 무진행 생존 사건은 질병의 진행, 사망 또는 1차 치료 완료 후 완전 반응 (CR)이 아닌 환자에서 추가적인 항암 치료로 정의되었다.

환자들은 진단 시 3기(36%) 또는 4기(64%)였고, 62%에서 결절 외 침범이 있었다. 대부분의 환자들이 남성이었고(58%), 백인(84%)이었다. 연령 중앙값은 36세(범위: 18 ~ 83세)였으며, 186명(14%)의 환자들이 60세 이상이었다.

유효성 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

<이전에 치료 받은 적이 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종 환자에서 IRF에 따른 유효성 결과 (임상시험 ECHELON-1)>

<IRF가 평가한 수정된 무진행 생존에 대한 카플란-마이어 곡선 (임상시험 ECHELON-1)>

A+AVD = 이 약 + AVD(독소루비신, 빈블라스틴, 다카르바진)

ABVD = 독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진.

첫 번째 치료 후 반응 평가 (CT 및 PET 스캔)는 1차 치료의 마지막 투여 후 3-7주에 수행되었다. 이는 시험약 첫 투여 후 약 6-7개월에 해당한다.

수정된 무진행 생존 분석 시점에 이루어진 사전에 명시된 전체 생존률 중간 분석 결과는 유의한 차이를 보이지 않았다. 치료 종료 시점에 IRF가 평가한 CR 비율은 A+AVD군에서 73%, ABVD군에서 70%이었다.

사전에 명시된 2차 중간 분석에서는 ABVD군(사망 64명)에 비해 A+AVD군(사망 39명)에서 전체 생존률이 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났다. 추산 중앙값 6.1년의 추적 조사에서 계층화된 위험비는 0.59(95% CI, 0.396; 0.879), 양측 p-값은 0.009(유의 수준, 0.0365)였다. 전체 생존률 중앙값은 어느 치료군에서도 도달하지 못했다.

<전체 생존률에 대한 카플란-마이어 곡선 (임상시험 ECHELON-1)>

1-2) 이전에 치료받은 적이 없는 CD30 발현 말초T세포림프종 (peripheral T-cell lymphomas, PTCL)

이전에 치료받은 적이 없는 CD30 발현 말초T세포림프종 환자에서 이 약과 화학요법제 병용요법에 대한 유효성이 다기관시험, 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조 시험(ECHELON-2)을 통해 평가되었다.

이 시험에는 참여하기 위해서는 , CD30 ≥ 10 % 이어야 하며, 일차 CD30-양성 피부T세포 림프증식성 장애 및 림프종 환자는 시험에서 제외되었다. 또한, 간 트랜스아미나제는 정상상한치의 3배 이하,  총 빌리루빈 정상상한치의 1.5배 이하,  혈청 크레아티닌 정상상한치의 2배 이하이어야 했다.

총 452명의 환자 중, 226명이 이 약과 시클로포스파미드[C], 독소루비신[H], 프레드니손[P] (이 약 + CHP)군에, 226명이 시클로포스파미드[C], 독소루비신[H], 빈크리스틴[O], 프레드니손[P] (CHOP)군에 무작위 배정되었다. 두 치료군의 환자들은 매 21일 주기 중 1일째에 정맥으로 투여 받았으며, 최대 6~8주기까지 투여하였고, 프레드니손은 주기 중 1~5일째에 경구 투여되었다. 각 치료군에서 투약은 다음에 따라 시행되었다:

⚫ 이 약 + CHP 군: 이 약 1.8 mg/kg 30분 이상 투여, 시클로포스파미드 750 mg/m², 독소루비신 50 mg/m², 프레드니손 100mg 경구투여

⚫ CHOP 군: 시클로포스파미드 750 mg/m², 독소루비신 50 mg/m², 빈크리스틴 1.4 mg/m², 프레드니손 100mg 경구투여

연령 중앙값은 58세(범위: 18 ~ 85세)였으며, 남성(63%), 백인(62%), 아시안(22%)이었고, 78%의 환자들이 ECOG performance status가 0-1이었다. 등록된 452 명의 환자 중 질병 하위 유형에는 전신역형성대세포림프종(sALCL) 환자가 70% 였고(ALK 음성 48%, ALK 양성 22%), 기타 명시되지 않은 말초T세포림프종 (PTCL-NOS)(16%), 혈관면역모세포T세포 림프종 (AITCL)(12%), 성인 T세포 백혈병/림프종(2%) 및 장병증형T세포림프종 (<1 %) 이었다. 대부분의 환자는 3기 또는 4기 질환 (81 %)이었고, 기준 국제 예후 지수가 2 또는 3 (63 %)이었다.

무작위 치료 동안, 이 약 + CHP군에서, 환자의 70%는 6주기를, 환자의 18%는 8주기를 받았다. CHOP 군에서는 환자의 62 %는 6주기를, 19 %는 8주기를 받았다.

유효성 평가변수는 IRF에 의해 평가된 무진행생존(PFS)이었으며, 이는 무작위 배정부터 질병의 진행, 모든 원인에 의한 사망, 또는 잔류 또는 진행성 질환을 치료하기 위한 후속 항암 화학 요법을 받게 될 때까지의 시간으로 정의되었다. 다른 유효성 평가변수는 전신역형성대세포림프종 환자의 PFS, 전체 생존률, 완전 반응률, 및 전체 반응률이었다.

유효성 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

<이전에 치료받은 적이 없는 CD30 발현 말초T세포림프종 환자에서 IRF에 따른 유효성 결과 (임상시험 ECHELON-2)>

<IRF가 평가한 무진행 생존에 대한 카플란-마이어 곡선 (임상시험 ECHELON-2)>

<전체 생존률 (임상시험 ECHELON-2)>