이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자

임상시험

척수성 근위축증의 영아 및 소아에서의 이 약의 안전성은 3건의 무작위배정, 이중눈가림, sham-대조군 시험 (3상 임상시험 2건 (Study CS3B 및 CS4) 및 2상 임상시험 1건 (Study SM202)), 증상이 있는 영아에서의 공개 라벨 2상 임상시험 (Study CS3A), 유전적으로 척수성 근위축증이 진단된 증상 발현 전 영아에서의 공개 라벨 임상시험 (Study SM201) 및 2 ~ 15세 (첫 투여 시 연령)인 환자들에서의 공개 라벨 임상시험 4건 (Study CS2, CS12, CS1, CS10)의 통합 분석으로 평가되었다. Study CS11에는 Study CS3B, CS4 및 CS12를 완료한 영아기 및 후기 발현 환자들이 등록되었다. 총 346명의 척수성 근위축증 환자가 이 약을 투여 받았고, 임상시험의 총 시험 기간은 6 ~ 2,028일 (중간값 627일)이었다.

Study CS3B에서 약물을 투여 받은 121명의 환자 중 80명은 이 약을 투여 받았고 (노출 중간값 280일), 41명은 sham-대조약을 투여 받았다 (노출 중간값 187일).

Study CS4에서 약물을 투여 받은 126명의 환자 중 84명은 이 약을 투여 받았고 (노출 중간값 451일), 42명은 sham-대조약을 투여 받았다 (노출 중간값 450일).

Study CS3B 및 CS4에서 sham-대조군 대비 이 약을 투여한 환자에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응은 각각 표 2 및 표 3에 요약하였다.

이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 MedDRA 우선용어를 사용하여 나타내었다. 기관계 분류 및 다음의 빈도기준에 따라 기재하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000). 각 동일 빈도 그룹 내에서 중증도가 높은 이상반응부터 순서대로 기재하였다.

표 2. Study CS3B에서 sham-대조군 대비 이 약 투여군에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응

*시험대상자가 영아이기 때문에 요추천자 시술 시 흔히 발생하는 두통, 요통 등의 이상반응은 구두로 보고되기 때문에 평가할 수 없었다.

표 3. Study CS4에서 sham-대조군 대비 이 약을 투여한 환자에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응

* 요추천자 시술과 관련된 것으로 판단되는 이상반응.

요추천자 관련 이상반응

요추천자로 이 약을 투여 시 두통, 요통, 구토 등의 이상반응들이 관찰되었다. 이러한 이상반응 발생률과 중증도는 요추천자에 의해 발생할 것으로 예상되는 이상반응과 일치하였다. 요추천자로 인한 중대한 감염과 같은 중대한 합병증은 임상시험에서 관찰되지 않았다.

면역원성

진행 중 혹은 완료된 임상시험 중 이 약을 투여받은 346명의 피험자에게 치료 중 보고된 항-약물 항체(treatment-emergent antidrug antibody (ADA)) 상태가 평가되었다. ADA는 15명의 환자에서 발생하였으며(4%), 이 중 4명은 일시적 반응, 5명은 지속적 반응, 6 명은 데이터 cut-off 시점에서 일시적 혹은 지속적으로 분류할 수 없는 반응을 보였다. ADA 반응을 보인 피험자 수가 적었기 때문에 면역원성의 안전성에 대한 영향은 공식적으로 분석되지 않았다. 그러나 치료 중 보고된 ADA에 양성 반응을 나타낸 사례의 개별 안전성 자료는 검토되었으며, 관심 대상 이상사례는 규명되지 않았다.

시판 후 경험

이 약과 관련하여 이상반응이 시판 후 경험에서 보고되었다. 수막염과 같이 요추천자와 연관된 중대한 감염이 관찰되었다. 수두증, 무균성 수막염 및 과민증(예, 혈관부종, 두드러기, 발진)도 보고되었다.

1) 이 약의 운전과 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다.

2) 요추천자시술: 요추천자시술로 인한 이상반응(예, 두통, 요통, 구토; ‘2. 이상반응’ 항 참조)이 보고되어 있다. 이러한 투여방법은 매우 어린 환자 및 척추 측만증 환자에게 잠재적 어려움이 있을 것으로 보인다. 의사의 판단 하에 이 약의 경막 내 투여를 보조하기 위한 초음파 또는 다른 영상기법의 사용을 고려할 수 있다.

3) 혈소판감소증 및 응고장애: 급성 중증 혈소판감소증을 포함한 혈소판감소증 및 응고장애가 기타 안티센스 올리고뉴클레오티드의 피하주사 또는 정맥주사 후에 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 이 약의 투여 전에 혈소판 및 응고 검사가 권고된다.

4) 신장독성: 신장독성이 기타 안티센스 올리고뉴클레오티드의 피하주사 및 정맥주사 후에 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 요단백 검사 (기상 후 첫 소변을 이용하는 것이 좋음)가 권고된다. 요단백이 지속적으로 증가하는 경우 추가적인 평가를 고려하여야 한다.

5) 수두증: 이 약을 투여한 환자의 시판 후 조사에서 뇌수막염 또는 출혈과 관련 없는 교통수두증이 보고되었다. 일부 환자는 뇌실복강션트를 시행 받았다. 의식이 저하된 환자는 수두증에 대한 평가를 하여야 한다. 뇌실복강션트를 시행한 환자에서 이 약의 투여에 대한 위해성-유익성은 현재 알려지지 않았으며, 투여 유지는 신중히 고려되어야 한다.

in vitro 연구 결과에 따르면 이 약은 CYP450 매개 대사의 유도체 또는 저해제가 아니다.

in vitro 연구 결과에 따르면 이 약은 혈장 단백질의 결합에 대한 경쟁 또는 운반체와의 경쟁 또는 저해로 인한 상호작용 가능성이 낮다.

1) 임부 및 가임여성 : 이 약을 임부에게 사용한 임상시험 자료는 없다.

2) 수유부 : 이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 마우스에서 뉴시너센을 피하주사로 투여시 뉴시너센이 모유에 검출되었다. 이 약은 이 약으로 인한 잠재적 유익성이 유아에 대한 잠재적 위험성을 상회할 때에 한하여 수유부에  사용해야 한다.

3) 수태능 : 임신 및 수유기간 동안 마우스에게 뉴시너센을 피하주사로 투여 시 모든 시험 용량에서 발달독성(장기 신경행동장애)이 관찰되었다. 뉴시너센(1.4, 5.8 또는 17.2mg/kg)을 임신한 마우스에게 기관형성 기간 동안 격일로 1번 그리고 수유기간 동안 6일에 1번씩 피하투여한 경우, 젖땐 후 또는 성체가 된 자손 마우스 시험 시 신경행동 유해효과(운동능력 변화, 학습 및 기억 결함)가 관찰되었다. 신경행동장애에 대한 무해용량(no-effect level)은 확립되지 않았다.

이 약은 신생아에서 17세 까지의 환자에서 연구되었다.

실제 임상 상황(real world clinical findings)에서 이 약의 치료를 추적 관찰한 문헌들의 결과는 일부 제2형 및 제3형 척수성 근위축증 성인 환자에서 운동기능을 개선 또는 안정화 시키는 것으로 확인되었다. 치료 14개월 동안 기준선보다 임상적으로 의미있는 개선을 보인 환자의 수는 HFMSE(3점≥기준선 점수)에서 129명 중 53명, RULM(2점≥기준선 점수)에서 70명 중 28명, 6MWT(30미터≥기준선 미터)에서 49명 중 25명이었다.

성인 집단의 안전성 자료는 이 약의 알려진 안전성 프로파일 및 척수성 근위축증의 기저 질환과 관련된 동반이환과 일치한다.

65세 이상 고령 환자에서의 이 약 사용에 대한 자료는 없다.

신장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다.

간장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 간에서 CYP450 효소 시스템을 통해 대사되지 않으므로, 간장애 환자에 대한 용량조절은 필요 하지 않다.

과량투여와 관련된 이상사례는 임상시험에서 보고되지 않았다. 이 약을 과량 투여한 경우 이상 징후나 이상반응이 나타난다면 적절한 치료를 받아야 한다.

1) 이 약은 2 ~ 8 ℃에서 냉장보관 하여야 하며 얼리지 않아야 한다. 이 약은 차광하여 원래의 포장 상태로 보관한다. 만약 냉장보관이 어렵다면 차광하여 원래의 포장 상태로 30 ℃ 이하에서 최대 14일간 보관 가능하다.

2) 투여 전 냉장고에서 꺼낸 바이알은 개봉하지 않았다면 열지 않은 상태에서 다시 냉장 보관할 수 있다. 냉장고에서 꺼내어 포장을 제거한 상태에서는 25 ℃를 초과하지 않는 온도에서 총 30 시간까지 보관 가능하다.

치료는 치료상의 유익성과 잠재적인 위험성을 고려한 전문가의 평가에 근거해서 결정되어야 한다. 심한 저산소증과 출생 시 호흡 부전이 있는 환자는 연구되지 않았으나, 중증의 SMN 단백질 결핍으로 인해 임상적으로 의미 있는 효과를 경험하지 못할 수 있다.

이 약은 경막 내 투여로만 사용한다.

무균 기법을 이용하여 다음 단계에 따라 이 약을 준비하여 사용한다. 각 바이알은 일회 투여용이다.

주사 준비

① 투여 전 바이알의 입자 검사를 실시한다. 만약 입자가 관찰되거나 바이알 내 용액이 무색투명하지 않다면 해당 바이알은 사용하지 않는다.

② 경막 내 투여를 위한 이 약의 용액 준비 시에 무균기법을 이용하여야 한다.

③ 투여 전 바이알을 냉장고에서 꺼내어 외부 열 장치를 이용하지 않고 실온 (25 ℃/77 ℉)에서 온열 한다.

④ 바이알을 개봉하지 않고 용액을 사용하지 않은 경우에는 다시 냉장보관 하여야 한다.

⑤ 투여 직전 주사바늘을 바이알의 오버-씰 중앙에 삽입하여 적정 용량을 시린지로 옮긴다. 이 약은 희석해서 사용하면 안 된다.

⑥ 용액을 시린지로 옮긴 후 6시간 내에 사용하지 못할 경우에는 이 약을 버려야 한다.

⑦ 시간 내에 사용하지 못한 제품이나 사용하고 남은 잔액은 폐기 처리한다.

투여

⑧ 투여 전 이 약의 용액을 육안으로 검사한다. 무색투명하고 이물이 없는 경우에만 사용한다. 외부 필터의 사용은 필요하지 않다.

⑨ 이 약의 준비 및 투여 시 무균기법을 이용한다.

⑩ 환자의 임상상태에 따라 이 약의 투여를 위해 진정제 투여가 필요할 수 있다.

⑪ 특히 어린 환자와 척추 측만증 환자의 경우에는 이 약을 경막 내 투여하기 위하여 초음파 또는 다른 영상기법이 고려될 수 있다.

⑫ 이 약 투여 전에 이 약과 동일한 용량의 뇌척수액 제거를 권장한다.

⑬ 이 약은 척수 마취 바늘을 이용하여 1 ~ 3분에 걸쳐 경막 내 투여한다. 감염 또는 염증이 있는 피부 부위에는 투여하지 않는다.

⑭ 바이알 내에 사용하지 않은 잔액은 버린다.

작용기전

이 약은 5q 염색체 내 돌연변이에 의해 만들어진 열성으로 유전되는 신경근질환인 척수성 근위축증 치료를 위하여 특별히 고안된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO)이다. 이 돌연변이는 생존 운동 신경세포 (SMN1) 유전자의 기능 상실을 유도하고 SMN 단백질의 결핍을 초래한다. SMN2 유전자에서도 SMN 단백질을 생산하지만 매우 낮은 수준이다.

이 약은 SMN2 pre-mRNA의 intron 7에서 발견되는 ISS-N1에 결합하여 SMN2 mRNA 전사체 내 exon 7의 비율을 증가시킨다. 이 약은 ISS-N1에 결합을 통해 스플라이싱(splicing)을 억제하는 스플라이싱 인자를 대체하고, 이는 SMN2 mRNA exon 7이 유지되는 결과로 이어진다. SMN2 mRNA가 생산되면, 기능을 가진 전체 길이 SMN 단백질로 전사될 수 있다.

척수성 근위축증은 SMN 단백질 결핍에 의하여 척수 전각 세포의 퇴행성 변화로 근위부 근력이 저하되는 질병(Type 제0형~제4형)이다. 질병 중증도는 SMN2 유전자의 복제 수가 적고 발병 연령이 어릴수록 증가한다.

약력학 효과

약력학 효과는 이 약의 생물학적 효과와 일치한다. 이 약으로 치료를 받은 척수성 근위축증 영아의 부검 샘플은 이 약으로 치료받지 않은 척수성 근위축증 영아와 비교하였을 때, 흉부 척수에서 exon 7을 포함하는 SMN2 mRNA의 수치가 더 높았다.

이 약의 약동학은 단회 또는 반복 경막 내 투여를 받은 척수성 근위축증 소아(2~15세) 환자를 통해 연구하였다.

(1) 흡수

이 약을 경막 내 투여 시, 이 약은 뇌척수액으로부터 표적 중추신경계 조직으로 완전히 분포된다.

이 약의 평균 CSF 최저농도는 반복적인 도입용량 및 유지용량 투여 후 약 1.4 ~ 3배로 축적되었고, 약 24개월 내에 항정 상태에 도달하였다. 경막 내 투여 후 이약의 최저 혈장 농도는 최저 뇌척수액 농도에 비해 상대적으로 낮았다. 혈장 T_max 중간값은 1.7 ~ 6.0 시간이다. 혈장 C_max 중간값 및 AUC 중간값은 평가된 용량 범위에 비례하여 증가하였다. 반복투여 후 혈장 노출 척도 (C_max 및 AUC)에 축적은 없었다.

(2) 분포

환자의 부검자료(n=3)는 경막 내 투여된 이 약이 중추신경계 내에 넓게 분포하며 표적 기관인 척수 조직에서 치료 농도에 달성함을 보여준다. 또한 이 약은 신경세포 및 척수, 뇌 및 골격근, 간, 신장과 같은 말초 조직의 세포에서도 확인 되었다.

(3) 대사

이 약은 엑소뉴클레아제(3’- 및 5’)-매개 가수분해를 통하여 천천히 대사되며, CYP450효소의 기질, 저해제 또는 유도제가 아니다.

(4) 배설

뇌척수액에서 평균 최종 배설 반감기는 135 ~ 177일로 추정된다. 이 약 및 대사 산물은 주로 소변을 통해 배설된다.

영아기-발현 척수성 근위축증 환자

Study CS3B (ENDEAR)

이 임상시험은 척수성 근위축증으로 진단된 (생후 6개월 이전에 증상 발현) 생후 7개월 이하의 증상이 나타나는 영아 121명에서 실시된 무작위 배정, 이중눈가림, sham-대조 3상 임상시험이다. 환자들은 이 약 투여군 또는 sham-대조군에 2:1로 무작위 배정 되었으며, 투여기간은 6일~ 442일 (중간값 258일) 이었다.

임상적 징후와 SMA 증상이 발현된 연령의 중간값은 이 약 투여군 대 sham-대조군에서 각각 6.5주 (2~18주) 및 8주 (1~20주)였고, 99%의 환자들은 2개의 SMN2 유전자 카피를 가지고 있었다. 이 임상시험에 참여한 환자들은 제1형 SMA일 확률이 높았다. 베이스라인에서 총 중요 운동 발달 단계 점수는 평균 1.37 (0~6), CHOP INTEND 점수의 중간값은 28 (8~50.5), 그리고 척골 신경과 비골 신경의 CMAP 진폭 중간값은 각각 0.20 (0.00~0.87) 및 0.30 (0.00~1.50) 이었다. 첫 투여를 받은 환자의 연령 중간값은 이 약 투여군에서 164.5일 (52~242일), sham-대조군에서 205일 (30~262일) 이었다.

이 약 투여군과 sham-대조군 환자들의 베이스라인 질병 특징은 이 약 투여 환자들이 sham-대조군 환자들보다 역설호흡 (paradoxical breathing) (89% vs. 66%), 폐렴 또는 호흡기 증상 (35% vs. 22%), 연하 또는 섭식 장애 (51% vs. 29%) 및 호흡보조기 필요 (26% vs. 15%)가 더 높았다는 점을 제외하면 대부분 유사하였다.

최종 분석에서, 이 약 투여군 (51%)에서 sham-대조군 (0%)보다 통계적으로 유의하게 더 많은 환자들이 중요 운동 발달단계 반응자의 정의에 부합하였다 (p<0.0001). 일차 평가변수로 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치 사용 (급성 가역적인 사례 또는 기관 절개술 없이 하루 16시간 이상씩 연속해서 21일을 초과하는 보조장치 사용)까지의 시간이 평가되었다. 무사고(event-free) 생존율, 전체 생존율, 중요 운동 발달단계 반응자의 정의를 달성한 환자의 비율 및 CHOP-INTEND 점수가 베이스라인부터 최소 4 포인트 향상한 환자의 비율은 이 약 투여군에서 sham-대조군보다 통계적으로 유의한 효과가 관찰되었다 (표 4).

ITT 분석군에서 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치의 위험이 47% 감소하였다 (p=0.0046). 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치 사용까지의 시간에 대하여 이 약 투여군은 중간값에 도달하지 않았으며 sham-대조군의 중간값은 22.6주였다. 사망 위험 역시 통계적으로 유의하게 62.8 % 감소하였다 (p=0.0041).

표 4. 최종 분석에서 일차 및 이차 평가변수 – Study CS3B

¹ 최종 분석에서 무사고(event-free) 생존과 전체 생존은 Intent to Treat (ITT) 투여군에서 평가되었다 (ITT 이 약 n=80; sham-대조군 n=41).

² 질병 기간에 따라 층화된 로그순위검정에 근거함

³ 최종 분석에서 CHOP-INTEND 및 중요 운동 발달단계 분석이 유효성 분석군에서 실시되었다. (이 약 투여군 n=73; sham-대조군 n=37).

⁴ 183일, 302일, 및 394일 임상시험 방문 시점에 평가

⁵ HINE 섹션 2에 근거: 일차 분석에서 정의된 반응자 기준에 따름 (차기 능력에서 ≥2 포인트 상승 [또는 최고 점수] 또는 머리 가누기, 구르기, 앉기, 기기, 서기 또는 걷기의 운동 중요단계에서 ≥1 포인트 상승, 및 운동 중요단계에서 악화한 범주보다 향상된 범주가 더 많음)

⁶ 183일, 302일, 및 394일에서 중요 운동 단계 반응자의 비율은 이 방문시점들에서 평가 가능한 분석군에 근거하고 있다.

Study CS3B가 완료된 이후 89명의 환자(이 약 65명, sham-대조 24명)가 진행 중인 공개 라벨 연장 시험(Study CS11, SHINE)에 참여하였다. 이 시험에서 모든 환자가 이 약을 중간 분석 시점(cut-off 일자: 2017년 6월 30일)을 기준으로 65~592일 동안(중간값 289일) 투여 받았다. Study CS11에서 이 약의 투여를 시작한 환자뿐 아니라 Study CS3B에서부터 이 약을 투여 받고 있던 환자에서 운동기능의 향상이 관찰되었으며(그림 1), 이 약의 투여를 조기에 시작한 환자에서 최대의 유익이 관찰되었다. Study CS11의 베이스라인에서 영구적인 호흡 보조장치를 사용하지 않은 환자들 중 다수는 중간분석 시점에서 영구적인 호흡 보조장치 없이 생존하였다.

Study CS3B에서 이 약에 무작위 배정되었고 이후 Study CS11에도 참여한 환자군(65명)에서 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치 사용까지의 시간은 73주(중간값)이었다. Study CS11의 중간분석 시점에서 이들 65명 중 61명(94%)이 생존하였다. 65명 중 Study CS3B에서 영구적인 호흡 보조장치 사용에 해당하지 않는 환자가 45명이었고, 이들 중 Study CS11 중간분석 시점에서 영구적인 호흡 보조장치 사용없이 생존한 환자는 38명(84%)이었다. Study CS11에서 베이스라인부터 Day 304의 기간 중 평균 총 중요 운동 발달단계(2.1; SD 4.36; n=22) 및 CHOP INTEND (4.68; SD 3.993, n=22)에서 추가적인 향상이 관찰되었다.

Study CS11에서 이 약의 투여를 시작한 환자들(n=24; Study CS3B에서 sham-대조군에 배정되었던 환자)의 연령 중간값은 17.8개월(10-23개월)이었고, CS11 베이스라인에서의 CHOP INTEND 평균 점수는 17.25(2.0-46.0)이었다. 중간분석 시점에 이들 24명 중 22명(92%)이 생존하였다. Study CS3B에서 영구적인 호흡 보조장치 사용에 해당하지 않는 환자가 24명 중 12명(50%)이었고, 이들 중 Study CS11 중간분석 시점에서 영구적인 호흡 보조장치 사용없이 생존한 환자는 7명(58%)이었다. Study CS11에서 이 약의 투여 시작 이후 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치 사용까지의 시간의 중간값은 50.9주이었다. Study CS11에서 베이스라인부터 Day 304까지의 기간 중 평균 총 중요 운동 발달단계(1.2; SD 1.8; n=12) 및 CHOP INTEND (3.58; SD 7.051, n=12) 점수에서 향상이 관찰되었다.

Study CS3A

이 임상시험은 SMA로 진단된 증상이 있는 환자들에서 실시된 공개 라벨 2상 임상시험이다. 임상적 징후 및 증상이 발현된 연령의 중간값은 56일 (21~154일)이고, 환자들은 2개의 SMN2 유전자 카피 (n=17) 또는 3개의 SMN2 유전자 카피 (n=2)를 가지고 있었다 (환자 1명의 SMN2 유전자 복제 수는 알려지지 않음). 이 임상시험에 참여한 환자들은 제1형 SMA일 확률이 높았다. 첫 투여 시점의 연령 중간값은 생후 162일 (37~223일) 이었다.

시험 종료일 기준으로, 20명 중 생존한 환자가 15명(75%), 사망한 환자가 5명(연령 5.13~36.28개월)이었다. 생존한 환자 중 11명(55%)이 영구적인 호흡 보조장치 없이 생존하였다 (환자 4명은 영구적인 호흡 보조장치가 필요하였다). 생존한 15명 전원은 14개월 이상으로(중간값 43.5개월, 14.1~54개월), 45개월 이상 6명, 50 개월 이상 2명이 포함되어 있었다.

일차 평가변수는 한 개 또는 그 이상의 중요 운동 발달단계 기능 (HINE 섹션 2: 차기 또는 자발적 쥐기 능력에서 2 포인트 이상 상승 [또는 최고 점수] 또는 머리 가누기, 구르기, 앉기, 기기, 서기 또는 걷기의 중요 운동 발달단계에서 1 포인트 이상 상승)이 향상된 환자의 비율이었다. 이때 환자 20명 중 12명 (60%)은 일차 유효성 평가변수에 도달하였으며 이 시간 이후에도 평균적 중요 운동 발달단계 기능의 향상을 유지하였다.

CHOP INTEND 평균 점수의 지속적 향상은 베이스라인에서 1,072일 (평균 변화 21.30일)까지 관찰되었다. 전체적으로 환자 20명 중 11명 (55%)은 데이터 cut-off 이전 마지막 방문 시점에 총 CHOP INTEND 점수 4 포인트 이상의 증가를 달성했다.

Study CS4 (CHERISH)

이 임상시험은 척수성 근위축증으로 진단된 (생후 6개월 이후에 증상 발현) 126명의 소아 후기-발현 척수성 근위축증 환자들에서 실시된 무작위 배정, 이중 눈가림, sham-대조군, 3상 임상시험이다. 환자들은 이 약 투여군 또는 sham-대조군에 2:1로 무작위 배정 되었으며, 3회 도입 용량 및 6개월 간격의 유지용량으로 투여하였으며, 투여 기간은 324일~482일이었다 (중간값 450일).

스크리닝 시점에서 연령 중간값은 3세 (2~9세)이고, 척수성 근위축증의 임상적 징후 및 증상 발현 연령의 중간값은 11개월 (6~20개월) 이었다. 환자들의 대부분 (88%)이 SMN2 유전자 3개 카피수를 가지고 있었다 (8%는 2개 카피, 2%는 4개 카피, 및 2%는 카피 수를 알 수 없음). 베이스라인에서 환자의 평균 HFMSE 점수는 21.6이었고, 평균 RULM은 19.1이었으며, 모두 도움 없이 앉기를 달성하였으며, 도움 없이 걷기를 달성한 환자는 없었다. 임상시험에 참여한 환자들은 제2형 또는 제3형 척수성 근위축증일 확률이 높았다.

베이스라인의 질병 특징은 도움 없이 서기 (이 약 투여군의 13% 및 sham-대조군의 29%) 또는 도움 받고 걷기 (이 약 투여군의 24% 및 sham-대조군의 33%)를 달성한 환자 비율의 불균형을 제외하면 일반적으로 유사하였다.

최종분석에서, sham-대조군 환자들과 비교하여 이 약 투여 환자들의 HFMSE 점수가 베이스라인부터 15개월까지 통계적으로 유의하게 향상되었다 (표 5). ITT 분석군 (이 약 n=84, sham-대조군 n=42)에서 분석이 실시되었으며, 15개월 방문이 없는 환자들의 베이스라인 후 HFMSE 자료는 다중 대체법을 이용하였다. 15개월의 결과를 관찰한 ITT 분석군의 하위집단 분석에서도 일관되게 통계적으로 유의한 결과가 입증되었다. 15개월의 결과에서 총 HFMSE 점수는 이 약을 투여 받은 환자들에서 더 높은 비율로 향상 되었고 (73% vs. 41%), 더 낮은 비율로 악화가 관찰되었다 (23% vs. 44%). 기능 측정 및 WHO 중요 운동 발달단계 달성을 포함하는 2차 평가 변수는 공식적, 통계적으로 측정되었으며, 표 5에 제시하였다.

표 5. 최종 분석에서 사용된 일차 및 이차 평가변수 - Study CS4

¹ 평가는 ITT 분석군을 사용하여 평가함 (이 약 n=84; sham-대조군 n=42); 15개월 방문이 없는 환자들의 자료는 다중 대체법을 이용함

² 최소자승법

³ 음의 값은 악화, 양의 값은 향상을 나타냄

⁴ 유효성 분석군의 15개월 결과를 사용하여 평가함 (이 약 n=66; sham-대조군 n=42); 결측치가 있을 경우 대체된 정보에 근거하여 분석이 실시됨.

⁵ 치료효과와 스크리닝에서 개별 환자의 나이 및 베이스라인에서의 HFMSE점수의 조정의 로지스틱 회귀분석에 기초함.

⁶ nominal p-value

Study CS4가 완료된 이후 125명의 환자가 진행 중인 공개 라벨 연장 시험(Study CS11, SHINE)에 참여하였다. 이 시험에서 모든 환자가 이 약을 중간분석 시점(데이터 cut-off: 2017년 6월 30일)을 기준으로 74~474일 동안(중간값 250일) 투여 받았다. 이 약을 투여 받은 환자의 대부분은 운동 기능이 안정되거나 향상을 보였으며, 특히 Study CS4에서 이 약의 투여를 시작하였던 환자들에서 최대의 유익성이 관찰되었다.

Study CS4에서 이 약의 투여를 시작한 환자들에서(n=39) Study CS11에서 베이스라인부터 Day 265까지의 기간 중 평균 HFMSE (0.2; SD 3.06) 및 RULM (0.7; SD 2.69) 점수에서 안정화 또는 추가적인 향상이 관찰되었다.

Study CS11에서 이 약의 투여를 시작한 환자(n=20)의 연령 중간값은 4.0세 (범위 3~8세)이었다. 이들 환자들에서 베이스라인부터 Day 265까지의 기간 중 평균 HFMSE(1.4; SD 4.02) 및 RULM (2.1; SD 2.56) 점수에서 안정화 또는 향상이 관찰되었다.

Study SM202 (EMBRACE)

이 임상시험은 두 개의 파트로 구성된 2상 임상시험으로, 파트 1은 무작위배정, 이중 눈가림, sham-대조군 시험이고, 파트 2는 공개 라벨 연장시험이다. 이 시험에는 스크리닝 시 연령 또는 SMN2 카피수 때문에 Study CS3B 또는 Study CS4 참여가 적합하지 않았던 환자 중 영아기(생후 6개월 이하) 또는 후기(생후 6개월 이후)-발현 척수성 근위축증으로 진단된, 증상이 발현되었으며 SMN2 카피수가 2 또는 3인 환자들이 등록되었다. 파트 1에서 피험자들은 302일(중간값) 동안 추적관찰되었다.

파트 1의 조기 종료 시점에서 이 약을 투여받은 모든 환자들은 생존한 반면, 대조군에서는 289일에 1명이 사망하였다. 이 약 투여군 및 sham-대조군 모두에서 영구적인 호흡 보조장치가 필요한 환자는 없었다. 영아기 발현 척수성 근위축증 환자 13명 중 이 약을 투여받은 9명 중 7명이 중요 운동 발달단계 평가기준(HINE 섹션 2)을 만족한 반면(78%; 95%CI: 45, 94), sham-대조군 4명 중 이를 만족한 환자는 없었다(0%; 95% CI: 0, 60). 후기-발현 척수성 근위축증 환자 8명 중 이 약을 투여 받은 5명 중 4명(80%; 95% CI: 38, 96), sham-대조군 3명 중 2명(67%; 95% CI: 21, 94)이 위의 기준을 만족하였다.

Study SM201 (NURTURE)

이 임상시험은 척수성 근위축증으로 진단된 증상발현 전 영아를 대상으로 하는 공개 라벨 임상시험으로 생후 6주 또는 그 이전의 영아가 등록되었다. 임상시험에 참여한 환자들은 제1형 및 제2형 SMA로 발달될 확률이 높았다. 첫 투여 시점의 연령 중간값은 생후 22일 (3~42일) 이었다. 베이스라인에서 달성된 운동 중요 발달단계 수의 중간값은 3 (0~7), CHOP‑INTEND 총 점수의 중간값은 50.0 (25~60), 그리고 척골 CMAP 진폭의 중간값은 2.65 mV (1.0~6.7)이었다.

최신의 중간분석 결과

중간분석(cut-off 일자: 2018년 5월 15일)은 환자들이 본 임상시험에 참여한 기간의 중간값이 27.1개월(15.1~35.5개월), 마지막 방문 시 연령의 중간값이 26.0 개월(14.0~34.3개월)인 시점에서 이루어졌다. 중간분석 시점에서 25명(SMN2 유전자 카피수 2인 환자, n=15; SMN2 유전자 카피수 3인 환자, n=10) 전원이 영구적인 호흡 보조장치 없이 생존하였다. 사망 또는 호흡 중재(1일 6시간 이상 지속적으로 연속 7일 이상 침습적 또는 비침습적 호흡 보조장치 사용 또는 기관 절개술로 정의)까지의 시간으로 설정된 일차 평가변수는 해당 사례가 적었기 때문에 평가 가능하지 않았다. 4명의 환자(SMN2 카피수 2)가 1일 6시간 이상 지속적으로 연속 7일 이상 호흡 중재가 필요하였으며, 이들은 급성 가역적 질환 중 호흡 보조장치를 사용하였던 환자들이었다.

환자들은 제1형 또는 제2형 SMA에서 예상하지 못한 중요 발달단계를 달성하였을 뿐만 아니라, 정상적인 발달과 더 가까워졌다. 중간분석에서 25명 전원(100%)이 WHO 중요 운동 발달단계 중 보조 없이 앉기를 달성하였고, 22명(88%)이 도움 받고 걷기를 달성하였다. WHO에서 정의된 해당 발달단계의 달성 예상 연령 범위(95번째 백분위수)보다 나이가 든 환자들 22명 중 17명(77%)이 혼자 걷기를 달성하였다. 가장 최근의 평가에서 CHOP INTEND 평균 점수는 SMN2 카피수가 2인 환자들에서 61.0 (46-64), SMN2 카피수가 3인 환자들에서 62.6 (58-64)이었다. 25명 중 22명 (88%)이 HINE 섹션 1에서 최고점을 달성하면서, 모든 환자들이 마지막 평가시 빨기 및 삼키기를 달성하였다.

중간분석 시점에서 Day 700 방문에 도달한 환자들 (n=16) 중 임상적으로 SMA가 발현된 환자들의 비율을 평가하였다. 계획서에 정의된 임상적으로 발현된 SMA의 기준은 연령-조정된 체중이 5번째 WHO 백분위수 이하, 주요 체중 증가 곡선 백분위수에서 2 또는 그 이상 감소, 경피적 위관 삽입 및/또는 연령에 따른 예상 WHO 중요 발달단계 (보조 없이 앉기, 도움 받고 서기 및 손과 무릎으로 기기, 도움 받고 걷기, 혼자 서기 및 혼자 걷기)를 달성할 수 없음이 해당된다. Day 700 시점에서 SMN2 카피수 2인 11명 중 7명(64%), SMN 카피수 3인 5명 중 0명이 계획서에 정의된 임상적으로 발현된 SMA의 기준을 만족하였다. 그러나, 제1형 SMA의 자연경과와 달리 이 환자들은 체중이 증가하였고 WHO 중요 발달단계들을 달성하였다.

그림 1. Study CS3B (이 약 및 sham-대조군), CS3A, SM201, CS11에서 방문일 대비 운동 중요 발달단계의 변화

(1) 발암성, 유전독성, 수태능

① 이 약의 발암성 시험은 실시되지 않았다.

② 이 약은 복귀돌연변이 시험(Ames test), CHO 세포를 이용한 체외 염색체이상시험, 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성을 나타나지 않았다.

③ 마우스와 토끼에게 이 약을 피하주사 하여 생식독성 연구를 수행하였고 암컷과 수컷의 수태능, 배태아 발달 또는 출생 전/후 발달에 영향을 미치지 않음이 관찰되었다.

(2) 독성

어린 cynomolgus 원숭이에게 경막 내 투여를 하여 수행한 반복투여 독성연구 (14 및 53주)에서 이 약의 우수한 내약성을 확인하였다. 각 연구 (용량 당 3 또는 4 mg; 환자에게 경막 내 30 또는 40 mg 투여량과 동일)에서 고용량 투여 시 발생하는 낮은 척수 반사에서의 급성, 일시적 결핍은 예외이다. 이러한 효과는 투여 후 수 시간 내에 관찰되었고 일반적으로 48시간 내에 회복되었다.

53주 경막 내 투여 연구에서 cynomolgus 원숭이는 권장하는 연간 임상 유지용량의 14배까지 독성 효과가 없음을 보였다.