1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3. 이상사례

4. 일반적 주의

5. 상호작용

6. 임부, 수유부 및 수태능에 대한 투여

7. 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향

8. 과량투여 시의 처치

9. 적용상의 주의

10. 보관 및 취급상의 주의사항

11. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

① 작용 기전: 이 약은 초속효성 인슐린아스파트 제제이다.

이 약의 주된 작용은 포도당 대사 조절이다. 이 약의 유효성분인 인슐린아스파트를 포함하는 인슐린은 인슐린 수용체에 결합함으로써 특이적인 작용을 나타낸다. 수용체에 결합된 인슐린은 골격근 및 지방조직 내로 포도당의 세포 내 흡수를 촉진하고 간에서의 포도당 생산을 억제함으로써 혈당을 낮춘다. 인슐린은 지방세포 내 지방분해를 억제하고, 단백질분해를 억제하며, 단백질 합성을 증진시킨다.

② 약력학적 효과: 이 약은 식사 시에 투여하는 인슐린아스파트 제제로, 니코틴산아미드(비타민 B3)가 첨가되어 노보래피드에 비해 초기 인슐린 흡수가 더 빠르다.

이 약을 투여했을 때 노보래피드를 투여했을 때보다 작용 발현 시간이 5분 더 빨랐고 최대 포도당 주입 속도에 도달하는 시간이 11분 더 빨랐다. 이 약의 최대 혈당 강하 효과는 주사 후 1~3시간 사이에 나타났다. 처음 30분 동안의 혈당 강하 효과(AUC_{GIR, 0–30 min})는 이 약을 투여했을 때 51 mg/kg이었고, 노보래피드를 투여했을 때 29 mg/kg이었다(이 약/노보래피드 비: 1.74 [1.47;2.10]95% CI). 총 혈당 강하 효과 및 최대 (GIR_max) 혈당 강하 효과는 이 약과 노보래피드 간에 비슷했다. 이 약의 총 혈당 강하 효과 및 최대 혈당 강하 효과는 치료 용량 범위 내에서 용량이 증가함에 따라 선형으로 증가한다.

이 약의 작용 발현 시간은 노보래피드보다 더 빠르며, 이로 인해 더 큰 초기 혈당 강하 효과를 갖는다 (11. 전문가를 위한 정보 2) 항 참고). 이 약을 처방할 때 이 점이 고려되어야 한다.

작용 지속 시간은 노보래피드에 비해 이 약이 더 짧았으며, 3-5시간 동안 지속되었다.

이 약을 투여한 경우, 혈당 강하 효과의 환자 내 일간 변동성(day-to-day variability within-patients)은 초기(AUC_{GIR, 0-1h}, CV~26%), 총(AUC_{GIR, 0-12h}, CV~18%) 및 최대 혈당 강하 효과(GIR_max, CV~19%) 모두에 대하여 낮았다.

2) 약동학적 정보

① 흡수: 이 약은 식사 시에 투여하는 인슐린아스파트 제제로, 니코틴산아미드(비타민 B3)가 첨가되어 초기 인슐린 흡수가 더 빠르다. 투여를 하고 약 4분 후에 인슐린이 전신 순환혈에 나타났다(그림 1). 이 약을 투여한 경우 노보래피드에 비해 나타나기 시작하는 시간이 2배 더 빨랐고(5분 더 빠른 것에 해당), 최대 농도의 50%에 도달하는 시간은 9분 더 짧았으며, 처음 15분 동안 이용 가능한 인슐린량은 4배 더 많았고 처음 30분 동안 이용 가능한 인슐린량은 2배 더 많았다.

그림 1 제1형 당뇨병 환자에서 피하 주사 후 평균 인슐린 프로파일.

총 인슐린 노출은 이 약과 노보래피드 간에 비슷했다. 체중 1 kg 당 0.2 단위의 용량에 대한 평균 Cmax는 298 pmol/L로, 노보래피드와 비슷하다.

총 노출 및 최대 인슐린 농도는 치료 용량 범위 내에서 이 약의 피하 투여 용량이 증가함에 따라 비례적으로 증가한다.

이 약을 복부, 삼각근 및 허벅지에 피하 투여한 후 인슐린아스파트의 절대 생체이용률은 약 80%였다.

이 약 투여 후, 빠른 출현이 시작되는 것은 주사 부위에 관계없이 유지된다. 최대 농도 도달 시간 및 총 인슐린아스파트 노출은 복부, 상완 및 허벅지 간에 모두 비슷했다. 초기 인슐린 노출과 최대 농도는 복부와 상완 부위에 대해서는 비슷했으나, 허벅지의 경우에는 더 낮았다.

② 지속적 피하 인슐린 주입(Continuous subcutaneous insulin infusion; CSII): CSII로 투여한 경우 노출 개시(최대 농도 도달 시간)는 노보래피드에 비해 이 약을 투여한 경우 26분 더 짧았고, 이에 따라 처음 30분 동안 이용 가능한 인슐린의 양이 약 3배 더 많았다(그림 2).

그림 2 기저 인슐린 주입에 대하여 보정된 CSII(0-5시간)로 투여 받은 제1형 당뇨병 환자에서의 평균 인슐린 프로파일

③ 분포: 인슐린아스파트는 속효성(regular) 사람 인슐린에서 보여지는 것과 유사하게 혈장 단백에 대한 결합 친화력이 낮다(<10%).

정맥 투여 후 분포용적(Volume of distribution, Vd)은 체내 세포외액 부피에 해당하는 0.22 L/kg이었다(예, 체중 70 kg인 시험대상자의 경우 15.4 L).

④ 생체내 변환: 인슐린아스파트의 분해는 사람 인슐린의 분해와 비슷하다. 생성된 모든 대사체는 활성이 없다.

⑤ 제거: 이 약을 피하 투여한 후 반감기는 57분이며, 노보래피드와 비슷하다.

이 약은 정맥 투여 후 청소율이 빨랐고(1.0 L/h/kg) 소실반감기는 10분이었다.

⑥ 특수환자군

고령자

제1형 당뇨병 고령 환자에서 이 약은 노보래피드와 비슷한 총 노출 및 최대 농도를 유지하면서도, 노보래피드보다 더 빠른 노출 개시 및 더 높은 초기 인슐린 노출을 나타냈다.

이 약 투여 후 총 인슐린아스파트 노출과 최대 농도는 더 젊은 성인 시험대상자에 비해 고령의 시험대상자에서 30% 더 높았다.

성별

여러 약동학 임상시험들에 대한 분석에서 이 약의 약동학에 대한 성별의 영향을 조사했다. 이 약은 제1형 당뇨병 여성 및 남성 환자 모두에 대하여 노보래피드와 비슷한 총 노출 및 최대 농도를 유지하면서도, 노보래피드보다 더 빠른 노출 개시 및 더 높은 초기 인슐린 노출을 나타냈다.

이 약의 초기 및 최대 인슐린 노출은 제1형 당뇨병 여성 및 남성 환자에 대하여 비슷했다. 그러나, 총 인슐린 노출은 제1형 당뇨병 남성 환자에 비해 여성 환자에서 더 컸다.

비만

총 노출은 다양한 BMI 수치에 걸쳐 비슷했으나 초기 흡수 속도는 BMI가 증가할수록 더 느렸다. 노보래피드와 비교했을 때, 흡수에 대한 BMI의 영향은 이 약에 대하여 덜 뚜렷했고, 이에 따라 초기 노출이 상대적으로 더 높았다.

인종 및 민족성

이 약의 총 인슐린 노출에 대한 인종 및 민족성(흑인 대 백인, 히스패닉 대 비-히스패닉)의 영향은 제1형 당뇨병 환자에서의 집단 약동학 분석 결과에 근거하였다. 이 약의 경우, 연구된 인종 및 민족 군들 간에 노출에서의 차이는 발견되지 않았다.

간장애

정상부터 중증 장애까지 범위의 간기능을 가진 24명의 시험대상자에서 노보래피드를 이용한 인슐린아스파트에 대한 단회 투여 약동학 시험이 수행되었다. 간장애가 있는 시험대상자들에서, 흡수 속도가 감소했고 변동이 더 컸다.

신장애

정상부터 중증 장애까지 범위의 신기능을 가진 18명의 시험대상자에서 노보래피드를 이용한 인슐린아스파트에 대한 단회 투여 약동학 시험이 수행되었다. 인슐린아스파트의 AUC, Cmax, CL/F 및 Tmax에 대한 크레아티닌 청소율 수치의 분명한 영향은 관찰되지 않았다. 중등증 및 중증 신장애 환자에서의 자료는 제한적이다. 투석 치료가 필요한 신부전 환자는 연구되지 않았다.

소아환자군

소아(만 6~11세) 및 청소년(만 12~18세) 환자에서 이 약은 노보래피드와 비슷한 총 노출 및 최대 농도를 유지하면서도, 노보래피드보다 더 빠른 노출 개시 및 더 높은 초기 인슐린 노출을 나타냈다.

소아 및 청소년에서 이 약의 노출 개시 및 초기 인슐린 노출은 성인에서와 비슷했다. 체중 1 kg 당 0.2 단위를 투여했을 때 이 약의 총 노출은 성인에 비해 소아 및 청소년에서 더 낮았으나, 최대 혈청 인슐린아스파트 농도는 두 연령군 간에 비슷했다.

3) 임상시험 정보 (임상 유효성 및 안전성)

이 약은 3개의 무작위배정, 유효성 및 안전성 임상시험(18-26주 투여)에서 제1형 당뇨병(1,143명) 및 제2형 당뇨병(925명) 성인 환자 2,068명에서 연구되었다. 뿐만 아니라, 이 약은 777명의 소아 제1형 당뇨병 환자에 대해 무작위배정, 유효성 및 안전성 임상시험(치료기간 26주)에서 연구되었다. 만 2세 미만의 소아는 시험에 무작위 배정되지 않았다.

제1형 당뇨병 환자

이 약을 식사 시 또는 식후에 투여했을 때 혈당 조절 달성에 대한 이 약의 치료 효과를 평가했다. 이 약을 식사 시에 투여한 경우 HbA1c를 감소시키는 것에서 노보래피드보다 열등하지 않았고, HbA1c 개선은 통계적으로 유의하게 이 약에서 더 유리했다. 이 약을 식후에 투여한 경우, 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우와 비슷하게 HbA1c 를 감소시켰다(표 3).

표 3 제1형 당뇨병 환자 대상 26주 기저-볼루스(basal-bolus) 임상시험 결과

이 약을 식사 시에 투여 받은 환자의 33.3%가 목표 HbA1c 수치인 < 7%에 도달한 것에 비해, 이 약을 식후에 투여 받은 환자의 23.3%, 노보래피드를 식사 시에 투여 받은 환자의 28.2%가 목표 HbA1c 수치에 도달했다. HbA1c < 7% 달성에 대한 추정 오즈비는 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우에 비해 이 약을 식사 시에 투여한 경우에 통계적으로 유의하게 더 컸다(오즈비: 1.47 [1.02; 2.13]95% CI). 이 약을 식후에 투여한 경우와 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다.

이 약을 식사 시에 투여한 경우 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우에 비해 식후 1시간 및 2시간째의 혈당 증가를 유의하게 감소시켰다. 이 약을 식후에 투여한 경우, 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우에 비해 식후 1시간째 혈당 증가량은 더 높았고 식후 2시간째 혈당 증가량은 비슷했다(표 3).

임상시험 종료 시 총 볼루스 인슐린 용량의 중간값은 식사 시 투여한 이 약, 식후에 투여한 이 약, 그리고 식사 시 투여한 노보래피드에 대하여 비슷했다(베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지의 변화: 식사 시 투여한 이 약:  0.33→0.39 units/kg/day; 식후에 투여한 이 약: 0.35→0.39 units/kg/day; 그리고 식사 시 투여한 노보래피드: 0.36→0.38 units/kg/day). 베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지 총 기저 인슐린 용량 중간값의 변화는 식사 시 투여한 이 약(0.41→0.39 units/kg/day), 식후에 투여한 이약(0.43→0.42 units/kg/day), 그리고 식사 시 투여한 노보래피드(0.43→0.43 units/kg/day)에 대하여 비슷했다.

제2형 당뇨병 환자

베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지의 HbA1c 감소는 노보래피드를 투여한 경우에 비해 열등하지 않은 것으로 확인되었다(표 4).

표 4 제2형 당뇨병 환자 대상 26주 기저-볼루스(basal-bolus) 임상시험 결과

식후 투여는 제2형 당뇨병 환자에서 연구되지 않았다.

이 약으로 치료 받은 환자의 74.8%가 목표 HbA1c 수치인 < 7%에 도달한 것에 비해, 노보래피드로 치료 받은 환자의 75.9%가 목표 HbA1c 수치에 도달했다. HbA1c < 7% 달성에 대한 추정 오즈비에서 이 약과 노보래피드 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

임상시험 종료 시 총 볼루스 인슐린 용량의 중간값은 이 약과 노보래피드에 대하여 비슷했다(베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지의 변화:  이 약: 0.21→0.49 units/kg/day 및 노보래피드: 0.21→0.51 units/kg/day). 베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지 총 기저 인슐린 용량 중간값의 변화는 이 약(0.56→0.53 units/kg/day)과 노보래피드(0.52→0.48 units/kg/day)에 대하여 비슷했다.

고령자

세 개의 대조 임상 시험에서, 이 약으로 치료 받은 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병 환자 1,219명 중 192명(16%)이 만 65세 이상이었고, 1,219명 중 24명(2%)이 만 75세 이상이었다. 고령 환자와 더 젊은 환자 간에 안전성이나 유효성에서 전체적인 차이는 관찰되지 않았다.

지속적 피하 인슐린 주입(Continuous subcutaneous insulin infusion, CSII)

6주, 무작위 배정(2:1), 이중-눈가림, 평행군, 활성약 대조 임상시험에서 제1형 당뇨병 성인 환자들을 대상으로 CSII 시스템을 통해 투여된 이 약과 노보래피드의 적합성(compatibility)을 평가했다. 이 약 투여군(N=25)과 노보래피드군(N=12) 모두에서 현미경으로 확인된 주입 세트 막힘 사례는 없었다. 이 약 투여군에서 두 명의 환자가 각각 두 건의 치료 중 발생한 주입 부위 반응을 보고했다.

2주 교차 임상시험에서, 이 약은 노보래피드를 CSII로 투여한 경우에 비해 식후 1시간 및 2시간째 각각의 혈당 반응과 관련하여 표준화된 식사 시험 후 더 큰 식후 혈당 강하 효과를 나타냈다(치료 차이: -0.50 mmol/L [-1.07; 0.07]95% CI 및 -0.99 mmol/L [-1.95; -0.03]95% CI).

소아

이 약의 유효성 및 안전성이 만 1세 이상 18세 미만 소아 및 청소년 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 1:1:1 무작위 배정 활성약 대조 임상 시험에서 26주동안 연구되었다 (N=777). 이 임상시험에서 이 약을 식사 시(식사 0-2분 전) 또는 식후(식사 시작 20분 후) 투여했을 때의 유효성 및 안전성이 노보래피드를 식사 시 투여했을 때와 비교되었으며, 두 제품 모두 인슐린 데글루덱과 병용투여했다.

이 약을 식사 시 투여한 군은 만 2-5세의 소아 16명, 만 6-11세의 소아 100명, 그리고 만 12-17세의 청소년 144명을 포함했다. 이 약을 식후 투여한 군은 만 2-5세의 소아 16명, 만 6-11세의 소아 100명, 그리고 만 12-17세의 청소년 143명을 포함했다.

HbA1c 변화로 볼 때 (ETD: -0.17% [-0.30; -0.03]_{95% CI}) 이 약을 식사 시 투여했을 때 노보래피드를 식사 시 투여했을 때와 비교하여 혈당 조절면에서 우월한 것으로 나타났다. 이 약을 식후 투여했을 때 노보래피드를 식사 시 투여했을 때와 비교하여 혈당 조절 면에서 비열등한 것으로 나타났다. (ETD: 0.13% [-0.01; 0.26]_{95% CI})

이 약을 식사 시 투여했을 때 3번의 주된 식사 후 1시간 뒤 혈당 증가량 평균이 노보래피드와 비교하여 통계학적으로 유의한 개선을 나타냈다(SMPG로 측정). 이 약을 식후투여 했을 때 보다는 노보래피드를 식사 시 투여한 것이 유리했다.

노보래피드와 비교하였을 때 중증 또는 혈당으로 확인된 저혈당증의 전반적인 위험 증가는 관찰되지 않았다. 관찰된 효과 및 안전성 프로파일은 모든 연령군간에 동등했다.

4) 비임상 정보

인슐린아스파트 노출 후의 전통적인 안전성 약리학, 반복 투여 독성, 유전독성 및 생식 독성 시험에 근거할 때 비임상 자료는 사람에 대하여 특별한 위험이 없음을 나타낸다. 인슐린 및 IGF-1 수용체 부위에 대한 결합 및 세포 성장에 대한 영향을 포함한 in vitro 시험에서, 인슐린아스파트는 사람 인슐린과 흡사한 방식으로 반응을 보였다. 연구들은 또한 인슐린 수용체에 결합한 인슐린아스파트의 해리가 사람 인슐린과 동등함을 입증하였다.