1) 활동성 위장 악성종양 (위장관, 간담도, 췌장)

2) 지난 5년 안에 췌장을 포함한 위장관 및/또는 간담도계에 악성종양 과거력이 있는 환자

3) 이 약의 구성성분 또는 테트라사이클린의 미량잔여물질에 과민반응이 있는 경우

1) 성인

이 약의 위약-대조 임상시험에 참여한 109명의 성인 단장증후군 환자 및 시판후 경험에서 확인된 약물이상반응 비율이 표 1에 요약되어 있다.

정보는 MedDRA SOC에 따라 높은 빈도 순으로 표로 나타내었다. (매우 흔함: ≥1/10; 흔함: ≥1/100 에서 <1/10; 흔하지 않음: ≥1/1,000 에서 <1/100; 알려지지 않음: 이용가능한 자료로부터 추정 불가능). 시판후 경험으로 부터 확인된 약물이상반응은 P로 표시하였다.

표 1. 약물이상반응

2) 소아

2건의 완료된 통제 임상시험과 이에 대응하는 공개 레이블 연장 시험에 89명의 소아 시험대상자 (만1-만17세)가 전향적으로 최대 69주까지 이 약으로 치료를 받았다. 전체적으로, 소아 및 청소년(만1-만17세)에서 이 약의 안전성 프로파일(이상사례의 유형 및 빈도, 면역원성 포함)은 성인에서와 유사하였다.

만1세 미만의 소아에 대한 이용가능한 자료는 없다.

3) 선택된 이상 반응에 대한 설명

면역원성

펩티드를 포함하는 의약품의 잠재적 면역원성 특성과 일관되게, 이 약의 투여는 항체 발생을 유발할 가능성이 있다. 성인 단장증후군 환자에서 수행된 2건의 시험 (6개월 무작위배정 위약-대조 시험, 이후 24개월 공개 라벨 시험)에서의 통합 자료에 근거할 때, 0.05 mg/kg 테두글루타이드를 1일 1회 피하 투여 받은 시험대상자에서 항-테두글루타이드 항체 발생 비율이 3개월시에 3% (2/60), 6개월시에 17% (13/77), 12개월시에 24% (16/67), 24개월시에 33% (11/33), 30개월시에 48% (14/29)였다. 항체 형성은 임상적으로 관련이 있는 안전성 결과, 유효성 감소, 또는 이 약 약동학 변화와 관련이 없었다.

24주 소아 시험에서 항-테두글루타이드 항체 생성률은 성인 피험자에서의 항체 생성률과 유사하였다. 소아에서 항-테두글루타이드 항체의 존재는 과민증 이상반응 또는 유효성 부족과는 관련이 없었다.

주사 부위 반응

위약-대조 시험 CL0600-020 및 CL0600-004에서, 주사 부위 반응을 경험한 환자는 이 약 군에서 26%였고, 이에 비해 위약 군에서 5%였다. 대다수의 반응에서 중증도가 중등증이었고 약물 중단으로 이어진 경우는 없었다.

TED-C14-006 및 TED-C13-003 소아 임상 시험에서, 이 약을 투여한 피험자의 20% (17/87)가 주사 부위 반응을 경험하였고, 모두 중등도는 경증이었고, 심각하지 않았으며, 약물 중단을 초래하지 않았다.

C-반응단백질 (C-reactive protein)

이 약 투여 후 첫 7일 이내에 C-반응단백질이 약 25mg/L정도 약간 증가되는 것이 관찰되었는데, 이는 매일 주사함에 따라 지속적으로 감소하였다. 이 약 투여 24주 후, 환자들에서 C-반응단백질이 전반적으로 소폭 증가되었다(평균 1.5mg/L 가량). 이러한 변화는 기타 실험실적 파라미터의 변화 또는 보고된 임상증상과 관련이 없었다. 이 약으로 최대 30개월까지 장기간 치료 후에도, C-반응단백질은 베이스라인 수치와 비교하여 임상적으로 연관성 있는 평균값 증가를 나타내지 않았다.

1) 결장직장 용종

성인

결장직장 용종이 임상시험 중에 확인되었다. 이 약의 치료를 시작하기 전 6개월 이내에 전체 결장에 대한 결장 내시경 검사와 용종 제거가 실시되어야 한다. 이 약의 투여 후 첫 2년간은 매년 추적관찰 결장 내시경 검사(또는 이를 대신할 영상 검사)가 권장된다. 이후 결장 내시경 검사는 최소 5년마다 권장되며, 고위험 환자에서는 필요에 따라 더 자주 실시할 것이 권장된다. 용종이 발견되면 현행 용종 추적관찰 가이드라인을 따르는 것이 권장된다. 결장직장암이 진단되는 경우 이 약의 치료를 중단해야 한다.

소아

이 약의 치료 시작 전에 모든 소아에서 대변 잠혈 검사를 실시해야 한다. 대변에 원인이 불분명한 출혈이 있다면 결장 내시경 검사/에스상 결장 내시경 검사(sigmoidoscopy)가 필요하다. 이후, 이 약을 투여 받는 동안 소아에서 매년 대변 잠혈 검사를 실시해야 한다.

모든 소아에서 1년 치료 후, 이후 이 약 치료 지속 시 매 5년마다, 그리고 새로운 또는 원인이 불분명한 위장관 출혈이 나타나는 경우 결장 내시경 검사/에스상 결장 내시경 검사를 실시할 것이 권장된다.

2) 간담관을 포함한 위장 신생물

약리학적 활성 및 동물 실험 결과에 비추어 볼 때, 이 약은 소장 및 간담관에서 신생물을 포함한 과형성 변화를 유발할 가능성이 있다.

소장 및 간담도 신생물에 대하여 환자를 임상적으로 모니터링해야 한다. 양성 신생물이 발견되는 경우, 이를 제거해야 한다. 활동성 위장관 악성종양 (위장관, 간담도, 췌장)이 있는 환자에서는 이 약의 치료를 중단해야 한다. 활동성 비-위장관 악성종양이 있거나 악성종양 위험이 증가한 환자에서는 위해성-유익성을 고려하여 이 약 지속 여부에 대한 임상적 결정을 내려야 한다.

3) 담낭 및 담관 질환

담낭염, 담관염, 및 담석증이 임상시험에서 보고되었다. 담낭/담관 질환의 발현 또는 악화를 확인하기 위하여 환자들은 이 약을 시작하기 전 및 투여 받는 도중 빌리루빈 및 알칼리성 인산분해효소에 대한 실험실 평가를 받아야 한다. 임상적으로 의미있는 변화가 관찰된 경우, 담낭 및/또는 담관 영상검사를 비롯한 추가적 평가가 권장되며 이 약의 지속적인 치료의 필요성이 재평가되어야 한다.

4) 췌장 질환

만성 및 급성 췌장염, 췌장관 협착, 췌장 감염, 그리고 혈액 아밀라아제 및 리파아제 증가와 같은 췌장 이상사례가 임상시험에서 보고되었다.

췌장 질환의 발현 또는 악화를 확인하기 위하여 환자들은 이 약을 시작하기 전 및 투여 받는 도중 리파아제 및 아밀라아제에 대한 실험실 평가를 받아야 한다. 임상적으로 의미있는 변화가 관찰된 경우, 췌장 영상검사와 같은 추가적 평가가 권장되며 이 약의 지속적인 치료의 필요성을 재평가하여야 한다.

5) 장 폐쇄

장 폐쇄가 임상시험에서 보고되었다. 장 또는 기질(stomal) 폐쇄가 발생한 환자는 임상적으로 관리되는 동안 이 약을 일시적으로 중단해야 한다. 폐쇄 증상이 해소되었을 때, 임상적으로 바람직한 경우 이 약을 다시 시작할 수 있다.

6) 체액 및 전해질 균형

이 약을 투여하는 환자들에서 체액 과부하 또는 탈수를 막기 위해 비경구 영양을 주의 깊게 조절해야 한다. 전해질 균형 및 체액 상태는 치료 전반, 특히 초기 치료 반응 동안 및 이 약 투여 중단 시 주의 깊게 모니터링해야 한다.

(1) 체액 과부하

체액 과부하가 임상시험에서 관찰되었다. 체액 과부하 이상사례는 치료 첫 4주 중에 가장 빈번히 발생하였고 시간에 따라 감소하였다.

환자로 하여금 갑작스러운 체중 증가, 얼굴 부종, 발목 붓기, 및/또는 호흡곤란을 경험하는 경우 의사에게 연락하도록 권고해야 한다. 체액 흡수 증가로 인하여 울혈성 심부전의 위험이 증가할 수 있으므로, 심혈관 질환 (심장 기능부전 및 고혈압 등) 과거력이 있는 환자는 특히 치료 초기에 체액 과부하와 관련하여 모니터링해야 한다. 일반적으로, 체액 과부하는 올바르고 시기 적절한 평가 및 비경구 영양 요구량 조절을 통해 예방할 수 있다. 이러한 평가는 치료 첫 달에 더욱 빈번히 실시해야 하며, 이후 면밀한 모니터링을 실시해야 한다.

울혈성 심부전이 임상시험에서 관찰되었다. 심혈관 질환이 유의하게 악화되는 경우, 이 약의 지속적인 치료의 필요성을 재평가하여야 한다.

(2) 탈수

단장증후군 환자들은 탈수에 취약하여 급성 신부전으로 이어질 수 있다. 탈수 및 급성 신장애/부전으로 이어지는 체액 및 전해질 불균형은 이 약을 투약 받는 단장증후군 환자와 투약 받지 않는 환자 사이에서 유사하게 관찰되었다. 일반적으로, 탈수는 체액 및 전해질 불균형에 대한 적합하고 시기 적절한 모니터링과, 그에 따른 비경구 체액 및 전해질 조절을 통하여 예방할 수 있다. 이러한 평가는 치료 반응 이후 초기 몇 달 이내, 치료 중단 시, 그리고 탈수 및 급성 대사성 스트레스(간헐적인 감염, 장 폐쇄, 수술 후 기간과 같이)가 있을 경우, 더욱 빈번히 시행되어야 한다.

7) 병용 약물

적정이 필요하거나 치료 지수가 좁은 경구용 의약품을 병용 투여 받는 환자는 흡수 증가 가능성이 있으므로 면밀히 모니터링해야 하며, 이 약 치료 도중 이들 약물의 용량 조절이 필요할 수 있다. 흡수를 증가시킬 가능성이 있는 이와 같은 약물의 예로는 벤조다이아제핀, 오피오이드, 디곡신, 항고혈압제들이 있으나 이에 국한되지 않는다.

8) 약물 상호작용

이 약의 약력학적 효과에 근거할 때, 병용 경구 약물의 흡수가 증가할 가능성이 있다. 병용 약물이 적정을 필요로 하거나 치료 지수가 좁은 경우 이를 고려해야 한다. 임상 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 생체 내 환경과 시험관 내 시험의 관련성이 알려져 있지 않지만, 시험관 내 시험에 비추어 볼 때, 사이토크롬 P450 효소계의 저해 또는 유도가 관찰되지 않았다.

9) 치료 중단

이 약의 치료 중단 시 체액 및 전해질 불균형으로 인해 탈수가 발생할 가능성이 있다. 따라서, 환자의 체액 및 전해질 상태를 주의 깊게 모니터링해야 한다.

임상 약물간 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 시험관 내 시험에 의하면, 이 약은 사이토크롬 P450 약물 대사 효소를 저해하지 않는다. 이 약의 약력학적 효과를 미루어 볼 때, 병용 경구 의약품의 흡수가 증가할 가능성이 있다.

1) 임부

임부에서 이 약을 사용한 자료는 없다. 임부 또는 태아 발생에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 치료의 위해성/유익성을 고려하여 이 약 치료를 시작할지 또는 중단할지 결정해야 한다.

임신한 랫드 또는 임신한 토끼에 대한 동물 시험에서 배태자 발생에 대한 영향은 나타나지 않았다.

2) 수유부

이 약이 사람의 모유로 이행하는 지의 여부는 알려져 있지 않다. 신생아/영아에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 수유 중인 영아에서 이 약으로 인해 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있고 비임상 시험에서 위장 및 간담도 신생물 발생 가능성이 관찰되었기 때문에, 수유부에서 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단할지 또는 이 약 치료를 중단할지 결정해야 한다.

수유 랫드에서 입수된 약동학 자료에 의하면, 25 mg/kg 단회 피하 주사 후 이 약의 유즙 분비는 최고 2.9% 농도로 측정되었다.

3) 생식능

이 약이 사람의 생식능력에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물 자료에서 수태능 장애는 나타나지 않았다.

만1세 미만의 소아 환자에서 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

만 1~17세 소아환자에서 단장증후군의 치료 시 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되었다. 이 연령에서의 사용은, 소아 환자에서의 최대 24주의 2건의 통제된 시험으로부터의 안전성, 약동학적, 약력학적 자료 뿐 아니라, 성인에서의 적절하고 잘 통제된 시험에 의해 뒷받침된다. 이 시험은 다음 군에서 이 약으로 치료받은 87명의 소아 환자를 포함하였다: 만1세 ~ 2세 미만 5명, 만 2세 ~ 12세 미만 75명, 만 12세 ~ 18세 미만 7명. 약동학적 모델링 결과는 1일 0.05mg/kg의 권장 용량을 뒷받침한다.

이들 2건의 통제된 시험 및 이에 연관된 공개 레이블 연장 시험에서, 89명의 소아 피험자들이 전향적으로 최대 69주까지 이 약을 투여받았다. 총 노출 범위는 10명(11.2%)에서 12주 이하, 18명(20.2%)에서 12~24주, 37명(41.6%)에서 24~48주, 24명(27.0%)에서 48~96주. 이들 시험에서 관찰된 이상 반응은 이 약을 투여한 소아 환자에서 성인과 비교하여 유사하게 나타났다.

만65세 이상 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

임상시험에서 이 약 치료를 받은 595명의 시험대상자 중 43명이 만65세 이상이었고, 6명이 만75세 이상이었다. 단장증후군 임상시험에서, 이들 시험대상자와 젊은 시험대상자 사이에 안전성 또는 유효성에서 전체적으로 차이가 관찰되지 않았고, 기타 보고된 임상 경험에서 노인 및 젊은 환자 사이에 반응 차이가 확인되지 않았다. 그러나, 이들 환자에서 신장 또는 심장 기능 예비능이 감소할 가능성이 있으므로, 일부 고령자가 이 약에 대한 높은 민감성을 보일 가능성을 배제할 수 없다.

임상 개발 중에 연구된 이 약의 최고 용량은 8일간 80 mg/day였다. 예상하지 못한 전신 이상사례는 관찰되지 않았다. 과량 투여 시 의료 전문가가 환자를 주의 깊게 모니터링해야 한다.

Child-Pugh grade B 시험대상자에서 수행된 시험에 근거할 때, 경증 및 중등증 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 간장애 환자를 대상으로 공식적으로 수행된 임상 시험은 없다.

중등증 및 중증 신장애 (크레아티닌 청소율 < 50 mL/min), 및 말기 신질환 성인 또는 소아 환자에서는 용량을 50% 감량한다. 경증 신장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다.

이 약은 1회용으로만 사용하며 남은 약은 폐기해야 한다.