1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 대해 과민반응 및 그 병력이 있는 환자

2) 아타자나비어, 넬피나비어 또는 릴피비린 함유제제를 투여 중인 환자 (5. 상호작용 참조)

1) 간장애 환자 (이 약의 대사, 배설 지연이 발생하여 혈중농도가 증가할 수 있다.)

2) 신장애 환자 (이 약의 배설 지연이 발생하여 혈중농도가 증가할 수 있다.)

3) 고령자 (6. 고령자에 대한 투여 참조)

위궤양, 미란성 위식도역류질환 등: 이 약 10㎎ 또는 20㎎을 1일 1회 투여한 임상시험에서 2,271명 중 186명(8.2%)에서 실험실적 검사 이상을 포함한 이상반응이 확인되었으며 주요 이상반응은 변비(0.7%)였다.

비스테로이드소염진통제(NSAIDs) 투여 시 위궤양 또는 십이지장궤양 재발 방지: 이 약 10㎎ 또는 20㎎을 1일 1회 투여한 임상시험에서 460명 중 78명(17.0%)에서 실험실적 검사 이상을 포함한 이상반응이 확인되었으며 주요 이상반응은 변비(1.5%)였다.

기타 이상반응

아래와 같은 이상반응이 발생했을 경우 증상에 따라 적절한 처치를 해야 한다.

위궤양, 미란성 위식도역류질환, 비스테로이드소염진통제(NSAIDs) 투여 시 위궤양 또는 십이지장궤양 재발 방지 등

1) 이러한 증상이 발생하면 이 약의 투여를 중지할 것

2) 충분한 관찰이 이루어져야 하며, 이상이 확인되었을 경우에는 이 약의 투여를 중지하는 등 적절한 조치를 할 것

외국에서 시판 후 조사

아래의 목록은 시판 후 조사에서 관찰된 약물이상반응이며, 이는 상기의 이상반응에 포함되어 있지 않다.

이 약의 시판 후 조사에서 관찰된 이상반응(빈도 불명)

1) 충분한 관찰이 이루어져야 하며, 이상이 확인되었을 경우에는 이 약의 투여를 중지하는 등 적절한 조치를 할 것

1) 간독성: 간손상을 포함한 간기능 이상이 임상시험에서 보고되었고, 시판 후 조사에서도 복용 이후 짧은 시간 안에 이 약을 투여받은 많은 환자에게서 보고되었다. 간기능 이상의 징후나 증상이 나타나거나, 간기능 이상의 증거가 나타난 환자에게는 이 약의 투여를 중지할 것을 권장한다.

2) 치료 시 경과를 충분히 관찰하고 증상에 따라 치료에 필요한 최소용량으로 사용해야 한다.

3) 이 약의 장기투여 시, 내시경 검사와 같이 충분한 관찰을 해야 한다.

4) 미란성 위식도역류질환의 유지요법에서, 이 약은 재발∙재연을 반복하는 상태의 환자에게만 투여한다. 유지요법이 필요 없는 환자에게는 투여하지 않는다. 관해 상태가 장기간 유지되는 경우 또는 재발할 우려가 없다고 판단되는 경우 1회 20㎎에서 1회 10㎎으로의 감량 또는 휴약을 고려해야 한다.

5) 비스테로이드소염진통제(NSAIDs) 투여 시 위궤양 또는 십이지장궤양 재발 방지에서, 이 약은 류마티스 관절염 또는 퇴행성 관절염 등에 대한 통증 관리를 위해 비스테로이드소염진통제를 지속적으로 투여중인 환자에게 투여한다. 투여 시작 전 위궤양 또는 십이지장궤양의 병력을 확인한다.

6) 이 약의 장기투여 시 양성 위용종이 관찰되었다.

7) 이 약의 투여는 위암의 증상을 은폐할 수 있으므로, 이 약 투여 전 궤양의 악성 여부를 확인하는 것이 필요하다.

8) 복수의 관찰연구에서, 프로톤펌프억제제 치료 시 고관절, 손목 또는 척추의 골다공증 관련 골절의 위험이 증가하는 것이 보고되었다. 특히 고용량 및 장기간(1년 이상)의 치료를 받은 환자에서 골절 위험이 증가했다.

9) 주로 입원환자를 대상으로 한 복수의 관찰연구에서 프로톤펌프억제제를 투여받은 환자에서 클로스트리듐 디피실레에 의한 위장 감염의 위험이 증가하는 것으로 보고되었다.

1) 이 약을 투여하면 위 내 pH가 높아지기 때문에, 위의 pH가 생체이용률의 중요한 결정요인인 경구제의 경우 약물흡수와 상호작용을 할 수 있다. 따라서 이 약의 사용은 아타자나비어 및 넬피나비어와 같이 위의 pH에 의존하는 약물의 생체이용률이 감소될 수 있다.

2) 이 약은 주로 CYP3A4에 의해 대사되고, CYP2B6, CYP2C19 및 CYP2D6에 의해 부분적으로 대사된다. 또한, 이 약은 약한 CYP3A4 억제제로 분류된다.

3) 병용투여 금지 (이 약은 다음의 약물과 병용투여 하지 않는다.)

4) 병용투여 주의 (이 약은 다음의 약물과 병용투여 시 주의가 필요하다.)

일반적으로 고령자에서는 간기능 또는 신기능과 같은 생리기능이 저하되므로 신중하게 투여해야 한다.

1) 임산부 및 수유부를 대상으로 이 약의 평가를 위한 임상시험 연구는 실시되지 않았다. 이 약은 임산부 또는 임신 가능성이 있는 여성에게는 예상되는 치료효과가 발생할 수 있는 위험보다 중요하다고 판단되는 경우가 아니라면 투여하지 않는다. 동물시험(랫트) 시 보노프라잔 최대 임상용량(40㎎/일)의 약 28배를 초과하는 노출량(AUC)에서 태아 체중 및 태반 중량의 낮은 수치, 외상 이상(항문 협착 및 꼬리의 이상) 및 내장 이상(심실중격결손 및 이상쇄골하동맥)이 확인되었다.

2) 이 약은 수유 중인 여성에 대한 투여는 피하는 것이 바람직하지만, 어쩔 수 없이 투여할 경우에는 수유는 중단되어야 한다. 동물시험(랫트) 시 이 약이 모유 중으로 이행하는 사실이 보고되었다.

저체중아, 신생아, 유아, 어린이에 대한 이 약의 안전성은 확립되지 않았다. (사용 경험이 없다)

약물 교부 시: PTP 포장 약제는 PTP 시트에서 꺼내어 복용하도록 환자에게 지시해야 한다. [PTP 시트를 삼킨 경우, 시트의 단단한 모서리가 식도 점막을 찌르고 나아가 천공을 일으켜서 종격동염 등의 심각한 합병증을 유발할 수 있다고 보고되었다.

1) 작용기전

이 약은 산에 의한 활성화를 필요로 하지 않고, 가역적 및 칼륨 경쟁적 방식으로 H+/K+-ATPase를 억제한다. 이 약은 염기성이 강하여 위벽세포의 산 생성부위에 장시간 잔존해서 위산 생성을 억제한다. 소화관 상부의 점막 손상 형성에 대해서 이 약은 강한 억제작용을 보인다.

2) 위산분비 억제작용

건강한 성인 남성에서 이 약 10㎎ 또는 20㎎의 7일간 반복투여로 24시간 중에 위내 pH가 4 이상을 보이는 시간의 비율은 각각 63±9% 또는 83±17%이다.

1) 단회투여 시 약물동태

건강한 성인 남성을 대상으로 20mg을 식전 및 식후 단회투여했을 때 이 약의 약물동태학적 파라미터는 아래 표와 같다.

12명의 평균값±표준편차(단, t_max는 중앙값(최소값, 최대값))

2) 반복투여 시 약물동태

(1) 건강한 성인 남성을 대상으로 10mg또는 20mg을 1일 7일간 반복 투여했을 때 투여 7일간의 이 약의 AUC_τ,ss 및 C_max는 투여량의 증가에 수반하여 증가하고 이들의 증가 정도는 투여량비를 근소하게 웃돈다. 또한 이 약의 혈중농도가 투여 3일째부터 7일째까지 일정하기 때문에 투여 3일째에 정상 상태에 도달했다고 고려된다. 나아가 이 약의 AUC_τ,ss 및 T_1/2에 대한 축적성 평가 결과에서 반복투여 시의이 약의 약물동태에 시간 의존성은 없다고 보여진다. 투여 7일째의 이 약의 약물동태학적 파라미터는 아래 표와 같다.

9명의 평균값±표준편차(단, t_max는 중앙값(최소값, 최대값))

3) 단백 결합률

[¹⁴C]보노프라잔을 0.1 ~ 10㎍/mL의 범위에서 사람 혈장에 첨가했을 때의 단백 결합률은 85.2 ~ 88.0%이다(in vitro).

4) 대사

이 약은 주로 CYP3A4로 대사되고 일부는 CYP2B6, CYP2C19 및 CYP2D6으로 대사된다. 또한 황산전이효소 SULT2A1로도 대사된다(in vitro).

이 약은 CYP2B6, CYP2C19 및 CYP3A4/5에 대해서 시간 의존적인 억제작용을 보인다(in vitro). 또한 이 약은 농도 의존적인 CYP1A2 유도작용을 근소하게 보이지만 CYP2B6 및 CYP3A4/5 유도작용은 거의 보이지 않는다(in vitro).

5) 배설

건강한 성인 남성을 대상으로 방사성 표지약물(보노프라잔으로서 15㎎)을 경구투여했을 때, 투여된 방사능의 98.5%가 투여 후 168시간까지 소변 및 대변 중에 배설된다. 이 중 67.4%가 소변으로, 31.1%가 대변으로 배설된다.

6) 간장애 환자에서의 약물동태

간기능이 정상인 자 및 경증, 중등증 및 중증 간기능장애가 있는 환자를 대상으로 이 약 20㎎을 투여했을 때의 약물동태에 미치는 간기능장애의 영향을 확인하기 위하여 실시한 임상시험에서 이 약의 AUC_∞ 및 C_max는 경증, 중등증 및 중증 간기능장애가 있는 환자에서는 간기능 정상인 자와 비교해서 각각 1.2 ~ 2.6배 및 1.2 ~ 1.8배 높았다.

7) 신장애 환자에서의 약물동태

신기능이 정상인 자, 경증, 중등증 및 중증 신기능장애가 있는 환자 및 말기 신장애(ESRD) 환자를 대상으로 이 약 20㎎을 투여했을 때의 약물동태에 미치는 신기능장애의 영향을 확인하기 위하여 실시한 임상시험에서 이 약의 AUC_∞ 및 C_max는 경증, 중등증 및 중증 신기능장애가 있는 환자에서는 신기능이 정상인 자와 비교해서 각각 1.3 ~ 2.4배 및 1.2 ~ 1.8배 높았으며, ESRD 환자에서의 AUC_∞ 및 C_max는 신기능이 정상인 자와 비교해서 각각 1.3배 및 1.2배 높았다.

8) 약물 상호작용

(1) 이 약 및 클래리트로마이신 병용투여 시 약물동태

건강한 성인 남성을 대상으로 1일째 및 8일째에 이 약 40㎎을 아침식사 30분 후에 단회투여하고 3~9일째에 클래리트로마이신으로서 500㎎(역가)을 1일 2회, 아침식사 및 저녁식사 30분 전에 반복투여 한 시험 결과 이 약의 AUC_∞ 및 C_max는 단독투여 시와 비교해서 클래리트로마이신과의 병용투여 시에 1.6배 및 1.4배 증가한다.

(2) 이 약, 아목시실린 및 클래리트로마이신 병용투여 시 약물동태

건강한 성인 남성을 대상으로 이 약 20㎎, 아목시실린으로서 750㎎(역가) 및 클래리트로마이신으로서 400㎎(역가)의 3제제를 동시에 1일 2회, 7일간 병용투여한 시험 결과 아목시실린 미변화체의 약물동태에 미치는 영향은 보이지 않았지만 3제제 병용투여로 이 약의 AUC₁₂ 및 C_max는 각각 1.8배 및 1.9배 증가하고 클래리트로마이신 미변화체의 AUC₁₂ 및 C_max는 각각 1.5배 및 1.6배 증가했다.

(3) 이 약, 저용량 아스피린 또는 이 약, 비스테로이드소염진통제(NSAIDs) 병용투여 시 약물동태

건강한 성인 남성을 대상으로 이 약 40㎎, 아스피린 100㎎ 또는 비스테로이드소염진통제(NSAIDs)(록소프로펜나트륨 60㎎, 디클로페낙나트륨 25㎎ 또는 멜록시캄 10㎎)를 병용투여한 시험 결과 이 약의 약물동태에 미치는 저용량 아스피린 또는 비스테로이드소염진통제의 영향 및 저용량 아스피린 또는 비스테로이드소염진통제의 약물동태에 미치는 이 약의 영향에 대하여 모두 명백한 영향은 보이지 않았다.

(4) 이 약 및 미다졸람 병용투여 시 약물동태

미국에서 실시한 건강한 성인 남녀를 대상으로 한 약물상호작용연구(1일째 및 9일째에 미다졸람 2mg 단회 경구투여, 2일째부터 10일째까지 보노프라잔 20mg 1일 2회 경구투여)에서, 미다졸람 단독투여 대비 보노프라잔 병용투여 시 미다졸람의 AUC_(0-inf) 및 C_max는 각각 1.9배 증가했다.

1) 임상효과

(1) 위궤양

위궤양 환자를 대상으로 이 약 20㎎ 또는 란소프라졸 30㎎을 1일 1회 최대 8주간경구투여한 이중눈가림 비교시험에서 치유율은 아래 표와 같으며 위궤양 환자를 대상으로 한 시험에서는 란소프라졸군에 대한 이 약 투여군의 비열등성이 확인되었다.

( )는 치유 증례수/평가 증례수

a) 투여군 간 차이, [ ]는 양측 95% 신뢰구간

b) 허용한계값을 8%로 한 Farrington and Manning에 의한 비열등성 검정

(2) 미란성 위식도역류질환

① 미란성 위식도역류질환 환자를 대상으로 이 약 20㎎ 또는 란소프라졸 30㎎을 1일 1회 최대 8주간 경구투여한 이중눈가림 비교시험에서의 투여 4주 후 및 8주 후까지의 치유율은 아래 표와 같으며 투여 8주 후까지의 치유율에 대하여 란소프라졸군에 대한 이 약의 비열등성이 확인되었다. 또한 이 약의 투여 4주 후까지의 치유율과 란소프라졸군의 투여 8주 후까지의 치유율 차이의 점추정값(양측 95% 신뢰구간)은 1.1%(-2.702 ~ 4.918%)였다.

( )는 치유 증례수/평가 증례수

a) 투여군 간 차이, [ ]는 양측 95% 신뢰구간

b) 허용한계값을 10%로 한 Farrington and Manning에 의한 비열등성 검정

② 미란성 위식도역류질환 환자를 대상으로 이 약 20mg 또는 란소프라졸 30mg을 1일 1회 최대 8주간 경구투여한 이중눈가림 비교시험에서의 투여 4주 후 및 8주 후까지의 치유율은 아래 표와 같다. 복용 후 최대 8주까지의 치유율에서 란소프라졸군에 대한 이 약군의 비열등성은 확인되었다.

( )는 치유 증례수/평가 증례수

a) 투여군 간 차이, [ ]는 양측 95% 신뢰구간

b) 신뢰구간의 하한치가 -10%(비열등성 한계)보다 크기 때문에 란소프라졸에 대한 이 약의 비열등성은 검정되었다.

(3) 미란성 위식도역류질환의 유지요법

① 상기 (2)-① 미란성 위식도역류질환 환자를 대상으로 한 시험에서 치유가 확인되어 상기 시험을 완료한 환자를 대상으로 다시 이 약 10㎎ 또는 20㎎을 1일 1회 52주간 투여한 단일눈가림 장기투여시험에서의 재발률은 10㎎군에서 9.4%(14/149명), 20㎎군에서 9.0%(13/145명)였다.

② 이 약 20㎎을 1일 1회 최대 8주간 경구투여함으로써 치유라고 판정된 미란성 위식도역류질환 환자를 대상으로 다시 유지요법으로서 이 약 10㎎, 20㎎ 또는 란소프라졸 15㎎을 1일 1회 24주간 경구투여한 이중눈가림 비교시험에서의 재발률은 아래 표와 같으며 란소프라졸군에 대한 이 약 10㎎군 및 20㎎군의 비열등성이 확인되었다.

( )는 재발 증례수/평가 증례수

a) 투여군 간 차이, [ ]는 양측 95% 신뢰구간

b) 허용한계값을 10%로 한 Farrington and Manning에 의한 비열등성 검정

(4) 비스테로이드소염진통제(NSAIDs) 투여 시 위궤양 또는 십이지장궤양 재발 방지

류마티스 관절염 또는 퇴행성 관절염 등에 대한 통증 관리를 위해 비스테로이드소염진통제의 장기투여를 필요로 하고 또한 위궤양 또는 십이지장궤양의 병력을 가진 환자를 대상으로 이 약 10㎎ 또는 란소프라졸 15㎎을 1일 1회 24주간 경구투여한 이중눈가림 비교시험에서의 투여 24주 후의 궤양 재발률은 아래 표와 같으며 란소프라졸군에 대한 이 약군의 비열등성이 확인되었다.

( )는 재발 증례수/평가 증례수

a) 투여군 간 차이, [ ]는 양측 95% 신뢰구간

b) 허용한계값을 8.3%로 한 Farrington and Manning에 의한 비열등성 검정

상기 시험을 종료한 환자를 대상으로 다시 최단 28주, 최장 80주간 계속 투여한 단일눈가림 장기투여시험에서의 궤양 재발률은 아래 표와 같았다.

( )는 재발 증례수/평가 증례수

a) 투여군 간 차이, [ ]는 양측 95% 신뢰구간

2) 혈청 가스트린, 내분비세포 밀도에 미치는 영향

(1) 이 약을 1일 1회 10㎎ 또는 20㎎을 경구투여한 경우 혈청 가스트린 수치는 란소프라졸군에 비해 이 약군에서 지속적으로 높은 수치를 보였다. 저용량 아스피린 투여 시의 위궤양 또는 십이지장궤양 재발 억제의 장기투여시험에서 혈청 가스트린 수치의 변화는 아래와 같다. 그리고 투여 종료 후에 혈청 가스트린 수치의 회복을 확인한 위궤양, 십이지장궤양 환자를 대상으로 한 임상시험에서는 신속한 회복이 확인되었다(투여 종료 후 2~8주간).

미란성 위식도역류질환의 유지요법으로서 이 약을 1일 1회 10㎎ 또는 20㎎을 52주간 경구투여한 경우 위점막의 내분비세포 밀도에 명백한 증가 경향은 확인되지 않았다.

마우스 및 랫트의 2년간 경구투여 발암성시험에서 임상용량(20㎎/일)에서 보노프라잔 노출량(AUC)과 같은 정도의 노출량에서 위의 신경내분비종양이, 약 300배에서 위의 선종(마우스)이, 또한 약 13배 이상(마우스) 및 약 58배 이상(랫트)에서 간종양이 확인되었다.