이 약의 주성분 또는 구성 성분에 과민증인 환자 (3. 일반적 주의사항 항 참조)

1) 임상 시험에서 중증 호산구성 천식 환자에서 가장 흔히 보고된 투약 중 이상사례는 두통 및 인두염이다.

2) 두 건의 제 3상 위약 대조 시험 기간 동안 총 1,663명의 조절되지 않는 중증 천식 환자에서 48~56주 동안 벤라리주맙이 투여 되었다. 두 건의 위약 대조 시험 기간 중 처음 3회 투여에 대해서는 매 4주에, 그 이후에는 매 8주에 벤라리주맙 30 mg 을 투여 받은 환자에서 보고된 이상사례는 아래 표와 같다.

빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 때때로 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 및 빈도불명 (수집된 자료로부터 추정 불가). 각 빈도 그룹 내에서 이상사례는 중대한 순으로 나열되었다.

표 1. 이상사례 표

* 인두염은 다음과 같은 선호 용어를 포함한다: 인두염, 세균성 인두염, 바이러스성 인두염, 연쇄상구균성 인두염.

**과민 반응은 다음과 같은 선호 용어를 포함한다: 두드러기, 구진성 두드러기, 및 발진 (보고된 관련 소견 및 발현 시 기술된 용어 예시)

3) 주사 부위 반응: 위약 대조 시험 기간 동안 주사 부위 반응(예, 통증, 홍반, 가려움, 구진)의 발생률은 이 약을 투여받은 환자에서 2.2%, 위약 투여 환자에서 1.9% 였다.

4) 중대한 감염 : 천식에서의 완료된 임상시험에서 중대한 감염이 보고되었으며, 주요 임상시험에서 위약군과 대조군에서의 발생 정도는 유사하였다.

5) 시판 후 조사 : 이 약의 시판 후 조사에서 다음의 이상사례가 발견되었다. 이상사례는 자발적으로 보고되었으며, 모집단의 수를 알 수 없으므로 발생빈도를 신뢰성 있게 특정하는 것은 어렵다. 이상사례의 발생빈도를 특정할 수 없으므로, ‘빈도 불명’으로 분류하였다.

- 면역 체계 : 아나필락시스 (아나필락시스는 다음과 같은 선호 용어를 포함한다 : 아나필락시스 반응, 혈관부종)

6) 장기 안전성 : 주요임상시험에 참가한 천식 환자 3,482 명을 대상으로 한 56주의 이중눈가림, 무작위배정, 평행군, 연장시험 (BORA)에서 이 약 권장 투여 요법이 사용되었다. 전체적인 이상사례 프로파일은 위에서 기술한 천식 임상시험에서의 프로파일과 유사하였다. 또한, 이전 임상 시험에 참여한 천식 환자를 대상으로 한 공개라벨 안전성 연장 시험 (MELTEMI)에서 226명의 환자에게 최대 43개월 동안 이 약 권장 투여 요법이 투여되었다. 이는 이전 시험들의 치료 기간과 결합하여 중앙값 3.4년의 추적에 해당한다 (8.5개월 - 5.3년 범위). 이 추적 기간 동안의 안전성 프로파일은 이 약의 알려진 안전성 프로파일과 일치했다.

1) 이 약을 급성 천식 악화의 치료에 사용하지 않는다.

2) 이 약으로 치료 시작 후 천식이 조절되지 않거나 악화되는 경우 의사와 상의하도록 환자에게 알려야 한다.

3)이 약의 치료 시, 코르티코스테로이드 투여를 갑자기 중단하는 것은 권장되지 않는다. 필요한 경우 코르티코스테로이드 용량은 의사의 감독 하에 서서히 감량해야 한다.

4) 과민 반응: 이 약 투여 후 과민 반응(예, 아나필락시스, 혈관부종, 두드러기, 구진성 두드러기, 발진)이 발생했다. 이러한 반응은 일반적으로 투여 후 수 시간 이내에 발생할 수 있으며, 일부 경우 발현이 지연되기도 했다(예, 수 일). 과민 반응 발생 시, 이 약 투여를 중단해야 한다.

5) 기생충 (연충) 감염: 호산구는 일부 연충 감염에 대한 면역학적 반응에 관여할 수 있다. 연충 감염 환자는 임상 시험에서 제외되었다. 이 약의 투여가 연충 감염 환자의 반응에 영향을 미치는지에 대한 여부는 확인되지 않았다.

연충 감염 환자는 이 약을 투여하기 전에 연충 감염증을 치료해야 한다. 환자가 이 약으로 치료하는 동안 감염되고 항연충 치료에 반응하지 않을 경우, 감염에서 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단한다.

6) 이 약은 운전 또는 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않거나, 영향이 거의 없다.

1) 12~21세의 중증 천식 환자 103명에서, 무작위배정, 이중 눈가림, 평행군 시험이 수행되었으며, 계절성 인플루엔자 바이러스 백신 접종에 기인한 체액성 항체 반응은 이 약과 위약에서 유사하였다.

2) CYP P450, 유출 펌프 및 단백 결합 기전은 벤라리주맙 청소율에 관여하지 않는다. 간세포에서 IL-5Rα 발현의 근거는 없다. 호산구 고갈(Eosinophil depletion)은 염증유발성 사이토카인의 만성 전신적 변화를 유발하지 않는다.

1) 임부에 대한 투여

① 약물과 관련된 위해성 정보를 제공하기에는 임상 시험에서의 임신 중 노출에 대한 자료가 충분하지 않다.

② 벤라리주맙과 같은 단클론 항체는 임신 경과에 따라 선형적으로 태반을 통해 이행된다. 따라서 임신 제2삼분기 및 제3삼분기 동안에는 태아에 대한 잠재적 노출이 더 높을 가능성이 있다.

③ 사이노몰거스 원숭이에서 수행된 출생 전후 발생 시험에서 벤라리주맙 단회 정맥투여 용량 10 mg/kg 또는 30 mg/kg 을 임신일(GD, gestation day) 20~22부터 투여하기 시작하여 GD 35 및 이후 임신 기간 동안 매 14일 마다, 그리고 생후 1개월까지 투여하였을 때, 모체, 배태자 또는 출생 후 발달에 미치는 영향은 관찰되지 않았다(사용상 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 5) 비임상시험 항 참조).

④ 임신 기간 동안에 이 약을 투여하는 것은 가급적 피하여야 한다. 모체에 대한 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위해성을 상회하는 경우에 한해, 임부에 대한 이 약의 투여를 고려하여야 한다.

2) 수유부에 대한 투여

① 벤라리주맙 또는 그 대사물이 사람 또는 동물의 모유로 이행되는지는 확인되지 않았으므로, 수유 중인 유아에 대한 위해성을 배제할 수 없다.

② 수유 중지 또는 벤라리주맙 투여 중단은 반드시 유아에 대한 모유 수유의 중요성과 모체에 대한 약물의 유익성을 고려하여 결정해야 한다.

3) 생식능

① 사람을 대상으로 한 생식능 시험은 수행되지 않았다.

② 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 하여 매 2주 마다 최대 25 mg/kg 용량을 정맥투여 또는 최대 30 mg/kg 용량을 피하주사 투여한 9개월 반복 투여 시험에서, 수태능 매개 변수를 평가하였다(AUC를 기준으로 하여 MRHD 의 약 409배 및 275배 용량, Cmax를 기준으로 하여 MRHD의 396배 및 193배 용량). 암컷 또는 수컷 사이노몰거스 원숭이의 생식 매개 변수에서 벤라리주맙과 관련된 이상변화는 관찰되지 않았다.

12세 이상 18세 미만의 청소년에 대한 자료는 사용상 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 항의 3) 약력학적 특성 항에 기술되어 있으며, 청소년에서의 권장 용량은 확립되지 않았다. 5~11세의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

고령자에서 용량 조절은 필요하지 않다. (사용상 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 항의 2) 약동학적 특성 항 참조)

신장애 및 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. (사용상 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 항의 2) 약동학적 특성 항 참조)

임상 시험에서 호산구성 환자에게 최대 200 mg 용량을 피하 주사 하였을 때 용량 관련 독성의 증거는 없었다.

벤라리주맙 과량 투여에 대한 특별한 치료법은 없다. 과량 투여 발생 시, 환자를 상황에 따라 적절히 모니터링 하며 지지 요법으로 치료한다.

1) 보건의료 전문인이 적합하다고 판단할 경우 자가 투여하거나 환자의 보호자가 이 약을 주사할 수 있다. 이 약의 자가 투여 또는 보호자가 투여할 경우, 보건의료 전문인에게 투여 준비 및 방법(‘환자용 설명서’에 따른 프리필드시린지 피하투여 방법)과 투여 후 환자의 관찰에 대한 교육과 설명을 받아야 한다.

2) 이 약은 흔들어서는 안되며, 동결되었을 때도 사용해서는 안된다.

3) 투여 전에 이 약을 상자 포장 채로 약 30분 정도 실온에 둔다.

4) 이 약 투여 전에 이물 및 변색에 대해 확인한다. 이 약은 투명 내지 유백광을 내며 무색 내지 황색이다. 이 약은 반투명 또는 흰색 내지 미색의 미립자를 포함할 수 있다. 그러나 액체가 탁하거나 변색되었거나 큰 입자 또는 이물질이 포함된 경우 이 약을 사용해서는 안된다.

5) 이 약은 허벅지 또는 복부에 투여한다. 타인이 주사하는 경우, 상완도 사용할 수 있다. 통증, 타박상, 홍반 또는 경화된 피부 부위에 투여하지 않는다.

6) 이 약을 투여 후에는 환자를 관찰하는 것이 바람직하다.(사용상의 주의사항 중 3. 일반적 주의사항의 ‘과민 반응’ 참조)

7) 기타 이 약의 준비 및 투여에 대한 추가정보와 설명은 이 약과 함께 제공되는 ‘환자용 설명서’를 참고한다.

1) 이 약은 냉장(2°C - 8°C) 보관 한다.

2) 사용 전 1회에 한하여 상온(25°C 이하)에서 최대 14일까지 보관가능하고, 상온보관 후 다시 냉장보관하지 않는다. 상온보관 시 빛을 피하여 보관하고, 14일이 지나면 폐기한다.

3) 프리필드시린지는 차광을 위해 원래 포장상태로 보관한다.

4) 동결하지 않는다. 열에 노출하지 않는다.

5) 적절한 시험이 수행된 바 없으므로, 이 약을 다른 의약품과 절대 혼합하지 않는다.

1) 작용 기전

벤라리주맙은 항-호산구, 인간화 탈푸코실화(humanized afucosylated), 단클론 항체(IgG1, kappa)이다. 벤라리주맙은 인체 인터루킨-5 수용체(IL-5Rα)의 알파 소단위에 높은 친화도(16 pM) 및 특이성으로 결합한다. 인터루킨-5 수용체는 호산구 및 호염구의 표면에 특이적으로 발현되어 있다. 벤라리주맙은 Fc 도메인에서 푸코실 잔기가 존재하지 않으며, 이에 따라 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC)이 증가를 통해 호산구 및 호염구의 세포자멸사를 유도하는 자연 살해(NK) 세포와 같은 면역 효과기 세포상의 FcɣRIII 수용체에 대한 높은 친화도 (45.5 nM)를 갖는다.

호산구성 염증은 천식의 병리에 있어 중요한 요소이다. 호산구는 염증 유발성 매개 물질 (예, 에이코사노이드, 류코트리엔, 사이토카인) 및 과립 단백질(예. 호산구 양이온 단백질, 호산구 과산화효소, 호산구 신경독소, 주 염기성 단백질)의 풍부한 원천이다. 벤라리주맙은 ADCC 증가를 통해, 호산구성 염증을 감소시킨다.

2) 약동학적 특성

천식 환자에서 2 ~ 200 mg 용량을 피하 주사 투여 시 벤라리주맙의 약동학적 특성은 용량 비례적이다.

① 흡수: 천식 환자에서 피하 주사 투여 후 흡수 반감기는 3.5일 이다. 집단 약동학 분석에 근거하여 추정된 절대 생체이용률은 약 59% 이고, 복부, 대퇴부, 또는 상완부 투여 부위 간의 상대 생체이용률에서 임상적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다.

② 분포: 집단 약동학 분석에 근거하여 70 kg 체중 환자에서의 벤라리주맙 중심 분포 용적 및 말단 분포 용적은 각각 3.1 L 및 2.5 L이었다.

③ 생체내 변환: 벤라리주맙은 인간화 IgG1 단클론 항체로 간 조직 뿐만 아니라 인체에 널리 분포하는 단백 분해 효소에 의해 분해된다.

④ 배설: 집단 약동학 분석에 근거하여 벤라리주맙은 선형 약동학을 나타냈으며, 표적 수용체 매개성 배설 경로의 근거는 확인되지 않았다. 벤라리주맙의 추정된 전신 청소율 (CL)은 0.29 L/d 이다. 피하 주사 투여 후, 소실 반감기는 약 15.5일 이다.

⑤ 특수 집단:

- 고령 환자 (65세 이상): 집단 약동학 분석에 근거하여 연령은 벤라리주맙 청소율에 영향을 미치지 않는다.

- 성별, 인종: 집단 약동학 분석 결과 성별 및 인종은 벤라리주맙 청소율에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

- 신장애 환자: 벤라리주맙에 대한 신장애의 영향을 평가하기 위한 임상 시험은 수행되지 않았다. 집단 약동학 분석에서 30 ~ 80 mL/min 의 크레아티닌 청소율을 보이는 시험대상자와 정상 신기능 환자에서 벤라리주맙 청소율은 유사하였다. 30 mL/min 미만의 크레아티닌 청소율을 보이는 시험대상자 대한 자료는 제한적이나, 벤라리주맙은 신장을 통해 제거되지 않는다.

- 간장애 환자: 벤라리주맙에 대한 간장애의 영향을 평가 하기 위한 임상 시험은 수행되지 않았다. 간은 IgG 단클론 항체의 주요 배설 경로가 아니다. 간 기능의 변화가 벤라리주맙의 청소율에 영향을 미칠 것으로 예상되지는 않는다. 집단 약동학 분석에서 베이스라인 간 기능 생체표지자(ALT, AST 및 빌리루빈)는 벤라리주맙 청소율에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

- 소아 환자: 집단 약동학 분석에서 12~17세 청소년에서 벤라리주맙의 약동학은 성인에서의 약동학과 일치하였다. 벤라리주맙은 5~11세의 소아에서 연구된 바가 없다.

- 약물 상호 작용: 벤라리주맙은 병용 투여된 약물의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 집단 약동학 분석에서 천식 환자에서 흔하게 병용 투여되는 약물은 벤라리주맙의 청소율에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

3) 약력학적 특성

① 약력학

제 2상 12주 시험에서 천식 환자에서 피하주사 반복 투여한 후 약력학적 반응 (혈중 호산구 고갈)을 평가하였다. 벤라리주맙 세 용량 [25 mg (n=7), 100 mg (n=6) 또는 200 mg (n=6) 피하 주사] 중 한 가지 용량 또는 위약 (n=6) 을 매 4주 마다 총 3회 투여하였다. 베이스라인 혈중 호산구 수치 중간값은 벤라리주맙 25, 100, 200 mg 용량 및 위약 투여군에서 각각 400, 200, 120, 200 cells/μL 이다. 벤라리주맙 피하 주사 투여 후 모든 용량군에서 혈액 중 호산구 고갈이 관찰되었고, 위약 투여군에서는 고갈이 관찰되지 않았다. 투여 후 24시간 에서 벤라리주맙 모든 용량 투여군에서 완전하거나, 거의 완전한 혈중 호산구 수치 중간값의 고갈이 입증되었다 (각각 0, 0, 및 5 cells/μL). 위약 투여군에서는 혈중 호산구 중간값의 변화가 없었다. 혈액 중 호산구 고갈에 대한 효과는 전체 투여 기간에 걸쳐 유지되었다.

제 1상 시험에서, 객담 중 2.5% 이상의 호산구를 보인 천식 환자에서 기도 점액 중 호산구에 대한 벤라리주맙의 효과를 평가하였다. 환자들은 8 주 동안 벤라리주맙 100mg 또는 200 mg (전체 벤라리주맙 SC 투여군 n=9) 을, 또는 상응하는 위약 (n=5)을 매 4 주 마다 피하 주사 투여 받았다. 12주 치료 기간 종료 시점에 기도 점액 중 베이스라인 대비 호산구 감소 중간값은 전체 벤라리주맙 피하 주사 투여군에서 96%, 위약 투여군에서 47% 로, 통계적으로 유의하였다 (p=0.039).

제 1상 시험에서 벤라리주맙 치료는 혈중 호염구의 감소와도 관련되었고, 제1상 및 제2상 시험 모두에서 혈청 호산구 유래 신경독소 (EDN) 및 호산구 양이온 단백질 (ECP) 과 같은 호산구 과립 산물의 감소와 관련되었다.

SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 벤라리주맙 권장 용량 피하 주사 투여 후 혈중 호산구가 절대 혈중 호산구 수 중간값 0 cells/μL 으로 감소하였고, 이는 중간값 100% 감소에 해당한다 (사용상 주의사항(전문가) 중 4)임상 시험 항 참조). 최초 관찰 시점(즉, 치료 4주째)에 이와 같은 감소가 관찰되었고, 이는 전체 치료 기간에 걸쳐 유지되었다.

56주 연장시험(BORA) 전반에서 선행 임상시험에서와 일관되게 호산구 감소가 유지되는 것이 관찰되었다.

② 면역원성

권장 투여 요법에 따라 48 ~ 56 주, 임상 3상, 위약 대조, 치료 기간 동안 이 약을 투여 받은 환자 809명 중 107명 (13%) 에서 투여 유발 항약물 항체 반응(treatment-emergent anti-drug antibody response)이 발생하였다. 대부분의 ADA 양성 환자에서 시험관 내 중화 항체가 검출되었다. 항체 음성 환자에 비해 높은 항약물 항체 농도를 보인 환자에서 나타난 벤라리주맙 청소율 증가 및 혈중 호산구 수치 증가는 항-벤라리주맙 항체와 관련되었다. 드문 경우, 혈중 호산구 수치가 투여 전 수준으로 돌아가기도 했다. 항약물 항체의 유효성 또는 안전성과의 연관성에 대한 근거는 관찰되지 않았다.

위약 대조 3상 임상 환자에서 2년 차 투여 시 510명 중 18명 (4%) 에서 투여 유발 항체(treatment-emergent antibodies)가 새롭게 발생하였다. 전체적으로, 선행 시험에서 ADA 양성 반응을 보였던 환자에서 2년 차 치료 시 역가는 안정하게 유지되거나 감소하였다. 선행 연구와 마찬가지로, 항약물 항체의 유효성 또는 안전성과의 연관성에 대한 근거는 관찰되지 않았다.

이 자료는 특정 분석법을 통해 벤라리주맙에 대한 항체 검사 양성 결과를 나타낸 환자 백분율(%)을 반영한다. 관찰된 항체 반응 발생율은 분석법의 분석 감도, 특이성, 분석 방법, 검체 취급, 검체 수집 시점, 병용 약물, 기저 질환을 포함하는 여러 요인에 매우 의존적이다. 이와 같은 이유로 벤라리주맙에 대한 항체 발생률을 다른 의약품에 대한 항체 발생률과 비교하는 경우 오인될 소지가 있다.

4) 임상시험

12세 이상~75세 이하 환자를 대상으로 한 세 건의 28 ~ 56 주 기간의, 무작위 배정, 이중 눈가림, 평행군, 위약 대조 시험에서 이 약의 유효성을 평가하였다.

두 건의 악화 시험 SIROCCO 및 CALIMA 가 각각 48주 및 56 주 기간 동안 수행되었고, 여기에는 총 2,510명의 조절되지 않는 천식 환자 (12세 이상 성인 및 청소년)가 무작위 배정되었다. 과거 12개월 이내에 경구 또는 전신 코르티코스테로이드 치료가 요구되는 2회 이상의 천식 악화 과거력, 스크리닝 시점에 1.5 이상의 ACQ-6 점수, 규칙적인 고용량 ICS (SIROCCO) 또는 중간 용량 또는 고용량 ICS 치료 (CALIMA 시험) 및 LABA에도 불구하고 베이스라인 시점의 폐 기능 감소 [기관지 확장제 투여 전 FEV1 가 성인의 경우 80% 미만, 청소년의 경우 90% 미만] 를 보인 환자들이 참여하였다. 환자들은 지리적, 연령, 혈중 호산구 수(≥300 cells/μL 또는 <300 cells/μL)에 따라 층화 되었다. 이 약은 처음 3회는 매 4주 마다, 그 이후에는 배경 치료(background treatment)에 대한 추가 요법으로서 매 4주 또는 8주 마다 투여되었으며, 위약과 비교 평가하였다.

경구 코르티코스테로이드 감량 시험 ZONDA 에서 천식 조절을 유지하기 위한 추가 조절제를 포함하거나 포함하지 않는 고용량 ICS 및 LABA의 규칙적인 투여에 더하여 경구 코르티코스테로이드를 매일 투여(1일 7.5 ~ 40 mg) 받고 있는 총 220명의 천식 환자가 등록되었다. 본 시험에는 8주 간의 도입기가 포함되었고, 이 기간 동안 천식 조절을 유지하는 선에서 경구 코르티코스테로이드를 최소 유효 용량으로 조절하였다. 경구 코르티코스테로이드 용량 베이스라인 중간값은 모든 치료군에서 유사하였다. 150 cells/μL 이상의 혈중 호산구 수와 과거 12개월 이내 최소 1회의 악화 과거력을 보인 환자들이 참여하였다. 경구 코르티코스테로이드 용량 베이스라인 중간값은 세 가지 투여군 (매 4주 투여, 처음 3회 투여는 매 4주 마다 그 이후에는 매 8주 마다 투여, 위약 투여) 모두에서 10 mg (범위: 8 ~ 40 mg) 이었다.

SIROCCO, CALIMA, ZONDA 시험에서는 두 가지 투여 요법이 평가되었으며, 이 약의 권장 투여 요법은 처음 3회는 매 4주, 그 이후에는 매 8주 투여이다. (‘용법 용량’ 항 참조).

표 2. 위약 대조 천식 시험의 인구통계학 및 베이스라인 특성

^a.  ITT(intent to treat) 집단

① 악화

SIROCCO 및 CALIMA 임상시험의 일차 평가 변수는 베이스라인 혈중 호산구 수치 300 cells/μL 이상이며, 고용량 ICS 및 LABA를 투여 중인 환자에서의 임상적으로 유의한 천식 악화율이다. 임상적으로 유의한 천식 악화는 최소 3일 동안의 경구/전신 코르티코스테로이드 투여, 및/또는 경구/전신 코르티코스테로이드 투여가 요구되는 응급실 내원 및/또는 입원이 요구되는 천식의 악화로 정의되었다. 경구 코르티코스테로이드 유지 요법 중인 환자에서 경구 코르티코스테로이드 투여가 요구되는 임상적으로 유의한 천식 악화는 안정적인 상태에서 최소 3일 동안의 경구/전신 코르티코스테로이드의 일시적 증량 또는 단회 코르티코스테로이드 데포 주사 투여로 정의되었다. SIROCCO 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자에서 35%, 위약 투여군에서 51%의 환자가 임상적으로 유의한 악화를 경험하였다. CALIMA 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자에서 40%, 위약 투여군에서 51%의 환자가 임상적으로 유의한 악화를 경험하였다. 위약에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 연간 악화율이 유의하게 감소되었다 (표 3). CALIMA 임상시험에서는 위약 치료군에서는 사건 발생률이 매우 낮아 입원 또는 응급실 내원이 요구되는 악화에 대한 결론을 내리지 못하였다.

표 3. 임상적으로 유의한 악화 발생률, SIROCCO 및 CALIMA 임상시험 (ITT 집단)^a

^a.  베이스라인 혈중 호산구 수가 300 cells/μL 이상이며, 고용량 ICS 투여

베이스라인 혈중 호산구 수가 300 cells/μL 미만이며 고용량 ICS를 투여 중인 환자의 악화 결과를 표 6에 수록하였다.

SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서 최초 악화 발생 기간은 이 약을 투여 받은 환자에서 위약에 비해 더 연장된 것으로 나타났다 (그림 1).

그림 1. 최초 악화 발생 기간에 대한 카플란 마이어(Kaplan-Meier) 누적 발생률 곡선, SIROCCO 및 CALIMA 임상시험

SIROCCO 임상시험

CALIMA 임상시험

② 폐 기능

두 임상시험 모두에서 FEV1 베이스라인 대비 평균 변화가 측정되었으며, 그림 2 와 같다. FEV1 베이스라인 대비 평균 변화에서 위약에 비해 이 약은 시간 경과에 따른 일관적인 개선을 나타냈다.

그림 2. 기관지 확장제 투여 전 FEV1 (L)의 베이스라인 대비 평균 변화, SIROCCO 및 CALIMA 시험

SIROCCO 시험

CALIMA 시험

추가적으로 오전 및 저녁 최대 호기 유속 (PEF) 의 베이스라인 대비 평균 변화에서 이 약을 투여 받은 환자에서 치료 종료 시점에 위약 대비 개선이 관찰되었다.

SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서 베이스라인 혈중 호산구 수 300 cells/μL 이상이며 고용량 ICS 및 LABA를 투여 중인 환자에 대한 추가 결과는 표 4 와 같다. 베이스라인 혈중 호산구 수 300 cells/μL 미만이며 고용량 ICS를 투여 중인 환자에 대한 결과는 표 6 와 같다.

표 4. 특정 이차 유효성 평가 변수의 평균값, SIROCCO 및 CALIMA 임상시험

^a.  환자 수 (n)는 각 변수에 대한 자료가 수집된 환자 수에 따라 약간의 차이가 있다. 결과는 각 변수에 대해 최종 수집된 자료에 근거하여 제시되었다.

^b.  천식 증상 척도: 총 점수 0 (최소) ~ 6점 (최대); 주간 및 야간 시간 천식 증상 점수 0 (최소) ~ 3 (최대) 증상. 개별 주간 및 야간 시간 점수는 유사하였다.

^c.  천식 조절 설문 (ACQ-6): 기관지 확장제 사용 및 증상 점수 0 (완전히 조절됨) ~ 6 (심각하게 조절되지 않음); 총 평균 점수 ≤0.75 (잘 조절됨), 0.75 ~ <1.5 (부분적으로 조절됨), 및 ≥1.5 (잘 조절되지 않음).

^d.  위약 대비 이 약 비교 SIROCCO (p=0.001) 및 CALIMA (p=0.010)

 ^e.  위약 대비 이 약 비교 SIROCCO (p=0.012) 및 CALIMA (p=0.019)

SIROCCO 및 CALIMA 임상시험 기간 중 이 약을 투여 받은 환자에서 각각 68일 및 88일의 평균 무증상 일수를, 위약 투여군에서 각각 58일 및 74일의 평균 무증상 일수를 나타냈다. SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서 천식 조절 설문(Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) 및 12세 이상 천식 환자에서의 표준 삶의 질 설문(Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older, (AQLQ(S)+12))을 평가하였다. 두 평가 모두에서 SIROCCO 및 CALIMA 임상시험 종료 시점 (각각 48주 및 56주)에서 반응비율은 임계값 0.5점 이상 개선되었다. SIROCCO 임상시험에서 ACQ-6 반응율은 이 약에서 60%, 위약에서 50% 이다 (교차비 1.55, 95% 신뢰구간: 1.09, 2.19). CALIMA 임상시험에서 ACQ-6 반응율은 이 약에서 63%, 위약에서 59% 이다 (교차비 1.16, 95% 신뢰구간: 0.80, 1.68). SIROCCO 임상시험에서 AQLQ(S)+12 반응율은 이 약에서 57%, 위약에서 49% 이며 (교차비 1.42, 95% 신뢰구간: 0.99, 2.02). CALIMA 시험에서 AQLQ(S)+12 반응율은 이 약에서 60%, 위약에서 59% 이다 (교차비 1.03, 95% 신뢰구간: 0.70, 1.51).

③ 하위군 분석

SIROCCO 및 CALIMA 임상시험의 하위군 분석 결과, 기존 악화 이력이 있고 베이스라인 혈중 호산구 수가 더 높은 환자가 치료 반응 개선의 잠재적 예측 인자로 확인되었다. 이러한 인자들을 단독 또는 복합적으로 고려하여 벤라리주맙 치료에서 더 높은 반응에 도달할 수 있는 환자를 추가적으로 확인할 수 있을 것이다.

- 기존 악화 이력

두 임상시험 모두에서, 악화 이력 횟수가 더 적은 환자에 비해 이 약의 무작위 배정 이전 12개월 이내에 3회 이상의 악화 이력을 보인 환자에서 수치상 더 높은 악화 반응이 나타났다.

표 5. 전년도 악화 횟수에 따른 악화율, SIROCCO 및 CALIMA 임상시험 (ITT 집단)

SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 3 회 이상의 기존 악화 이력을 갖는 환자는 이 약 치료 종료 시점에 각각 0.235 L (95% 신뢰구간: 0.088, 0.382) 및 0.265 L (95% 신뢰구간: 0.115, 0.415)의 FEV1 평균 차이를 나타냈다. SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 2 회의 기존 악화 이력을 갖는 환자는 각각 0.113 L (95% 신뢰구간: -0.002, 0.228) 및 0.029 L (95% 신뢰구간: -0.079, 0.137)의 FEV1 평균 차이를 나타냈다.

SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 3 회 이상의 기존 악화 이력을 갖는 환자는 이 약 치료 종료 시점에 각각 -0.32 (95% 신뢰구간: -0.62, -0.01) 및 -0.41 (95% 신뢰구간: -0.73, -0.09)의 베이스라인 대비 평균 천식 증상 점수 차이를 나타냈다. SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 2 회의 기존 악화 이력을 갖는 환자는 이 약 치료 종료 시점에 각각 -0.22 (95% 신뢰구간: -0.49, 0.04) 및 -0.12 (95% 신뢰구간: -0.37, 0.13)의 베이스라인 대비 평균 천식 증상 점수 차이를 나타냈다.

- 혈중 호산구 수

악화율 감소는 베이스라인 호산구 수에 상관없이 관찰되었다; 그러나 베이스라인 호산구 수의 증가는 특히 이 약의 FEV1에 대한 치료 반응 개선의 잠재적 예측 인자인 것으로 확인되었다 (표 3 및 4 참조). 베이스라인 혈중 호산구 수가 300 cells/uL 미만이며 고용량 ICS를 투여 중인 환자에서의 결과는 표 6 와 같다.

표 6. 베이스라인 혈중 호산구 수 300 cells/μL 미만 환자에서의 유효성, SIROCCO 및 CALIMA 임상시험

환자 수 (n)는 각 변수에 대한 자료가 수집된 환자 수에 따라 약간의 차이가 있다. 결과는 각 변수에 대해 최종 수집된 자료에 근거하여 제시되었다.

SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 베이스라인 혈중 호산구가 증가함에 따라 수치상 더 높은 악화율 감소가 관찰되었다. 분석 결과에서도 베이스라인 혈중 호산구 수가 증가함에 따라 더 높은 FEV1 개선이 나타났다.

④ 경구 코르티코스테로이드 용량 감량 시험 (OCS Dose Reduction Trials)

위약 대조 연구인 ZONDA와 공개 연구인 PONENTE는 경구 코르티코스테로이드 유지 용량 감소에 대한 이 약의 효과를 평가하였다.

ZONDA 임상시험에서는 일차 평가 변수는 천식 조절이 유지되는 선에서 제 24~28 주 동안의 최종 경구 코르티코스테로이드 용량의 베이스라인 대비 백분율 (%) 감소이다. 위약에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 천식 조절이 유지되는 선에서 경구 코르티코스테로이드 유지 일일 용량 감량이 더 크게 나타났다. 이 약을 투여 받은 48 명(66%)의 환자 및 위약을 투여 받은 28 명(37%)의 환자가 50% 이상의 경구 코르티코스테로이드 용량 감량에 도달하였다. 제 24~28 주의 평균 최종 용량이 5 mg/day 이하인 환자 비율은 이 약에서 59 %, 위약에서 33 % 이다 (교차비 2.74, 95% 신뢰구간: 1.41, 5.31). 동시에 이 약으로 치료 받은 환자에서 폐 기능 개선, 증상 감소, 구제 요법의 필요성에 의해 반영되는 천식 조절이 유지되었다. 최적화된 베이스라인 경구 코르티코스테로이드 용량이 12.5 mg/day 이하인 환자에 한하여 시험 기간 중 경구 코르티코스테로이드의 100% 감량 도달하였다.  이들 환자 중, 이 약을 투여 받은 환자의 52.4% (42명 중 22명), 위약을 투여 받은 환자의 19% (42명 중 8명)가 경구 코르테코스테로이드 용량 100% 감량에 도달하였다. ZONDA 임상시험 결과는 표 7에 요약되었다. 추가적으로, 이 약을 투여 받은 환자에서의 악화, 입원 및/또는 응급실 내원이 요구되는 악화에 있어 위약 대비 백분율 (%) 감소는 각각 70% (발생률 0.54 vs 1.83, 발생비 0.30, 95% 신뢰구간: 0.17, 0.53), 93% (발생률 0.02 vs 0.32, 발생비 0.07, 95% 신뢰구간: 0.01, 0.63) 이다.

표 7. OCS 용량 감량에 대한 이 약의 효과, ZONDA 임상시험

ZONDA 임상시험에서 폐 기능, 천식 증상 점수, ACQ-6, AQLQ(S)+12 도 평가되었으며, 그 결과는 SIROCCO 및 CALIMA 임상시험의 결과와 유사하였다.

PONENTE는 경구 코르티코스테로이드 의존성 중증 천식 성인 환자 (연구 시작 시 혈중 호산구 수치 ≥ 150 cells/μL 또는 연구 시작 시 혈중 호산구 수치가 < 150 cells/μL인 경우 지난 12개월 동안 ≥ 300 cells/μL) 598명을 등록했다. 1차 평가 변수는 천식 조절을 유지하면서 경구 코르티코스테로이드 투여를 중단한 환자의 비율과 천식 조절을 유지하고 부신 기능을 고려하면서 최종 경구 코르티코스테로이드 투여 용량이 5 mg/day 이하에 도달한 환자의 비율이었다. 경구 코르티코스테로이드 유지 요법을 중단한 환자의 비율은 62.9%였다. (천식 조절을 유지하고 부신 기능에 의해 제한되지 않으면서) 경구 코르티코스테로이드 투여 용량 5 mg/day 이하에 도달한 환자의 비율은 81.9%였다. 경구 코르티코스테로이드 감량에 대한 효과는 연구 시작 시 혈중 호산구 수치 (혈중 호산구 수치 < 150 cells/μL인 환자 포함)와 관계없이 유사했으며 추가적인 24~32주 기간 동안 유지되었다. PONENTE에서 연간 천식 악화율은 이전 임상시험들에서 보고된 것과 유사하였다.

⑤ 장기간 연장시험

이 약에서의 장기간 안전성 유효성을 평가하기 위하여 이중눈가림, 무작위배정, 평행군, 3 상, 56 주 장기간 연장시험 BORA 가 수행되었다. 이 약의 장기 안전성은 공개라벨 안전성 연장 시험 MELTEMI에서 평가되었다 (2. 약물이상반응 참조). SIROCCO, CALIMA 및 ZONDA 임상시험에 참여한 환자 중, 총 2,123 명의 성인 및 청소년 (12세 이상)이 BORA 임상시험에 참여하였다. BORA 에서는 선행 연구에서 수행된 두 가지 투여 요법에서의 연간 악화율, 폐 기능, ACQ-6, AQLQ(S)+12 및 OCS 감량 유지가 평가되었다.

권장 투여 요법에서, 위약-대조 선행 연구인 SIROCCO 및 CALIMA (고용량 ICS 치료를 받고 있으며, 혈중 호산구 수가 300 cells/μL 또는 그 이상인 환자)에서 관찰된 연간 악화율 감소는 다음 해에도 유지되었다 (표 8 참조). SIROCCO 및 CALIMA 선행연구에서 이 약을 투여 받은 환자 중 BORA 연장연구에 참여한 환자의 73% 에서 BORA 연구 진행 기간 동안에 악화가 관찰되지 않았다.

표 8. 투여기간 2년 동안의 악화율 (ITT population)^a

^a.  선행연구 SIROCCO 및 CALIMA 에서 고용량 ICS 치료를 받고 있으며, 혈중 호산구 수가 300 cells/μL 또는 그 이상인 BORA 연구에 참여한 환자.

^b.  SIROCCO 및 CALIMA 의 위약군 환자는 선행연구의 치료 종료 시점(SIROCCO 48주, CALIMA 56주)까지만 참여하였다

이와 마찬가지로, BORA 시험 전반에 걸쳐서 폐 기능, ACQ-6 및 AQLQ(S)+12 에서의 유지효과가 관찰되었다 (표 9 참조).

표 9. 폐기능에서의 베이스라인 변화, ACQ-6 및 AQLQ(S)+12 (ITT population)^a

^a.  고용량 ICS 치료를 받고 있으며, 혈중 베이스라인 호산구 수가 300 cells/μL 또는 그 이상 : 이 약 권장 투여 요법 시.

^b.  SIROCCO 및 CALIMA 베이스라인 통합 분석은 성인 및 청소년을 포함한다.

^c.  SIROCCO(48주) 및 CALIMA(56주) 치료 종료 시점(EOT) 에서의 통합분석

^d.  BORA 시험에서의 48주 치료 종료 시점 (모든 성인과 청소년 데이터 동시 수집 최종 시점)

^e.  SIROCCO 및 CALIMA 에서의 이 약 투여 전 베이스라인

SIROCCO 및 CALIMA 에서와 동일하게 혈중 베이스라인 호산구 수치가 300cells/μl 미만인 환자에서의 유효성이 BORA 시험에서 평가되었다.

ZONDA 시험에 참여한 환자의 연장시험 BORA를 통해 OCS 일일 용량 감소 유지 효과 또한 관찰되었다 (그림 3 참조).

그림 3. OCS 일일 용량 감소율 중간 값, ZONDA 및 BORA 시험^a

^a.  선행연구 ZONDA 에 참여한 환자 중 BORA 시험에 참여한 환자. BORA 에서 최소 8주 투여 진행한 환자는 56주 시험 종료 전에 두 번째 연장시험에 등록 가능.

MELTEMI는 BORA에서 최소 16주를 완료한 성인 환자를 등록한 공개라벨 안전성 연장 시험으로 설계되었다 (2. 약물이상반응 참조). 선행 시험에서 연구된 두 가지 투여 요법의 안전성이 이 약을 1회 이상 투여 받은 환자 446명에서 평가되었다. MELTEMI에서 연간 악화율 (0.47)은 SIROCCO, CALIMA(0.65) 및 BORA(0.48)에서 보고된 것과 비슷했다.

⑥ 소아 집단

12~17세 청소년에서 108명의 천식 환자가 제3상 임상시험에 등록되었다 (SIROCCO: n=53, CALIMA: n=55). 이 중 46 명은 위약을, 40 명은 이 약을 처음 3회는 매 4주 그 이후에는 매 8주 투여 받았으며, 22 명은 이 약을 매 4주 투여 받았다. 과거 12개월 이내에 경구/전신 코르티코스테로이드 치료가 요구되는 2회 이상의 천식 악화 이력, 경구 코르티코스테로이드 또는 기타 질병 조절제를 포함하거나 포함하지 않은 규칙적인 중간 용량 또는 고용량 ICS 및 LABA 치료에도 불구하고 베이스라인 시점의 폐기능 감소 [기관지 확장제 투여 전 FEV1 < 90%] 를 보인 환자들이 참여하였다. 이 임상시험에서 권장 투여 요법으로 이 약을 투여 받은 청소년 환자에서의 천식 악화율은 0.70 (n=40, 95% 신뢰구간 0.42, 1.18) 이고, 위약에서는 0.41 이다 (n=46, 95% 신뢰구간 0.23, 0.73) [발생비 1.70, 95% 신뢰구간: 0.78, 3.69]. 청소년에서의 이상사례는 제3상 임상시험 전체 집단에서의 이상사례와 대체로 유사하다. SIROCCO 및 CALIMA 선행 시험에서 12~17세의 청소년(n=86) 이 BORA 시험에 참여하였으며, 이 약의 투여를 108주까지 지속하였다. 안전성 및 유효성은 선행 시험 에서와 일관되게 나타났다.

5) 비임상시험

원숭이를 대상으로 한 안전성 약리 시험 또는 반복 투여 독성 시험의 전임상시험 자료에 근거하였을 때 인체에 대한 특별한 유해성은 나타나지 않았다. 사이노몰거스 원숭이에 대한 정맥 내 투여 및 피하 주사 투여는 말초 혈액 및 골수 중 호산구 수의 감소와 관련이 있었으나 독성학적 소견은 나타나지 않았다.

① 발암성 및 변이원성: 벤라리주맙은 단클론 항체로, 유전 독성 시험 또는 발암성 시험은 수행되지 않았다. 동물모델을 사용한 문헌 보고에서는, IL-5 와 호산구가 종양이 발생하는 곳의 초기 염증 반응의 한 부분이며, 이것이 종양 거부 반응을 촉진시킬 수 있음을 제시한 바 있다. 그러나, 다른 문헌에서는 호산구의 종양 침투가 종양 성장을 촉진할 수 있다고 보고하였다. 벤라리주맙과 같이 IL-5Rα에 결합하는 항체에 의한 인간에서의 악성 종양 위험성은 알 수 없다.

② 생식 독성: 임신한 사이노몰거스 원숭이에서의 출생 전후 발생 시험에서 벤라리주맙과 관련된 모체, 배태자 또는 출생 후 영향은 관찰되지 않았다. 사이노몰거스 원숭이에서 수컷 및 암컷 수태능에 대한 영향은 관찰되지 않았다.

③ 중대한 감염 : 호산구 감소와 중대한 감염의 상관관계는 확립되지 않았다. 벤라리주맙의 비임상 독성 시험에서, 9개월 또는 그 이상의 기간 동안 호산구 감소를 보인 동물에서 중대한 감염의 임상적 증상은 관찰되지 않았다.