이 약의 유효성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자

임상시험

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성 프로파일은 4건의 임상시험(FIREFISH, SUNFISH, RAINBOWFISH 및 JEWELFISH)을 근거로 한다.

FIREFISH 연구는 2개의 파트로 구성된 공개 라벨 임상시험으로, 생후 2.2개월에서 6.9개월까지의 영아기 발현 척수성 근위축증 환자 62명을 대상으로 한다. 이 약의 노출 기간 중간값은 27.8개월이었다 (범위: 0.6 - 46.5개월) (12. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 항 참고). 파트 2에 참여한 41명의 환자에서 10% 이상 관찰된 이상 사례는 상기도감염(46.3%), 폐렴(39.0%), 발열(39.0%), 변비(19.5%), 비인두염(12.2%), 비염(12.2%)이다. 표 2는 FIREFISH 임상시험(파트 1 및 파트 2)에서의 환자에 대한 통합 분석(pooled analysis)을 근거로 한다. 약물이상반응은 환자의 5% 이상에서 발생하였으며 이 약과 인과관계가 있을 수 있는 이상 사례로 정의하였다.

SUNFISH 연구는 2개의 파트로 구성되었으며 2-25세의 후기 발현 척수성 근위축증 환자를 대상으로 한다 (12. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 항 참고). 파트 2에 참여한 179명의 환자에서 15% 이상 관찰된 이상 사례는 상기도감염(28.5%), 비인두염(26.8%), 두통(19.6%), 발열(18.4%), 설사(16.8%), 구토(16.2%)이다. 표 3은 무작위, 이중 맹검, 위약대조군으로 최소 12개월 이상의 추적 관찰한 SUNFISH 파트 2 (n=180)를 근거로 한다. 약물이상반응은 이 약으로 치료한 환자의 5% 이상에서 발생했거나 위약 대조군 환자에 비해 최소 2배 이상 발생했으며 이 약과 인과관계가 있을 수 있는 이상 사례로 정의하였다.

표 2. FIREFISH (파트 1 및 파트 2) 임상시험에서 영아기 발현 척수성 근위축증 환자에서 관찰된 약물이상반응

 ^*피부염, 여드름양 피부염, 알레르기 피부염, 홍반, 모낭염, 발진, 홍반성발진, 반점구진발진, 구진발진을 포함한다.

표 3. SUNFISH 파트 2 임상시험에서 후기 발현 척수성 근위축증 환자에서 관찰된 약물이상반응

 ^*발진, 반점구진발진, 홍반, 알레르기피부염, 홍반성발진, 모낭염, 구진발진을 포함한다.

약물이상반응인 설사와 발진은 영아기 발현 및 후기 발현 척수성 근위축증환자에서 식별 가능한 시간이나 임상적 패턴 없이 발생했으며, 이 약으로 치료를 계속 진행했음에도 불구하고 회복되었다. 이러한 사례가 동물 연구에서 관찰된 상피 조직에 대한 영향을 암시하지는 않는다(12. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 항 참고).

RAINBOWFISH 연구는 공개 라벨, 단일군으로 구성된 임상시험으로, 첫번째 투여 시점의 연령이 생후 16일에서 41일 사이 (체중 범위: 3.1-5.7 kg)인 증상 발현 전 척수성 근위축증 환자 26명이 등록되었다. 일차 분석에서, 노출 기간 중간값은 20.4개월 (범위: 10.6–41.9개월)이었다 (12. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 참고). 증상 발현 전 환자에서 이 약의 안전성 프로파일은 증상을 보이는 척수성 근위축증 환자에서의 안전성 프로파일과 일치하였다.

이전에 다른 척수성 근위축증 질환조절제(Disease Modifying Therapy)로 치료를 받은 환자에서의 안전성 프로파일

JEWELFISH 연구에 대한 일차 분석에 따르면, 치료 경험이 있는 환자(이전에 뉴시너센(n=76) 또는 오나셈노진아베파르보벡(n=14)으로 치료를 받은 환자 포함)에서 최대 59개월 동안 이 약 투여 시의 안전성 프로파일은 FIREFISH, SUNFISH 및 RAINBOWFISH 연구에서 치료 경험이 없는 척수성 근위축증 환자에서  이 약 투여 시의 안전성 프로파일과 일치한다(12. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 참고).

2) 시판 후 조사

이 약의 시판 후 조사에서 다음과 같은 약물이상반응이 발견되었다. 약물이상반응은 MedDRA의 신체기관계(system organ classes)에 따라 나열하였다.

표 4. 시판 후 조사에서 발견된 약물이상반응

¹ 발생률 및 빈도 분류는 사용 가능한 자료를 기반으로 추정할 수 없음

시판 후 조사에서 피부 혈관염이 발견되었다. 이 약의 영구적인 중단 후 증상이 회복되었다.

이 약은 플라빈 함유 모노옥시게나제 (FMO1 및 FMO3)에 의해 주로 대사되며 CYP 1A1, 2J2, 3A4, 3A7에 의해서도 대사된다. 이 약은 MDR1(인간 다제내성단백질)의 기질이 아니다.

1) 이 약에 대한 다른 약의 영향

단일경구용량으로 이 약 6mg과 강력한 CYP3A 억제제인 200mg 이트라코나졸을 1일 2회 병용 투여 시, 이 약의 약동학은 임상적으로 유의한 영향을 보이지 않았다(AUC 11% 증가, C_max 9% 감소). 이 약과 CYP3A 억제제를 병용 투여 시 용량 조절은 필요하지 않다.

FMO1과 FMO3 경로에서 약물 간 상호작용은 예상되지 않는다.

2) 다른 약에 대한 이 약의 영향

In vitro 연구 결과에서 이 약과 주요 순환 대사체 M1은 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 또는 3A4를 유도하지 않았다. 생체 외(in vitro) 에서 이 약과 M1은 CYP3A를 제외하고 실험한 어떠한 CYP 효소(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6)도 저해하지 않았다.

이 약은 CYP3A의 약한 저해제다. 건강한 어른 시험대상자에서, 2주 간 1일 1회 이 약의 투여는 민감한 CYP3A 기질인 미다졸람의 노출을 약간 증가시켰다(AUC 11% 증가, C_max 16% 감소). 이러한 상호작용의 정도는 임상적으로 관련있는 것으로 고려되지 않으므로, CYP3A 기질에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 생리학 기반 약물동태(PBPK) 모델링에 근거하여 어린이와 생후 2개월의 영유아에서도 비슷한 정도의 영향이 예상된다.

In vitro 연구에서 이 약과 이 약의 주요 대사체는 인간 다제내성단백질1 (MDR1), 유기음이온전달단백질(OATP)1B1, OATP1B3, 유기음이온운반체 1 및 3 (OAT 1, OAT3)의 주요 억제제가 아닌 것으로 밝혀졌다. 반면, 이 약과 이 약의 대사체는 인간 유기양이온운반체2 (OCT2), MATE1(Multidrug and toxin extrusion 1) 및 MATE2-K 운반체의 생체 외 억제제이다. 치료 약물 농도에서 OCT2의 기질과 상호작용은 관찰되지 않았다. 생체 외(in vitro) 자료에 근거하여, 이 약은 MATE1 또는 MATE2-K를 통해 제거되는 약물의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. MATE1/2-K 기질과 병용 투여 시 임상적 연관성은 알려지지 않았다.

1) 임부

이 약으로 치료 시작 전 임신 가능성에 대해 확인해야 한다. 임신 여성에게 태아에 대한 잠재적인 위험성을 명확하게 알려야 한다. 이 약을 임부에게 사용한 임상시험 자료는 없다. 이 약은 배태자 독성과 최기형성이 동물에서 나타났다. 동물 실험 결과에 따르면, 이 약은 태반 장벽을 통과하며 태아에게 해로울 수 있다. 임부에 대한 이익이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하지 않는다면 이 약은 임부에서 사용해서는 안된다. 만약 임부가 이 약으로 치료받아야 한다면, 태아에게 미치는 잠재적 영향에 대해 명확하게 설명을 들어야 한다. 출산 중 이 약의 안전한 사용에 대해서는 알려지지 않았다.

① 생식능력

비임상 결과에 따르면 이 약으로 치료 받는 동안 남성의 생식 능력이 감소될 수 있다. 랫드와 원숭이의 생식 기관에서 정자 감퇴와 정자 수 감소가 관찰되었다. 정자에 대한 영향은 이 약 중단 시 가역적으로 회복된다. 이 약으로 치료를 시작하기 전, 이 약을 투여할 남성 환자와 정자 보존에 대해 상의해야 한다. 남성 환자는 치료 시작 전이나 치료 후 적어도 4개월동안 휴약기를 가진 후 정자 보존을 고려할 수 있다. 자녀 계획이 있는 남성 환자는 최소 4개월 동안 이 약의 투여를 멈춰야 한다. 치료는 수정 후에 다시 시작 할 수 있다. 비임상 결과에 따르면 여성의 생식 능력에 대한 영향은 없다.

② 피임

가임 남성 환자와 여성 환자는 다음의 피임 요건을 준수해야 한다.

• 임신 가능성이 있는 여성 환자는 치료 기간과 마지막 투여 후 적어도 1개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

• 임신 가능성이 있는 여성과 파트너인 남성 환자 모두 치료 기간과 마지막 투여 후 적어도 4개월동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 수유부

이 약이 사람 모유로 분비되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 랫드 대상 연구에서 이 약은 모유로 분비되었다. 모유 수유를 받은 소아에 대한 위해성은 알려지지 않았으므로, 진료하는 의사와 함께 결정해야 한다. 이 약으로 치료하는 중에는 수유하지 않는 것이 권장된다.

생후 16일 미만의 소아 환자에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 임상시험에서 확립되지 않았다. 권장 용량으로 이 약을 투여한 생후 16일 미만의 환자에 대한 시판 후 조사에서의 안전성 자료는 제한적이다. 교정 연령이 생후 16일 미만인 조산아에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상의 고령자에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

신장애 환자에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

리스디플람 5mg 단회 투여에 대한 약동학, 안전성 및 내약성은 경증 또는 중등증 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험에서 평가되었다. 경증 또는 중등증 간장애는 리스디플람의 약동학에 영향이 없었다. 그러므로 경증 또는 중등증 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증 간장애 환자에서는 연구되지 않았다.

임상시험에서 과량 투여 시의 경험은 없으며, 이 약을 과량 투여하였을 경우 알려진 해독제는 없다. 과량 투여 시, 환자를 면밀하게 관찰하고 대증 치료를 시작해야 한다.

1) 60mg 에브리스디 분말을 경구 용액으로 조제 (0.75mg/mL)

이 약의 분말은 투약 전에 의료전문가가 경구 용액으로 조제해야 한다.

이 약을 다룰 때는 주의를 기울여야 한다(4. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참고). 건조 분말과 희석된 용액의 흡입을 피하고 피부나 점막에 직접 닿지 않도록 주의해야 한다. 조제하는 중과 조제 후 병/뚜껑의 외부 표면 및 작업대 표면을 청소하는 동안 일회용 장갑을 착용한다.

접촉이 발생한 경우, 손은 비누와 물로 완전히 씻으며, 눈은 물로 헹군다.

2) 투여에 대한 중요한 정보

이 약은 받았을 때 병에 든 액체 상태여야 한다. 만약 병에 든 이 약이 액체가 아닌 분말 상태라면 사용하지 말고 의료전문가에게 문의한다.

의료전문가에게 어떤 주사기를 사용해야 하며 처방된 1일 용량을 어떻게 측정할 수 있는지 문의한다. 처방된 1일 용량을 측정하기 위해서는 반드시 재사용이 가능한 경구용 주사기(에브리스디 상자에 동봉되어 있음)를 사용해야 한다. 이 주사기는 이 약을 빛으로부터 보호해준다.

만약, 경구용 주사기를 잃어버렸거나 파손했다면 의료전문가에게 문의한다. 의료전문가가 이 약을 계속 투여할 수 있도록 안내할 것이다.

병에 어댑터가 없거나, 병이 파손되었거나,병의 라벨에 사용기한이 명시되어 있지 않은 경우 사용하지 말고 의료전문가에게 문의한다.

이 약을 다른 음료나 음식(예: 우유, 분유)과 섞지 않는다.

이 약을 쏟은 경우 마른 휴지로 닦아낸 후 물과 비누로 씻어낸다. 사용한 휴지는 휴지통에 버리고 손을 물과 비누로 씻어낸다.

이 약이 피부와 눈에 직접 닿지 않도록 한다. 피부에 묻은 경우, 해당 부위를 물과 비누로 씻어낸다. 눈에 들어간 경우, 물로 눈을 헹구어 낸다.

병에 남아있는 이 약의 양이 처방된 용량보다 부족할 경우, 약이 남아있는 병과 사용했던 경구용 주사기를 폐기한다 (10. 적용상의 주의 8) 미사용/유효기간 만료된 약물의 폐기 항 참고).

처방된 1일 용량을 복용하기 위해서는 새로운 에브리스디 병을 사용해야 한다. 사용 중인 병과 새로운 병의 내용물을 섞어서 투여하지 않는다.

에브리스디 상자 별 구성품

• 어댑터와 뚜껑이 있는 에브리스디 병 1개

• 경구용 주사기 12 mL 1개 (파우치에 담김)

• 경구용 주사기 6 mL 2개 (파우치에 담김)

• 경구용 주사기 1 mL 2개 (파우치에 담김)

• 제품 정보 (첨부 문서) 1부 (그림에 없음)

3) 처방된 1일 용량을 위한 경구용 주사기 선택

표 5. 이 약의 처방된 1일 용량을 위한 경구용 주사기 선택

경구용 주사기를 선택할 때, 용량 부피와 주사기 눈금을 고려해야 한다. 선택된 경구용 주사기에 용량 부피와 가장 가까운 눈금에 표시한다.

4) 1일 용량의 준비 방법

5) 투여 방법

에브리스디 경구 용액 투여 (0.75 mg/mL)

적절한 용량 요법은 용법용량 항을 참고한다.

(1) 경구 투여 방법

이 약을 경구로 복용할 때는 똑바로 앉는다.