기본정보
| 제품명 | 렉키로나주960mg(레그단비맙)(단클론항체,유전자재조합) |
|---|---|
| 성상 | 무색 또는 연한 노란색이고 투명에서 탁한 용액이 무색투명한 바이알에 든 주사제 |
| 업체명 | |
| 위탁제조업체 | |
| 전문/일반 | 전문의약품 |
| 허가일 | 2021-02-05 |
| 품목기준코드 | 202101124 |
| 표준코드 | 8806238001008, 8806238001015 |
생동성 시험 정보
원료약품 및 분량
1바이알(16 밀리리터) 중-
| 순번 | 성분명 | 분량 | 단위 | 규격 | 성분정보 | 비교 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 레그단비맙 | 960 | 밀리그램 | 별규 | 숙주: CHO-K1, 벡터: pCT621 및 pCT644 |
첨가제 : 폴리소르베이트80,L-히스티딘염산염일수화물,L-히스티딘,L-아르기닌염산염,주사용수
첨가제 주의 관련 성분: L-아르기닌염산염
첨가제주의사항PCR 검사 등을 통해 코로나바이러스감염증-19가 확진된 성인으로서, 다음 기준에 모두 해당하는 고위험군 경증*에서 모든 중등증 환자의 치료
1) 실내 공기에서 산소포화도가 94%를 초과하는 자
2) 보조적인 산소 공급이 필요하지 않은 자
3) 투여 전 7일 이내에 증상이 발현한 자
* 고위험군 경증 : 고령자(50세 초과), 비만(체질량지수[BMI] 30kg/m2 초과), 심혈관질환(고혈압 포함), 만성 폐질환(천식 포함), 당뇨, 만성 신장질환(투석 포함), 만성 간질환, 질환 또는 치료에 의한 면역 억제 상태(예: 암치료, 골수 또는 장기 이식, 면역결핍, HIV, 겸상 적혈구 빈혈, 지중해 빈혈, 그리고 면역 약화 약물의 장기간 복용) 중 하나 이상에 해당하는 경증 환자
1. 경고
이전에 보고되지 않은 예상하지 못한 중대한 이상반응이 발생할 수 있으므로 이 약을 투여 받는 환자에 대한 임상적, 실험실적 모니터링을 주의 깊게 실시 해야한다.
주입관련반응, 아나필락시스와 같은 과민반응이 나타날 수 있으므로 환자의 상태를 주의 깊게 모니터링하고, 이러한 증상이나 징후가 관찰될 경우에는 이 약을 즉시 중단하고 적절한 처치를 실시 해야한다. 일부 주입 관련 반응은 중증이거나 생명을 위협할 수 있다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 구성성분에 과민성(hypersensitivity)이 있는 경우
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간장애, 신장애 환자(‘9. 간장애, 신장애 환자에서의 투여’ 참조)
2) 이 약은 중화항체 치료제로서 유행하고 있는 코로나-19 바이러스(SARS-CoV-2) 변이의 종류에 따라 내성이 발생할 수 있으므로, 현재 유행하고 있는 변이에 따라 이 약의 사용 여부를 고려하여야 한다. 바이러스 중화능이 크게 감소된 변이에 대해서는 이 약의 치료적 유익성이 판단되는 경우에 투여한다. (전문가를 위한 정보 ‘1) 약리작용’ 참조)
4. 약물이상반응
이 약에 대한 이상사례 정보는 경증 및 중등증의 COVID-19(코로나바이러스감염증-19, 이하 COVID-19) 환자들을 대상으로 한 임상시험(CT-P59 1.2, CT-P59 3.2) 및 시판 후 경험을 대상으로 기술되었다.
1) CT-P59 1.2 임상
18명의 경증 COVID-19 환자들을 대상으로 이 약 또는 위약을 투여한 무작위배정, 이중눈가림 임상시험에서 이 약 투여군의 67%, 위약 투여군의 33%에서 이상사례가 관찰되었다. 이 중 이 약과 관련된 것으로 보고된 이상사례는 없었으며 중대한 이상 사례, 임상시험 중지 및 사망으로 이어진 이상사례는 나타나지 않았다. 총 4명의 환자들에게서 암 협회 이상 사례에 대한 공통 용어 분류(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, [NCI CTCAE]) 버전 5.0에 따라 3등급 이상의 임상시험용의약품 투여 이후 발생한 이상 사례(TEAE)가 발생하였으나(CT-P59 40mg/kg 투여군 3명, 위약 투여군 1명) 이 약과 관련된 이상 사례는 아닌 것으로 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 이 약 투여군에서는 설사(CT-P59 20mg/kg 투여군 2건[40%]) 및 알라닌 아미노 전이 효소(Alanine aminotransferase, ALT) 증가(CT-P59 40mg/kg, 80mg/kg 투여군 각각 1건[20%])이며, 위약 투여군에서는 COVID-19 폐렴, 고혈압(각각 1건[33.3%])인 것으로 나타났다. 이 약을 투여 받은 환자들 중 과민성 및 아나필락시스 반응을 포함하는 주입 관련 반응은 나타나지 않았다. CTCAE 버전 5.0에 따라 4등급에 해당하는 임상 검사실 검사 결과는 CT-P59 20mg/kg 투여군에서 저칼슘 혈증 1명, CT-P59 40 mg/kg 투여군에서 고중성지방 혈증 1명이 보고되었다.
2) CT-P59 3.2 임상 파트 1 (2상)
327명의 경증 및 중등증 COVID-19 환자들을 대상으로 이 약 또는 위약을 투여한 무작위배정, 이중눈가림 임상시험에서 무작위 배정 이후 최종 325명의 환자가 이 약(CT-P59) 또는 위약을 투여 받았다. 제 28일까지 이 약 투여군의 27%(CT-P59 40mg/kg 투여군 34명(29.5%), CT-P59 80mg/kg 투여군 27명(24.5%), 위약 투여군의 34명(30.9%)에게서 이상사례가 관찰되었다. 이 중 이 약과 관련된 것으로 보고된 이상사례는 이 약 투여군의 5.6%(CT-P59 40mg/kg 7명(6.7%), CT-P59 80mg/kg 5명(4.5%)에게서 나타났다. 중대한 이상사례, 사망 및 임상시험 중지로 이어진 이상사례는 보고되지 않았다. 총 11명의 환자들에게서 CTCAE 버전 5.0에 따라 3등급 이상의 임상시험용의약품 투여 이후 발생한 이상사례(TEAE)가 발생하였으며(CT-P59 40mg/kg 투여군 5명(4.8%), CT-P59 80mg/kg 투여군 4명(3.6%), 위약 투여군 2명(1.8%)), 이 중 CT-P59 40mg/kg 투여군 1명(1.0%)의 환자에게서 이 약과 관련된 이상사례가 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 CT-P59 40mg/kg 투여군에서는 고중성지방 혈증 6명(5.7%), CT-P59 80mg/kg 투여군에서는 백혈구 감소증, 염증성 표지자(inflammatory marker) 증가, 고칼륨 혈증 각 3명(2.7%), 위약 투여군에서는 고혈당증, 고중성지방 혈증, 어지러움이 각 3명(2.7%)인 것으로 보고되었다.
이 약을 투여 받은 환자들 중 주입 관련 반응은 이 약 투여군의 0.5%(CT-P59 40mg/kg 투여군 1명(1.0%), CT-P59 80mg/kg 해당 없음, 위약 투여군의 2명(1.8%)에게서 나타났다.
임상 검사실 검사 결과 4등급에 해당하는 사례가 위약 투여군에서 고중성지방 혈증, 크레아틴 인산 활성 효소(Creatine phosphokinase, CPK) 증가가 각 1명(0.9%), CT-P59 80mg/kg 투여군에서 호중구 수 감소 2명, 저칼슘 혈증이 1명(0.9%)에서 보고되었다.
3) CT-P59 3.2 임상 파트 2 (3상)
본 임상은 무작위 배정, 이중 눈가림 임상시험으로, 총 1315명의 경증 또는 중등증 COVID-19 환자가 무작위 배정된 이후 최종 1302명의 환자가 이 약(CT-P59) 또는 위약을 투여 받았다. 투여 받은 환자 중 제 28일까지 CT-P59 40 mg/kg 투여군에서 198명(30.4%), 위약 투여군에서 202명(31.1%)이 이상사례를 보고하였다.
이 중 이 약과 관련된 것으로 보고된 이상사례는 CT-P59 40mg/kg 투여군에서 44명(6.7%), 위약 투여군에서 46명(7.1%)으로 나타났다. 투여 이후 발생한 중대한 이상사례는 CT-P59 40mg/kg 투여군에서 4명(0.6%), 위약 투여군에서 1명(0.2%)로 나타났으며, 이 중 이 약과 관련된 것으로 보고된 이상사례는 CT-P59 40mg/kg 투여군에서 1명(0.2%)에서 나타난 주입 관련 반응이 있었다.
중대한 이상사례로 보고된 사망 또는 중대한 이상사례의 결과로 보고된 사망은 없었으며, 임상시험 중지로 이어진 이상사례 또한 보고되지 않았다.
총 130명의 환자들에게서 CTCAE 버전 5.0에 따라 3등급 이상의 임상시험용의약품 투여 이후 발생한 이상사례(TEAE)가 발생하였으며(CT-P59 40mg/kg 투여군 61명(9.4%), 위약 투여군 69명(10.6%)), 이 중 CT-P59 40mg/kg 투여군에서 12명(1.8%), 위약 투여군에서 15명(2.3%)의 환자에게서 이 약과 관련된 이상사례로 보고되었다.
가장 빈번하게 보고된 이상사례는 고중성지방 혈증(CT-P59 40mg/kg 투여군에서 30명(4.6%), 위약 투여군에서 32명(4.9%)), 알라닌 아미노 전이 효소(Alanine aminotransferase, ALT) 증가(CT-P59 40mg/kg 투여군에서 18명(2.8%), 위약 투여군에서 31명(4.8%)), 간 효소 수치 상승(CT-P59 40mg/kg 투여군에서 21명(3.2%), 위약 투여군에서 15명(2.3%)), 염증성 표지자(inflammatory marker) 증가(CT-P59 40mg/kg 투여군에서 14명(2.1%), 위약 투여군에서 17명(2.6%)), C-반응단백질(C-reactive protein, CRP) 증가(CT-P59 40mg/kg 투여군에서 19명(2.9%), 위약 투여군에서 10명(1.5%)), 감마-글루타밀 전이 효소(gamma-glutamyltransferase, GGT) 증가(CT-P59 40mg/kg 투여군에서 8명(1.2%), 위약 투여군에서 20명(3.1%))인 것으로 보고되었다.
이 약을 투여 받은 환자들 중 주입 관련 반응은 CT-P59 40mg/kg 투여군에서 4명(0.6%), 위약 투여군의 7명(1.1%)에게서 나타났다.
임상 검사실 검사 결과 4등급에 해당하는 사례가 위약 투여군에서 CPK 증가 4명, 고중성지방 혈증 5명, 저칼슘 혈증 1명, 호중구 수 감소 1명, CT-P59 40mg/kg 투여군에서 CPK 증가 5명, 고중성지방 혈증 3명, 저칼슘 혈증 4명, 호중구 수 감소 1명으로 보고되었다.
4) 시판 후 경험: 시판 후 경험에서 이 약을 투여한 이후 아나필락시스가 보고된 바 있다.
5. 일반적 주의
1) 과민성 및 아나필락시스 반응을 포함하는 주입 관련 반응
과민성 및 아나필락시스 반응을 포함하는 주입 관련 반응이 이 약 투여 중 또는 투여 후 나타날 수 있다. 증상 및 징후로 발열, 호흡곤란, 산소 포화도 감소, 오한, 피로, 부정맥(예: 심방세동, 빈맥, 서맥, 두근거림), 흉통 또는 흉부 불편감, 쇠약, 정신 상태 변화, 오심, 두통, 기관지 연축, 저혈압, 고혈압, 혈관 부종, 인후 자극, 두드러기를 포함한 발진, 소양증, 근육통, 혈관 미주 신경 반응(예: 전실신, 실신), 어지러움, 발한 등이 나타날 수 있다. 임상적으로 유의한 과민성의 증상 및 징후가 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중단하고 적절한 처치를 실시한다. 이 약 사용 시 과민성을 보인 환자에게는 이 약을 다시 투여해서는 안된다.
6. 상호작용
1) 이 약에 대한 약물 상호작용 시험은 수행되지 않았다. 레그단비맙의 대사 경로는 규명되지 않았다. 단클론항체로서, 레그단비맙은 이화 반응경로를 통해 작은 펩티드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다. 레그단비맙은 신장을 통해 배출되거나 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사 되지 않는다. 따라서, 신장을 통해 배출되거나 사이토크롬 P450 효소의 기질, 유도체 또는 억제제인 병용약물과의 상호작용 가능성이 낮다.
7. 임부 및 수유부에서의 투여
1) 임부 및 수유부
이 약의 임신 중 노출에 대한 자료는 없다. 이 약이 인간 및 영장류에서 유즙을 통해 분비되는지, 유아에게 흡수되는지 여부는 확인되지 않았다. 또는 수유부와 효과적인 피임에 동의하지 않은 가임 여성은 이 약의 임상시험에서 제외되었다.
일반적으로 인간의 면역글로불린G(IgG)는 태반을 통과하는 것으로 알려져 있으나 이 약의 임상 시험에서는 이와 관련된 데이터가 없다. IgG 단백질은 모유를 통해서 분비될 수 있으나, 레그단비맙이 모유로 분비되는지, 모유를 통해 영아에게 경구로 노출될 경우 어떠한 영향이 있는지는 밝혀지지 않았다.
8. 소아 및 고령자에서의 투여
1) 소아
소아에게 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 소아를 대상으로 이 약의 약동학, 안전성 및 유효성을 평가한 자료는 없다.
2) 고령자
고령자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
9. 간장애, 신장애 환자에서의 투여
간장애, 신장애 환자들을 대상으로 이 약의 약동학을 평가한 자료는 없다. 이 약은 면역글로불린의 일반적인 분해 경로를 거쳐 제거되므로, 간장애 또는 신장애에 따른 영향은 없을 것으로 예측된다. 간장애, 신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
10. 과량투여시의 처치
이 약의 임상시험에서 최대 8,000 mg의 용량으로 이 약이 단회 투여된 바 있으며, 임상시험 중단이나 사망을 초래하는 중대한 이상 사례는 보고되지 않았다. 이 약의 권장된 용법ꞏ용량보다 더 많은 양을 투여 할 시에는 활력징후 모니터링, 임상상태 관찰 등 일반적인 지지 요법을 실시한다.
11. 적용상의 주의사항
1) 이 약을 희석하지 않은 채로 바이알 자체를 정맥주사하거나 점적투여용액으로 조제한 상태에서 볼루스(bolus) 주입해서는 안 된다.
2) 이 약은 보존제가 함유되지 않은 정맥주사용 멸균 용액으로 단회 투여용 의약품이다. 주사용 의약품을 투여하기에 앞서 이 약의 성상을 확인하여 이물 또는 변색이 있는지 육안으로 검사하여야 한다.
3) 40mg/kg의 용법·용량을 근거로 하여 투여 용량은 다음과 같이 계산한다.
상기 공식에 따라 체중 70kg의 환자에 40mg/kg의 권장 용량으로 투여하고자 하는 경우, 적정 갯수의 바이알에서 46.7mL의 이 약을 추출해 4)와 같이 희석해야 한다.
만일 환자의 체중이 200kg을 초과하는 경우, 투여 용량은 환자의 체중은 200 kg으로 계산되어야 한다. 최대 권장 투여 용량은 8,000 mg이다.
4) 정맥주입을 위하여 이 약은 무균적으로 0.9% 생리식염 주사액에 희석하여 250 mL가 되도록 조제한다.
- 위의 예시와 같이 46.7 mL의 렉키로나주 투약이 필요한 경우, 203.3 mL의 0.9% 생리식염 주사액 준비가 필요하며, 250 mL 이상의 생리식염 주사액 주입백으로부터 필요한 주사액을 제외한 용량을 빼내어 버린다.
- 투여 용량만큼을 멸균 주사기를 사용하여 이 약의 적정 개수의 바이알에서 빼내고 생리식염 주입백에 서서히 주입한다.
- 조제액은 거품이 생기는 것을 방지하기 위하여 부드럽게 혼합해야 한다. 만일 불투명한 입자, 변색 도는 그 밖의 이물질이 존재하면 사용해서는 안 된다. 사용하지 않은 바이알의 잔량은 폐기한다.
5) 주입 용액은 일렬의(in-line), 멸균성 비발열성 단백결합이 적게 되는 필터(구멍 크기 1.2 ㎛ 이하)를 가진 주입세트를 사용한다. 이 약은 다른 약물과 병용 투여 하였을 때의 물리적, 생화학적 배합적합성에 대한 연구는 수행된 바 없으므로, 다른 약물이 주입되고 있는 정맥 주입관에 이 약이 투여되지 않도록 주의한다.
6) 용법·용량에 명시된 투여 시간(60분(±15분))을 준수하고, 주입 관련 반응을 포함한 과민성 등이 나타날 수 있으므로 주입 완료 후 1시간 동안 환자를 주의 깊게 모니터링한다. 따라서 이 약은 정맥주사가 가능하고 이상반응을 면밀히 관찰 할 수 있는 곳에서 투여되어야 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 바이알은 냉장 보관(2 – 8°C)한다.
2) 빛으로부터 보호하기 위해 외부포장 그대로 보관하며, 포장된 의약품이 흔들리지 않도록 주의한다.
3) 이 약이 무색투명 또는 연한 노란색이 아니거나 이물질이 발견될 경우, 사용해서는 안 된다.
4) 무균적으로 생리식염 주사액으로 조제되어 폴리프로필렌(PP) 백에 담긴 주입액은 주입 전까지 상온에서 4시간동안 또는 5 ± 3 ℃에서 144시간까지 보관될 수 있다. 이 약은 보존제를 포함하고 있지 않으므로 일단 조제된 주입액은 즉시 사용하는 것을 권고한다.
5) 사용하지 않는 약이나 폐기물은 관련 규정에 따라 폐기하여야 한다.
전문가용 정보
1) 약리작용
이 약은 코로나-19 바이러스(SARS-CoV-2)의 스파이크 단백질을 표적으로 하는 인간 단클론항체 의약품으로, 중국 햄스터 난소 세포주(Chinese Hamster Ovary cell line)에서 DNA 재조합 기술을 통해 개발되었다. 이 약은 코로나-19 바이러스 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(Receptor Binding Domain)에 결합하여 사람 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 수용체와의 결합을 차단함으로써, COVID-19를 유발하는 코로나-19 바이러스(SARS-CoV-2)의 감염을 억제한다.
변이주에 대한 정보
변이주에 대한 in vitro 중화능 약리시험 결과 (표1)
변이 바이러스에 대한 in vitro 유효성은 플라크 감소 중화 분석 (Plaque reduction neutralization test, PRNT) 및 마이크로 중화 분석 (Microneutralization test)을 통하여 평가하였다. 먼저 Authentic SARS-CoV-2 변이 바이러스를 이용하여 PRNT를 수행한 결과 이 약은 Alpha, Zeta, Eta 및 Iota 변이들에 대하여 활성이 유지되었으나, Beta, Gamma, Delta, Kappa, Epsilon 및 Omicron 변이에 대해서는 민감도가 감소하였다. 다음으로 Authentic SARS-CoV-2 변이 바이러스를 이용한 마이크로 중화 분석 시에는 이 약이 Alpha 변이에 대해서는 활성이 유지되고, Beta 및 Gamma 변이에 대해서는 활성이 감소되는 것으로 나타났다.
유사 바이러스 입자(Pseudotyped virus-like particles) 평가는 이 약이 Alpha 변이에 대하여 활성을 유지하는 것으로 나타났다. 또한, Beta, Gamma, Delta, Delta plus, Epsilon, Zeta, Eta, Iota, Kappa, Lambda, Omicron 변이에 대한 민감도가 감소하는 것으로 나타났다.
특히 Omicron 변이에 대해 Authentic SARS-CoV-2 변이 바이러스 및 유사 바이러스 입자를 사용한 평가 모두에서 중화능이 크게 감소하였으므로, 이에 따라 이 약이 Omicron 변이에 대해 활성을 보일 가능성은 낮다.
표 1: 변이 바이러스에 대한 렉키로나주의 중화능 시험 결과
| 변이 |
주요 치환a |
민감도 감소 배수 (Authentic Virus)d |
민감도 감소 배수 (Pseudovirus)e |
| B.1.1.7 (Alpha) |
N501Y/P681H |
No change b |
No changeb |
| B.1.351 (Beta) |
K417N/E484K/N501Y |
310.06 |
184.29 |
| P.1 (Gamma) |
K417T/E484K/N501Y |
167.90 |
61.42 |
| B.1.617.2 (Delta) |
L452R/T478K/P681R |
182.99 |
27.70 |
| AY.1 (Delta plus) |
K417N/L452R/T478K |
Not determined f |
63.65 |
| B.1.427 (Epsilon) |
L452R |
73.89 |
34.97 |
| B.1.429 (Epsilon) |
L452R |
54.08 |
34.97 |
| P.2 (Zeta) |
E484K |
No changeb |
8.66 |
| B.1.525 (Eta) |
E484K/Q677H |
No changeb |
6.84 |
| B.1.526 (Iota)c |
E484K/A701V |
No changeb |
7.22 |
| B.1.617.1 (Kappa) |
L452R/E484Q/P681R |
23.89 |
44.14 |
| C.37 (Lambda) |
L452Q/F490S |
Not determined f |
15.50 |
| B.1.1.529/ BA.1 (Omicron) |
G339D+S371L+S373P+S375F+K417N+N440K, G446S+S477N+T478K+E484A+Q493R+G496S+ Q498R+N501Y+Y505H |
Not Calculated g |
Not Calculated g |
| a 우려 치환이 2개 이상인 경우, 활성에 가장 큰 영향이 있는 치환에 대해서만 나열됨. b No change: 5배 미만의 민감도 감소 c 모든 B.1.526 분리주가 E484K 치환을 포함하지는 않음 (2021년 2월) d 플라크 감소 중화 분석(plaque reduction neutralization test) 결과 e 유사바이러스 중화능평가시험(pseudovirus assay) 결과 f Not determined: 시험을 수행하지 않음 g Not calculated: 최고 희석 배수까지 중화능을 보이지 않음 |
|||
변이주에 대한 in vivo 약리 시험결과
In vivo 변이 바이러스에 대한 유효성은 페렛과 형질전환 마우스 모델에서 수행되었으며, 이들 동물 모델에서 임상적으로 관련된 이 약의 용량이 바이러스 부하를 효과적으로 감소시키고 Beta, Gamma, Delta 변이에 대한 감염의 악화를 방지한다는 것을 보여주었다.
2) 약동학적 정보
① 흡수
건강한 성인에게 이 약 10, 20, 40, 80mg/kg을 단회 정맥 투여한 임상시험에서(CT-P59 1.1) 이 약의 최고혈중농도(Cmax)및 곡선하면적(AUC)은 약물의 용량에 비례하여 증가하였다. 평균 최고혈중농도(Cmax)값은 건강한 성인을 대상으로 각각 233, 406, 1020, 1942 μg/mL로 나타났으며, 모든 용량에서 최고혈중농도 도달 시간(Tmax)의 중간값은 1.6 ~ 2.4 시간으로 유사하였다.
경증 COVID-19 환자를 대상으로 한 임상시험(CT-P59 1.2)에서 이 약 20, 40, 80mg/kg까지의 용량을 단회 투여하여 약동학을 평가한 결과, 평균 최고혈중농도(Cmax)는 용량 비율보다 다소 크게 증가하였다. 평균 최고혈중농도(Cmax)값은 경증 COVID-19 환자를 대상으로 각각 435, 978, 2318 μg/mL로 나타났으며, 최고혈중농도 도달시간(Tmax)의 중간값은 모든 CT-P59 투여군에서 2.5 시간으로 나타났다.
경증 및 중등증 COVID-19 환자를 대상으로 한 임상시험(CT-P59 3.2 파트 1)에서 이 약 40, 80mg/kg을 단회 투여하여 약동학을 평가한 결과, 평균 최고혈중농도(Cmax) 및 곡선하면적(AUC)은 약물의 용량에 비례하여 증가하였다. 평균 최고혈중농도(Cmax)값은 각각 1017, 2008 μg/mL로 나타났으며, 최고혈중농도 도달시간(Tmax)의 중간값은 모든 CT-P59 투여군에서 1.7 ~ 1.8 시간으로 나타났다.
② 분포
건강한 성인에게 이 약 10, 20, 40, 80mg/kg을 단회 투여하였을 때(CT-P59 1.1) 투여군 별 소실기부피용적(Vz) 평균값은 9848.9, 8880.3, 10532.2, 12805.5mL로 나타났다.
경증 COVID-19 환자에게 이 약 20, 40, 80mg/kg을 단회 투여하였을 때(CT-P59 1.2) 투여군 별 소실기부피용적(Vz) 평균값은 8351.9, 9514.7, 11968.2 mL로 나타났다.
경증 및 중등증 COVID-19 환자에게 이 약 40, 80mg/kg을 단회 투여 시(CT-P59 3.2 파트 1) 투여군 별 소실기부피용적(Vz) 평균값은 87.2, 94.6 mL/kg로 나타났다.
③ 소실
건강한 성인에게 이 약 10, 20, 40, 80mg/kg을 단회 투여하였을 때(CT-P59 1.1), 90일 동안 확인된 모든 용량에서 말단 소실 반감기(t1/2)의 평균값은 약 16.6~22.0일이며, 평균 청소율은 약 15.0 ~ 18.5 mL/hr로 유사하였다.
경증 COVID-19 환자에게 이 약 20, 40, 80mg/kg을 단회 투여하였을 때(CT-P59 1.2), 90일동안 확인된 모든 용량에서 말단 소실 반감기(t1/2)의 평균값은 약 14.9 ~ 20.7일이며, 평균 청소율은 약 16.2 ~ 17.5 mL/hr로 유사하였다.
경증 및 중등증 COVID-19 환자에게 이 약 40, 80mg/kg을 단회 투여하였을 때(CT-P59 3.2 파트 1) 모든 용량에서 말단 소실 반감기(t1/2)의 평균값은 11.5 ~ 12.0일이며, 평균 청소율은 0.227 ~ 0.237 mL/hr/kg으로 유사하였다.
다만, 상기 사항은 제한된 시험대상자에서 수행된 결과이다.
④ 특정 집단에서의 약동학
고령자
65세 이상의 제한된 수의 고령자를 대상으로 약동학을 분석한 결과, 65세 미만에서의 약동학 결과와 차이가 없었다.
간장애 및 신장애 환자
간장애 및 신장애 환자들을 대상으로 수행한 약동학 자료는 없다. 이 약은 소변을 통해 그대로 제거되지 않으므로 신장애는 이 약의 노출에 영향을 미치지 않을 것으로 예측된다.
3) 임상시험 정보
CT-P59 1.1
32명의 건강한 시험대상자를 대상으로 이 약 10mg/kg, 20mg/kg, 40mg/kg, 80mg/kg, 또는 위약을 단회 투여하는 1상 임상시험에서 위약 대비 이 약의 전반적인 안전성 및 약동학을 평가하였다. 일차 평가변수는 시험 대상자의 제 14일까지 이 약의 안전성과 내약성으로, 이 약과 연관이 있는 중대한 이상 사례나 주입 관련 반응은 나타나지 않았다.
CT-P59 1.2
18명의 경증 COVID-19 환자들을 대상으로 이 약 20mg/kg, 40mg/kg, 80mg/kg 또는 위약을 단회 정맥 투여하는 1상 임상시험에서 위약 대비 이 약의 전반적인 안전성 및 유효성을 평가하였다. 일차 평가변수는 시험 대상자의 제 14일까지 평가한 이 약의 안전성과 내약성으로, CT-P59 투여군에서 이 약과 연관이 있는 중대한 이상 사례나 주입 관련 반응은 나타나지 않았다. 정량적 역전사 중합연쇄반응(reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction, 이하 RT-qPCR)로 분석한 바이러스 농도를 비교한 결과, 제 28일까지 이 약 투여군의 평균 바이러스 농도 감소량은 전반적으로 위약 투여군보다 컸다. 환자들의 초기 바이러스 농도가 다양하여 환자별 최대 바이러스 농도에 따라 분류하여 바이러스 농도를 분석하였으며, 최대 바이러스 농도가 105 cp/mL 이상인 환자들에서 위약 투여군 대비 이 약 투여군의 바이러스 농도가 제 10일까지 크게 감소하는 것을 확인하였다. 또한 이 약 투여군에서 제 28일까지 질병이 악화되어 재입원하거나 보조적 산소 치료, 중환자실 전실 및 타 항바이러스 치료가 필요한 환자는 없었으며, 모든 환자들의 COVID-19 증상이 회복되었다.
CT-P59 3.2 파트 1
CT-P59 3.2 파트 1 임상에서는 경증에서 중등증의 COVID-19 환자들을 대상으로 위약 대비 CT-P59의 전반적인 안전성과 유효성을 평가하였다. 파트 1에서는 327명의 환자들을 대상으로 무작위 배정하고, 이중 325명에 대해 CT-P59 40mg/kg, 80mg/kg 또는 동일한 용량의 위약을 90 분간 정맥 투여하였다. 유효성 분석은 무작위 배정된 환자 중 RT-qPCR 검사로 코로나 바이러스감염증-19 감염이 확인된 307명에 대해 평가하였다.
CT-P59 3.2 파트 1의 일차 평가 변수는 제14일까지 임상적 회복에 걸린 시간과 제28일까지의 RT-qPCR 에 기반한 호흡기/비인두 검체의 결과가 음성으로 전환되기까지의 기간으로부터 이 약의 잠재적인 유효성을 평가하는 것이다.
이 약 투여 후 제14일까지 임상적 회복을 보이기까지의 시간은 이 약 40 mg/kg 투여군에서 5.34일(95% CI 3.97, 6.78), 위약 투여군에서 8.78일(95% CI 6.80, 11.59)로 나타났으며 시험군의 회복시간은 위약 투여군보다 통계적으로 더 짧았다(p=0.0108).
제28일 까지 바이러스 음전에 걸리는 시간을 RT-qPCR로 조사한 결과 이 약 40 mg/kg 투여군에서 12.75일(95% CI 9.00, 12.87), 위약군에서 12.94일(95% CI 12.69, 13.89)이 소요된 것으로 나타났으며 두 군 간 차이의 통계적 유의성은 없었다(p=0.0638).
경증에서 중등증 전체 환자 중 입원이나 산소 요법이 필요한 환자의 비율은 이 약 40mg/kg 투여군에서 4%, 위약 투여군에서 8.7%로 나타났다. 경증 환자 중에서는 입원이나 산소 요법이 필요한 환자가 발생하지 않았으며, 이 임상(CT-P59 3.2 파트 1)에서 사망한 환자는 없었다.
CT-P59 3.2 파트 2
CT-P59 3.2 파트 2 임상에서는 경증에서 중등증(WHO 2020 기준에 따르며 폐렴 여부에 따라 경증, 중등증 분류)의 COVID-19 환자들을 대상으로 위약 대비 CT-P59의 전반적인 안전성과 유효성을 평가하였다. 파트 2에서는 1315명의 환자 (고위험군 환자 880명 포함)들을 대상으로 무작위 배정하여 CT-P59 40mg/kg 또는 동일한 용량의 위약을 60 분간 정맥 투여하였으며, 이들을 대상으로 유효성을 평가하였다.
본 임상시험에 참여한 환자들의 연령은 평균 48세(범위 18~87세)였고 남성 51.3%, 여성 48.7% 였다. 인종은 대부분 백인(86.1%)이였고 환자들의 64%는 기저질환을 가지고 있었다. 참여한 COVID-19 환자 중 53% 경증, 46.4%는 중등증 환자였다. 환자들의 베이스라인 인구통계학적 특성은 CT-P59와 위약 두 군 간 균형적이었다.
CT-P59 3.2 파트 2의 일차 평가 변수는 고위험군 환자 중 제 28일까지 코로나-19 바이러스(SARS-CoV-2) 감염으로 인한 입원, 산소 치료를 요하거나 사망한 환자 비율로부터 이 약의 잠재적인 유효성을 평가하는 것이다.
일차 유효성 평가변수 분석군인 고위험군 환자 (중증 COVID-19 로 진행될 위험이 높은 자) 880명 중 SARS-CoV-2 감염으로 인한 입원, 산소 치료를 요하거나 사망한 환자는 총 62명이었다.
고위험군 환자의 경우, 제 28일까지 SARS-CoV-2 감염으로 인한 입원, 산소 치료를 요하거나 사망한 환자의 비율은 위약 투여군(11.1%)에 비해 CT-P59 40mg/kg 투여군(3.1%)에서 72% 감소하며 통계적으로 낮은 결과를 나타냈으며, 두 군간의 차이는 통계적으로 유의하였다(p<0.0001).
CT-P59 3.2 파트 2의 주요 이차 평가 변수는 무작위 배정된 모든 환자 중 제 28일까지의 SARS-CoV-2 감염으로 인하여 입원, 산소 치료를 요하거나 사망한 환자의 비율, 고위험군 환자의 제 14일까지의 임상적 회복 기간 및 무작위 배정된 모든 환자의 제 14일까지의 임상적 회복 기간으로 이 약의 잠재적인 유효성을 평가하는 것이다.
모든 무작위 배정된 환자에서 제 28일까지 코로나-19바이러스(SARS-CoV-2) 감염으로 인하여 입원, 산소 치료를 요하거나 사망한 환자의 비율은 CT-P59 40mg/kg 투여군(2.4%)에서 위약 투여군(8.0%)에 비해 70% 감소하였으며, 두 군간의 차이는 통계적으로 유의하였다(p<0.0001).
고위험군 환자의 제 14일까지 임상적 회복 기간의 경우 CT-P59 40 mg/kg 투여군에서 8.21일(95% CI 7.24, 9.25)로 나타났으며, 위약 투여군에서는 12.33일(95% CI 10.35, N.C.)로, CT-P59 투여군이 위약 투여군 대비 임상적 회복 기간을 4.12일 단축시킨 것으로 나타났으며, 두 군간의 차이는 통계적으로 유의하였다(<0.0001).
무작위 배정된 모든 환자의 제 14일까지의 임상적 회복 기간의 경우 CT-P59 40 mg/kg 투여군에서 7.33일(95% CI 6.33, 8.16), 위약 투여군에서 11.10일(95% CI 9.35, 12.35)로, CT-P59 투여군이 위약 투여군 대비 임상적 회복 기간을 3.77일 단축시킨 것으로 나타났으며, 두 군간의 차이는 통계적으로 유의하였다(<0.0001).
표 2. CT-P59 3.2 파트 2 주요 결과
|
|
|
위약 |
CT-P59 40 mg/kg |
| 제 28일까지 SARS-CoV-2 감염으로 인한 입원, 산소 치료를 요하거나 사망한 환자의 비율 |
|||
| 고위험군 환자 (ITT-High risk) |
비율 (명; %) |
48/434 (11.1%) |
14/446 (3.1%) |
| 감소 비율(Reduction rate) |
72% |
||
| 차이 (95% CI) |
-8.0 (-11.7, -4.5) |
||
| p-value |
< 0.0001 |
||
| 모든 무작위 배정 환자 (ITT) |
비율 (명; %) |
53/659 (8.0%) |
16/656 (2.4%) |
| 감소 비율(Reduction rate) |
70% |
||
| 차이 (95% CI) |
-5.9 (-8.5, -3.3) |
||
| p-value |
< 0.0001 |
||
| 제 14일까지의 임상적 회복 기간 |
|||
| 고위험군 환자 (ITT-High risk) |
임상적 회복까지의 시간 (일) (중앙값, 95% CI) |
12.33 (10.35, N.C.) |
8.21 (7.24, 9.25) |
| 회복기간 단축 (일) |
4.12 |
||
| p-value |
< 0.0001 |
||
| 모든 무작위 배정 환자 (ITT) |
임상적 회복까지의 시간 (일) (중앙값, 95% CI) |
11.10 (9.35, 12.35) |
7.33 (6.33, 8.16) |
| 회복기간 단축 (일) |
3.77 |
||
| p-value |
< 0.0001 |
||
CI: Confidence Interval
ITT: Intent-to-treat Set
4) 독성시험 정보
① 3주 반복독성 시험 (10주 회복기 포함) (1주에 1회, 총 3회 투여)
게먹이원숭이(cynomolgus monkey)를 대상으로 이 약 0, 100, 200, 400 mg/kg을 정맥 투여하는 3주 반복 독성 시험을 수행하였으며 시험 기간 동안 생존율, 임상증상, 체중 변화, 음식 섭취량, 안과학적 검사, 심전도 (ECG), 장기 무게, 임상병리학 검사, 조직병리 및 현미경적 검사를 수행하였다. 최대 400 mg/kg까지의 이 약 투여 시 내약성이 확인되었다. 시험 기간 동안 모든 동물이 생존하였으며, 대부분의 평가 항목에서 이 약과 관련된 변화가 확인되지 않았다. 그러나, 400 mg/kg를 투여 받은 10개체 중 2개체에서 일시적인 호중구 감소 및 혈액학적 수치 변화가 관찰되었다. 이는 약리학적 작용과는 관계가 없었고, 대개 일시적이어서 약물 투여 기간 중 대부분 정상으로 회복되었고 호중구의 감소 자체가 동반한 조직병리적인 변화는 없었지만, 감염의 가능성을 증가시킬 수 있는 점이 위해성(adversitiy)으로 판단되어(Ramaiah et al., 2017), NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)은 200 mg/kg로 정의되었다.
② 조직 교차반응 시험
인간과 게먹이원숭이(cynomolgus monkey)조직을 대상으로 이 약의 교차 반응을 평가하였을 때 인간과 게먹이원숭이의 뇌와 척추의 척수막의 지주막 모자 세포(meningeal arachnoid cap cell)에 미세 – 강한 결합력으로 결합하는 것으로 나타났다. 이 약의 결합 부위는 전반적으로 유사하게 나타났으며, 인간과 원숭이 조직간 나타난 결합의 차이와 항체 간의 연관성은 발견되지 않았다.
재심사, RMP, 보험, 기타정보
| 저장방법 | 밀봉용기, 차광하여 냉장(5 ± 3 °C) 보관 | |
|---|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 30 개월 | |
| 재심사대상 | 재심사대상(6년) [2021-02-05 - 2027-02-04] | |
| RMP대상 |
RMP대상
|
|
| 포장정보 | 1 바이알/상자(바이알(960mg/16ml)) | |
| 보험약가 | ||
| ATC코드 |
|
생산실적(단위 : 천원)
| 년도 | 생산실적 |
|---|---|
| 2022 | 9,305,928 |
| 2021 | 185,938,837 |
변경이력
| 순번 | 변경일자 | 변경항목 |
|---|---|---|
| 순번1 | 변경일자2024-03-07 | 변경항목저장방법 및 사용(유효)기간 |
| 순번2 | 변경일자2023-10-27 | 변경항목저장방법 및 사용(유효)기간 |
| 순번3 | 변경일자2023-02-08 | 변경항목저장방법 및 사용(유효)기간 |
| 순번4 | 변경일자2022-03-30 | 변경항목저장방법 및 사용(유효)기간 |
| 순번5 | 변경일자2022-01-28 | 변경항목사용상의 주의사항 |
| 순번6 | 변경일자2021-12-10 | 변경항목저장방법 및 사용(유효)기간 |
| 순번7 | 변경일자2021-09-24 | 변경항목저장방법 및 사용(유효)기간 |
| 순번8 | 변경일자2021-09-17 | 변경항목효능·효과 |
| 순번9 | 변경일자2021-09-17 | 변경항목용법·용량 |
| 순번10 | 변경일자2021-09-17 | 변경항목사용상의 주의사항 |
| 순번11 | 변경일자2021-08-09 | 변경항목저장방법 및 사용(유효)기간 |
| 순번12 | 변경일자2021-06-28 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번13 | 변경일자2021-06-10 | 변경항목저장방법 및 사용(유효)기간 |
| 순번14 | 변경일자2021-05-10 | 변경항목저장방법 및 유효기간(사용기간)변경 |
| 순번15 | 변경일자2021-04-07 | 변경항목저장방법 및 유효기간(사용기간)변경 |
| 순번16 | 변경일자2021-03-09 | 변경항목저장방법 및 유효기간(사용기간)변경 |
특허정보
| 순번 | 특허권등재자 | 특허권자 | 특허번호 | 등재일자 | 존속기간만료일자 | 상세보기 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 순번1 | 특허권등재자(주)셀트리온 | 특허권자대한민국(질병관리청장)/㈜셀트리온 | 특허번호 10-2205028-0000 | 등재일자2021-04-29 | 존속기간만료일자2040-11-13 | 상세보기 상세보기 |
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