1) 페그필그라스팀, 필그라스팀을 투여받은 환자에서 아나필락시스를 포함한 심각한 알레르기 반응이 보고되었다. 심각한 알레르기 반응이 발생한 환자에는 투여를 영구히 중지한다.

2) 페그필그라스팀을 투여받은 환자에서 치명적인 비장 파열이 보고되었다. 이 약 투여 후 좌측 상복부, 어깨 통증이 있는 환자는 비장 비대, 비장 파열을 검사한다.

3) 페그필그라스팀을 투여받은 환자에서 백혈구증가증(White Blood Count [WBC] > 100 x 10⁹/L)이 보고되었다. 백혈구 수치를 이 약의 투여 기간 동안 정기적으로 모니터링해야 한다.

4) 겸상적혈구질환 환자가 필그라스팀, 페그필드라스팀을 투여받는 경우 중증(때로는 치명적인) 겸상적혈구발증이 보고되었다.

5) 페그필그라스팀과 필그라스팀이 작용하는 G-CSF수용체가 암세포에서 발견된다. 이 약, 페그필그라스팀이 골수성 암과 골수이형성증을 포함한 암 종류를 증가시키는 요소로 작용할 수 있다.

이 약의 주성분, 페그필그라스팀, 필그라스팀 또는 이 약의 첨가제에 과민증이 있는 환자

1) 약물 과민증의 병력이 있는 환자

2) 알레르기 소인이 있는 환자

1) 임상시험

임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상사례율은 다른 약의 임상시험에서 관찰된 이상사례율과 직접적으로 비교될 수 없고 실제 임상에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.

이 약은 4 건의 임상시험에서 446 명의 유방암환자와 2 건의 임상시험에서 90 명의 건강한 성인을 대상으로 투여된 경험이 있다.

아래 표 1에 기술된 이상사례는 이 약 대비 페그필그라스팀의 2건의 3상 무작위 배정 임상시험(SPI-GCF-301 및 SPI-GCF-302)에 참여한 초기단계 유방암 환자 314명에서 이 약에 대한 노출시 발생한 이상반응을 반영한다. 임상시험에서, 시험대상자들은 3주마다 도세탁셀 75 mg/m²와 시클로포스파미드 600 mg/m²(TC 요법)을 정맥주사로 4주기 투여받았으며, 각 주기마다 TC 요법 투여 후 24시간 이후(Day 2)에 이 약 (13.2 mg/0.6 mL, 314 명) 또는 페그필그라스팀(6 mg/0.6 mL, 326 명)을 투여 받았다.

이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔한 약물이상사례는 뼈통증(32.8%)이었으며, 흔한 약물이상사례는 관절통(15.0%), 근육통(15.0%), 등통증(13.7%), 백혈구 수 증가(10.8%)이었다.

임상시험 동안 이 약을 투여받은 환자에서 5% 이상 보고된 약물 이상 반응은 표 1과 같다. : 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ∼ <1/10); 때때로(≥1/1,000 ∼ < 1/100); 드물게 (≥1/10,000 ∼ < 1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000).

표 1. 이 약을 투여받은 환자에서 5% 이상 보고된 약물이상반응 목록

* 환자 백혈구 수치는 CTCAE 3등급 백혈구 증가증 기준인 100x10⁹/L 미만이었다.

2) 면역원성

이 약에 대한 2 건의 3상 임상시험들에서, 치료 이전에 존재한 항체는 2 % (6/306)의 시험대상자에서 검출되었고 치료 이후에 항체가 검출된 시험대상자는 9.4 % (28/297)였다. 치료 중 발생한 중화 항체는 평가된 시험대상자 중 0.3% (1/297) 에서 검출되었다.

이 약의 면역원성은 약동학, 안전성 및 유효성에 큰 영향을 주지 않았다.

1) 시험관 시험에서 G-CSF는 골수세포와 비골수세포의 성장을 촉진할 수 있다.

2) 급성 골수성 백혈병(이차성 급성 골수성 백혈병 포함), 골수 이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병 환자에 대한 이 약의 안전성, 유효성은 조사되지 않았다. 그러므로 이러한 환자에서는 사용하지 않는다.

3) 고용량의 화학요법을 받은 환자에서의 이 약의 안전성, 유효성은 조사되지 않았다. 이 약은 확립된 투여 요법의 세포독성 화학요법의 용량 증가를 위하여 투여하지 않는다.

4) 드물게 폐의 이상반응 특히 간질성 폐렴이 필그라스팀 투여 후 보고되었다. 폐침윤 또는 폐렴의 병력이 있는 환자에서 위험성이 더 높다.

5) 페그필그라스팀을 투여 받은 환자에서 간질폐렴, 폐부종, 폐침윤 그리고 폐섬유증을 포함한 폐 이상반응이 보고되었고, 치명적일 수 있는 호흡 부전 또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)이 발생하였다.

호중구 수의 증가를 동반하는 폐 기능의 저하 및 폐침윤의 방사선학적 징후과 연관된 호흡곤란, 발열, 기침과 같은 폐 증상의 발현은 성인 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 예비 징후일 수 있다. 이러한 상황에서 이 약은 의사의 재량에 따라 중단되어야 하고 적절한 치료가 수반되어야 한다.

6) 페그필그라스팀 투여 후, 몇몇 치명적인 사례를 포함하여, 일반적으로 무증상의 비장 비대증 및 비장 파열이 보고되었다. 그러므로 비장 크기를 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 왼쪽 상복부 통증 또는 어깨 끝 통증을 호소하는 환자들은 비장 파열의 진단을 고려해야 한다.

7) 유사제제인 페그테오그라스팀의 경우, 세포독성 화학요법과 병용 투여 시 혈소판감소증과 빈혈이 발생하였다. 혈소판수와 헤마토크리트의 통상적인 모니터링이 권고된다. 심각한 혈소판감소증 또는 빈혈을 일으키는 것으로 알려진 화학요법제와 병용 또는 단독으로 투여 시에는 특별한 관찰이 요구되었다.

8) 페그필그라스팀을 투여 받은 겸상적혈구질환 환자에서 겸상적혈구발증이 보고되었다.

겸상적혈구질환이 있는 환자에게 이 약을 사용하는 것과 겸상적혈구발증은 연관이 있을 수 있다. 따라서 의사는 겸상적혈구질환이 있는 환자에게 이 약 사용 시 주의해야 하고, 적절한 임상적인 지표와 실험실적 상태를 모니터링 해야 하고, 이 약과 비장 증대 및 혈관 폐색 위험의 가능한 상관관계를 주의해야 한다.

9) 페그필그라스팀을 투여 받은 환자에서 백혈구 증가증(100×10⁹/L 이상)이 보고되었고, 이 정도의 백혈구 증가증에서 직접적으로 기인하는 부작용은 보고되지 않았다. 이러한 백혈구의 증가는 투여 후 24∼48시간 후에 일시적이고 전형적으로 관찰되고, 이는 페그필그라스팀의 약력학적 효과와 일치한다. 백혈구 수치는 이 약의 임상적인 효과 및 백혈구 증가증의 가능성과 관련되어 있으므로, 백혈구 수치를 이 약의 투여 기간 동안 정기적으로 모니터링해야 한다. 만약 이 약 투여 후 백혈구 수가 예상된 최하점 후에 50×10⁹/L를 초과한다면, 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다.

10) 페그필그라스팀의 초회 투여시 또는 지속적인 투여 시에 피부발진, 두드러기, 혈관부종, 호흡곤란, 홍반, 홍조, 저혈압을 포함하는 과민성 반응 유형이 보고되었다. 아나필락시스를 포함하는 심각한 알레르기 반응이 나타날 수도 있다.

만약에 심각한 알레르기 반응이 발생한다면, 즉시 투여를 중지하고, 며칠 동안 밀접한 환자 관찰과 함께 적절한 약물이 투여되어야 한다. 이 약은 심각한 알레르기 반응을 보인 환자에게 영구적으로 투약하지 말아야 한다.

11) 환자 또는 건강한 지원자의 혈액 전구세포의 동원에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 적절하게 평가되지 않았다.

12) 성장 인자 치료에 대한 반응에서 골수의 증가된 조혈 활동은 일시적인 양성 골영상 발견과 연계될 수 있다. 골영상 결과를 판독할 때 이 점을 고려해야 한다.

13) 이 약, 페그필그라스팀, 필그라스팀이 작용하는 G-CSF 수용체가 암세포에서 발견된다. 이 약, 페그필그라스팀, 필그라스팀이 골수성 암과 골수이형성증을 포함한 암 종류를 증가시키는 요소로 작용할 수 있다.

14) 투여 전 성상 및 부유미립자를 확인하고 이상이 발견될 경우 투여하지 않는다.

15) 조혈모세포이식을 위한 말초혈 전구세포의 동원에는 투여하지 않는다.

16) 페그필그라스팀을 투여 받은 환자에서 드물게 Sweet's 증후군이 보고되었으나, 일부는 기저 혈액암에 의한 증상일 수도 있다.

17) 페그필그라스팀을 투여 받은 환자에서 피부 혈관염이 보고되었고, 혈관염의 기전은 알려져 있지 않다.

18) 이 약의 초기 또는 지속적인 투여 시 주사부위 통증을 포함하는 주사부위 반응이 보고되었다.

19) 세포독성 화학요법 후 페그필그라스팀을 투여 받은 환자에서 임상 효과와 관계없는 가역적인 경증∼중등도의 요산과 알칼리성 인산분해효소의 상승이 나타났고, 가역적인 경증∼중등도의 락트산탈수소효소의 상승이 나타났다.

20) 세포독성 화학요법 후 페그필그라스팀을 투여 받은 환자의 간기능 검사에서 ALT 또는 AST 수치의 증가가 관찰되었다. 이러한 증가는 일시적이며 기준치로 다시 내려간다.

21) 화학요법을 받는 환자에게서 구토와 두통이 관찰되었다. 구토와 두통은 이 약 투여 전에 실시한 항암화학요법에 의해서도 유발될 수 있으므로 이 약과의 관련성은 명확하지 않다.

22) 이 약 투여에 의한 뼈통증(등통증, 근육통, 사지통 등)이 나타나는 경우에는 비마약성 진통제를 투여하는 등의 조치로 조절이 가능하다.

23) 항암화학요법을 시행한 후 페그필그라스팀을 투여 받은 환자에서 모세혈관 누출증후군이 드물게 보고되었다. 모세혈관 누출증후군의 특징적인 증상은 저혈압, 저알부민혈증, 부종 또는 혈액 농축이다. 모세혈관 누출증후군의 증상이 나타난 경우 면밀하게 환자를 관찰해야 하며, 증상을 치료하여야 한다. 치료가 늦어질 경우 환자에게 치명적일 수 있다.

24) 페그필그라스팀을 투여받은 환자에서 사구체신염이 보고되었다. 사구체신염은 질소혈증, 혈뇨(현미경적 및 육안적), 단백뇨, 신장 생검을 바탕으로 진단된다. 일반적으로, 사구체신염 증상은 페그필그라스팀의 감량 또는 투여 중단 시 사라졌다. 사구체신염이 의심되면 원인을 평가하여, 이 약과의 인과관계가 의심될 경우 이 약의 감량 또는 투여 중단을 고려한다.

명확한 상호작용 또는 대사 연구는 수행되지 않았다. 임상시험에서 다른 약물과 이 약의 상호작용은 평가되지 않았다.

세포독성 화학요법제에 대한 급격히 분열하는 골수세포의 잠재적인 감수성 때문에 이 약은 세포독성 화학요법제 투여 후 약 24시간 후에 투여한다. 환자 대상으로 다른 화학요법제와 이 약의 병용투여는 평가되지 않았다.

페그필그라스팀의 동물시험에서, 페그필그라스팀과 5-FU 또는 다른 대사길항제와의 동시투여로 인해 잠재적인 골수억제가 나타났다.

다른 조혈성장인자 및 사이토카인류와의 잠재적 상호작용은 임상시험에서 명확하게 연구되지 않았다.

호중구 유래를 촉진하는 리튬과의 상호작용에 대한 가능성은 명확하게 연구되지 않았다. 이러한 상호작용이 유해하다는 근거는 없다.

니트로소요소(nitrosourea)와 같은 지연형 골수억제제와 관련된 화학요법제를 투여하는 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 평가되지 않았다.

임부에 관한 적절하고 잘 관리된 연구는 없다. 이 약의 임신 중의 투여에 관한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 권장되지 않는다.

임신 중인 여성 또는 적절한 피임을 하지 않은 여성에게는 잠재적인 이익이 태아에 대한 잠재적인 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다.

이 약과 대사체가 모유로 이행되는지 여부에 대해서는 알려져 있지 않다. 이 약을 투여하는 동안 수유는 권장되지 않는다.

18세 미만의 소아 환자에 있어 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

2 건의 3상 임상시험에서 고령자(65세 이상)와 젊은 환자 간에 유효성에 대한 유의한 차이는 발견되지 않았으며, 집단 약동학 분석에서 나이는 이 약의 노출도에 영향을 주지 않았다. 65세 이상의 고령자에 이 약을 투여할 때 용량조절이 필요하지 않다.

신장애 환자에 있어 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

간기능 장애 환자에 있어 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

이 약의 과량투여로 인해 백혈구증가증 및 뼈통증을 유발할 수 있다. 과량 투여가 발생한 경우, 이상사례의 모든 징후 및 증상에 대하여 환자를 모니터하고 적절한 대증 치료를 실시하는 것이 권장된다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 차광을 위하여 포장 상자에서 꺼내지 않고 햇볕을 피하여 냉장(2∼8℃) 보관하며, 동결되지 않도록 주의한다. 동결되었던 약은 사용하지 않는다.

3) 주사액을 심하게 흔들지 않아야 한다.

4) 이 약을 냉장고에서 꺼낸 후 상온에서 최대 12시간까지 보관할 수 있다.

5) 이 약의 자가 투여는 충분히 동기부여를 받아 교육을 받고, 전문가의 조언을 받은 환자만 할 수 있다. 이 약의 초회 투여는 전문의의 직접 감독 하에서 실시한다.

1) 약리작용 정보

[구조]

이 약은 변형된 재조합 사람 과립구 집락 자극인자(G-CSF)와 사람 면역글로불린 G4 Fc 부분(LAPS carrier)을 3.4kDa의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 연결고리로 하여 결합시킨 새로운 지속형 과립구 집락 자극인자(G-CSF)이다.

[작용기전]

이 약은 다른 재조합 과립구 집락 자극인자(페그필그라스팀 등)와 동일 계열의 새로운 생물의약품이다. 이 약은 골수 전구 세포 및 호중구의 G-CSF 수용체에 특이적으로 결합하여 세포증식 및 호중구 기능을 자극하고, 그 결과 세포 분화, 증식, 이동 및 생존을 제어하는 신호경로를 활성화 한다. 이 약은 사람 면역글로불린(IgG4)의 Fc 부분을 포함하고 있어 FcRn과 결합을 통한 통과세포외배출(transcytosis)을 용이하게 해준다.

2) 약동학적 정보

124명의 건강인 및 340명의 초기 유방암 환자를 대상으로 이 약을 피하투여 시 약동학적 특성은 용량 비례적이지 않고, 노출 정도는 용량 비례보다 증가하는 약동학적 특성을 보였다.

① 흡수 : 건강인을 대상으로 이 약을 45 μg/kg부터 350 μg/kg까지 피하주사 한 결과 최고 혈중농도 도달 시간 (T_max)은 용량이 증가할수록 증가 하였으며, 최고 혈중농도 시간의 중앙값(Median T_max)은 6시간부터 30시간 이었다.

초기 유방암 환자를 대상으로 이 약을 135 μg/kg부터 270 μg/kg 투여 한 결과, 최고 혈중농도 시간의 중앙값(Median T_max)은 9시간부터 24시간 이었다.

② 분포 : 이 약의 겉보기 분포용적은 집단 약동학(비구획 방법) 결과 1.44 L이다.

③ 대사 및 소실 : 이 약은 소변에서 검출되지 않았으며, 이는 신장을 통해 거의 배설되지 않는 것을 나타낸다. 페그필그라스팀과 같이 호중구 수용체 매개 소실기전을 가지고 있어 용량이 증가할수록 수용체 포화로 인해 약의 소실은 감소하였다. 임상 1상 시험(SPI-GCF-301-PK)에서 측정한 결과, 이 약 피하투여 후 소실 반감기는 36.4 시간이다.

3) 임상시험 정보

이 약, 페그필그라스팀, 또는 위약을 투여한 총 932명의 시험대상자를 대상으로 총 여섯 건의 임상시험을 진행하였다. 그 중 808명은 유방암환자, 124명은 건강한 시험대상자였으며, 이 약을 투여 받은 시험 대상자 중 446명이 유방암 환자, 90명이 건강인이었다.

총 두 건의 무작위배정, 공개, 활성대조 치료적 확증 임상시험(SPI-GCF-301, SPI-GCF-302)에서 이 약의 안전성과 유효성을 평가 하였다. 도세탁셀 75 mg/m²과 시클로포스파미드 600 mg/m² (TC)를 21일을 주기로 4주기 동안 정맥투여한 초기 유방암환자를 대상으로 항암화학요법으로 유도된 호중구 감소증 치료효과 및 안전성을 평가 하였다. 임상시험에서 이 약(에플라페그라스팀 13.2mg/0.6mL) 또는 페그필그라스팀 6 mg/0.6mL을 항암화학요법 (TC)후 제 2일에 투여하였으며, 1차 평가변수로는 제 1주기에서 중증 호중구 감소증의 지속기간 (DSN)을 평가하였다.

① SPI-GCF-301 임상시험

SPI-GCF-301 임상시험에서 406명의 시험대상자 중 이 약을 196명, 페그필그라스팀을 210명에게 투여하였으며, SPI-GCF-302 임상시험에서는 총 237명의 시험대상자 중 이 약을 118명, 페그필그라스팀을 119명이 항암 화학요법 주기 2일 째 단회 피하주사 하였다.

SPI-GCF-301 임상시험에서 이 약 투여군에서 페그필그라스팀 투여군과 비교하여 중증 호중구 감소증 기간이 0.148일 (95%CI -0.265, -0.032) 감소하였으며, 사전에 지정된 비열등성 마진(0.62일) 미만으로 , 효과가 비열등함을 입증하였다.

중증 호중구 감소증의 발생은 페그필그라스팀 투여군 (24.3%)과 비교하여 이 약 투여군 (15.8%)에서 더 감소하였다.

② SPI-GCF-302 임상시험

SPI-GCF-302 임상시험에서 이 약 투여군과 페그필그라스팀 투여군 간의 중증 호중구 감소증 기간 차이는 0.074일 (95% CI -0.292, -0.129)로 비열등함을 입증하였다. 중증 호중구 감소증의 발생은 이 약 투여군에서 20.3%, 페그필그라스팀 투여군에서 23.5%로 유사하였다.

표 2. 1주기 중증 호중구 감소증 기간(DSN) 및 중증 호중구 감소증 발생률

이 약 투여군과 페그필그라스팀 투여군 간 DSN 의 평균의 차이에 대한 95% 신뢰구간의 상한이 0.62 일 미만으로 비열등성을 입증하였다.

③ 가교자료 정보

SPI-GCF-302 임상시험에서 등록된 총 237명의 대상자 중 한국인 22명이 각각 이 약과 페그필그라스팀 투여군에 11명씩 등록되었다. 한국인 시험대상자에서 이 약 투여군과 페그필그라스팀 투여군 간의 중증 호중구 감소증 기간 차이는 –0.091일 (95% CI -0.545, 0.364) 이었으며, 비-한국인 시험대상자에서의 차이는 –0.073일 (95% CI -0.312, 0.142)로 모두 효과가 비열등함을 입증하였다. 한국 시험대상자들 중에서 중증 호중구 감소증의 발생은 이 약 투여군에서 18.2%, 페그필그라스팀 투여군에서 36.4%로 이 약 투여군에서 다소 적었다.

표 3. 한국인과 비한국인에서 1주기 중증 호중구 감소증 기간(DSN) 및 중증 호중구 감소증 발생률

4) 비임상 정보

[단회 또는 반복독성]

사람에서의 용법을 고려하여 랫드 및 원숭이에게 피하주사로 단회 및 주1회 반복투여하여 독성을 관찰한 결과 동일 계열의 G-CSF 약물과 유사한 독성 프로파일을 가지고 있었으며, 원숭이를 대상으로 진행된 26주간의 연구에서 권장 사람 용량에서의 노출의 약 50배에 해당하는 용량으로 투여 시, 예측하지 못한 독성 증상은 관찰되지 않았다. 연구 종료시점에서 항약물항체로 인한 노출 감소를 고려하더라도 사람에서의 노출 대비 약 3.6배였고, 독성 증상은 관찰되지 않았다.

추가적으로, 랫드에서 LAPS-carrier(Fc fragment)를 3.0 mg/kg 부터 30 mg/kg, 원숭이에서 0.3 mg/kg 부터 6.0 mg/kg을 4주 동안 반복 투여하여 관찰한 결과 두 종 모두에서 독성 증상이 나타나지 않았다.

[생식발생독성]

수태능, 초기배아 발달, 배·태자 발생시험을 위해 수태한 랫드 및 토끼에 2일 간격으로 피하 투여했다. 랫드에서는 임신 6일차 권장 사람 용량에서의 노출 대비 약 7배까지, 임신 16일차에 항약물항체로 인한 노출도 감소를 고려하더라도 약 1.4배의 노출까지 모체와 태아 모두 내약성이 좋았다. 또한, 토끼에서는 임신 7일차에 모체의 경우 권장 사람 용량에서의 노출의 약 2배에 해당하는 용량에서 내약성이 좋았으나, 약 6배 이상의 노출에서 태자독성이 나타났다. 항약물항체 생성으로 생식기간 전 구간에 충분히 노출시키기 어려워 기형 및 임신 후기 성장발달에 대한 영향 평가는 제한적이었다.

[유전독성]

박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, CHO세포를 이용한 염색체 이상시험, 마우스 소핵시험의 유전독성 시험 결과 변이원성 및 염색체유발이 나타나지 않았다.