환자 본인 이외의 사용은 엄격히 금한다.

이 약의 주성분이나 부형제에 대하여 과민반응의 병력이 있는 환자

1) 심장병 환자

2) 폐기능 저하증 환자

3) 신장기능 저하증 환자

4) 저혈압 환자

5) 고혈압 환자

6) 감염증이 의심되는 환자

1) 간세포암 환자 총 230명에서 시험군(이뮨셀엘씨주 처치군) 115명, 대조군(무처치군) 115명을 대상으로 24개월 동안 수행된 임상시험 결과, 임상시험 등록 후 발생한 이 약의 모든 이상사례는 표 1과 같으며 임상시험용의약품과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 16.52%(19명/115명, 64건)이 보고되었다.

[표 1] 간세포암 3상 임상 연구에서 발생된 모든 이상사례(치료법과 인과관계 없음을 포함)

2) 국내 시판 후 조사결과

- 국내에서 6년 동안 간세포암의 종양 제거술을 시행한 환자 142명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 51.4%(73명/142명, 186건)이었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 7.8%(11명/142명, 22건)이며, 발열 4.2%(6명/142명, 8건), 무력(증), 안면홍조가 각각 0.7%(1명/142명. 2건), 오심, 설사, 구토, 오한, 호흡곤란, 기침, 고칼륨혈증, 두통, 급성 신전성 신부전, 빈맥이 각각 0.7%(1명/142명, 1건) 보고되었다.

- 중대한 이상사례 발현율은 7.8%(11명/142명, 13건)이며, 간부전 2.1%(3명/142명, 3건), 간콩팥증후군 2.1%(3명/142명, 3건), 간성혼수 1.4%(2명/142건, 2건), 간성뇌병증, 고칼륨혈증, 급성 신전성 신부전, 식도정맥류출혈, 호흡곤란이 각각 0.7%(1명/142명, 1건) 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.7%(1명/142명, 2건)이며, 고칼륨혈증, 급성 신전성 신부전이 각각 0.7%(1명/142명, 1건) 보고되었다.

- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 24.7%(35명/142명, 49건)이었고, 복수 4.9%(7명/142명, 7건), 간부전, 간콩팥증후군, 황달이 각각 2.1%(3명/142명, 3건), 권태감, 헤모글로빈감소, 탈모(증), 간성혼수가 각각 1.4%(2명/142명, 2건), 안면홍조 0.7%(1명/142명, 2건), 과민성장증후군, 대장염, 위장장애, 입술수포, 충수장애, 토혈, 압통, 담낭염, 고칼륨혈증, 저알부민혈증, 탈수, 복부감염, 인두염, 편도염, 혈소판수감소, 횡경막통(증), 간성뇌병증, 마비, 물집, 붉은 반점, 급성 신전성 신부전, 족저근막염, 상처합병증이 각각 0.7%(1명/142명, 1건) 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.4%(2명/142명, 4건)이었다.

- 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 6.3%(9명/142명, 11건)이며, 간콩팥증후군, 간부전이 각각 2.1%(3명/142명, 3건), 간성혼수 1.4%(2명/142명, 2건), 고칼륨혈증, 급성 신전성 신부전, 간성뇌병증이 각각 0.7%(1명/142명, 1건) 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.7%(1명/142명, 2건)이며, 고칼륨혈증, 급성 신전성 신부전이 각각 0.7%(1명/142명, 1건)이었고, 중대하지 않았으나 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.7%(1명/142명, 2건)이며, 안면홍조 0.7%(1명/142명, 2건)이었다.

3) 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당 성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

‧ 호흡기계 질환 : 가래질환

‧ 대사 및 영양질환 : 체중감소

1) 이 약은 환자 본인의 혈액으로 만든 면역세포로 투여 전 라벨에 기록된 환자성명을 반드시 재확인한 후 사용한다.

2) 이 약은 사용(유효)기간(제조일시로부터 36시간) 내에 사용해야 한다.

3) 이 약은 무균시험에 대해서는 공정 중 관리시험 결과가 적합하고 완제의약품의 품질관리시험 중간결과(3일 배양 관찰)가 적합한 경우에 출하되므로, 무균시험 최종 결과(14일 배양 관찰)가 환자 투여 시에는 보고되지 않는다.

4) 만약, 무균시험 최종 시험결과가 부적합으로 통보된 경우 환자의 상태에 따라 적절한 조치를 취해야 한다.

5) 사용 전에는 반드시 이상한 혼탁, 착색, 이물의 혼합 등 기타 이상이 없는가를 확인하고 이상이 있으면 사용하지 않는다.

6) 이 약은 투여 후 사이토카인 방출 증후군, 중증의 과민증, 종양 용해 증후군, 자가면역반응이 나타날 수 있으므로 신중히 투여해야 한다.

1) 다른 약물과의 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다.

2) 면역억제치료(예. systemic corticosteroids)와의 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았으나, 이 약이 면역세포로 이루어져 면역억제제의 투여는 본 제품의 유효성에 영향을 미칠 수 있다.

임부 및 수유부, 신생아, 유아, 소아에서 안전성과 유효성 연구는 수행되지 않았다.

80세 초과 고령자에 대한 안전성, 유효성 연구는 수행되지 않았다. 65세 이상 고령 환자는 65세 미만인 환자와 안전성과 유효성에 대해 유의한 차이를 보이지 않았다

투여량이 과하여 환자의 호흡이 가빠지는 등의 증상이 있을 경우 이뇨제를 투여하여 증상을 개선할 수 있다.

1) 투여 전에 3~4회 정도 잘 흔들어 세포를 부유하여 정맥 주사한다.

2) 투여 시 주사바늘은 22G 이하(21G, 20G, 18G 등)를 사용한다.

3) 투여가 완료될 시점에 사용기간을 넘지 않도록 투여시간을 조절한다.

4) 투여는 1시간 이내에 하여야 하나, 만약 환자의 상태나 정맥점적 횟수 불량으로 인해 투여시간이 길어질 경우, 총 투여 시간이 2시간을 넘지 않도록 한다.

5) 3상 임상시험에서 대상자 방문일 연기 등의 사유로 투여일이 수일 연기된 사례가 있었다.

1) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 2~25℃ 에서 보관한다.

3) 품질의 보존 및 환자의 안전을 위하여 다른 용기에 바꾸어 넣지 않는다.

4) 주사제 이외의 용도로 사용하지 않는다.

(1) 약리작용 정보

1) 이 약은 말초혈액의 단핵구를 anti-CD3 antibody와 IL-2로 동시 자극하면서 배양한 자기유래활성화 티 림프구(activated T lymphocyte)로 제조한 항암면역세포치료제다.

2) 항암 작용을 보이는 주 세포군은 세포독성 티 림프구(Cytotoxic T lymphocyte; Tc cell)와 싸이토카인 유도 살해세포(Cytokine induced killer cells; CIK)이다. 두 세포군은 암세포를 인식하는 방법에서는 큰 차이가 있는데, 세포독성 티 림프구는 MHC-restricted 방식으로 암세포를 인식하고, 싸이토카인 유도 살해세포는 자연살해세포(NK cell)와 동일한 non MHC-restricted 방식으로 작동한다.

그러나, 암세포를 파괴하는 방법은 거의 동일한데, 두 세포가 암세포를 인식하고 최대한 가까이 근접한 후, Perforin과 Granzyme을 방출하여 암세포의 세포벽에 구멍을 내고 세포를 괴사시키거나 일종의 시그널을 전달하여 암세포의 자살을 유도하는 방식이다.

(2) 임상시험 정보

1) 간세포암 환자 중 치료적 종괴제거술(경피적 에탄올 주입술, 고주파절제술 또는 수술적 절제술)을 받은 환자 230명을 대상으로 무작위 배정, 공개, 다기관 제 3상 임상시험을 실시하였다. 시험대상자는 시험등록 전 12주 이내에 종괴제거술을 시행하고 완전한 종괴제거가 확인된 시험대상자 본인의 혈액을 이용하여 제조한 이 약을 1주에 1회씩 4회, 2주에 1회씩 4회, 4주에 1회씩 4회, 8주에 1회씩 4회, 총 16회 정맥 내 투여를 하고 유효성 및 안전성을 평가하였다.

2) ITT군의 분석 결과에 따르면, 처치군에서 71.74%, 무처치군에서 53.77%로 나타나 이 약의 재발이 없는 생존율이 더 높았으며, 두 군의 생존분포 비교결과 24개월 시점의 재발이 없는 생존율의 차이는 통계학적으로 유의하였다(p-value=0.0119)[표 1]. 따라서 본 임상시험의 주 목적인 치료적 종괴제거술을 받은 이후, 이 약의 치료가 무처치에 비해 재발이 없는 생존율에서 임상적으로 유효함을 입증하였다.

[표 1] 재발이 없는 생존율 (Recurrence-Free survival rate) (ITT=225명)

3) ITT군 분석 결과에 따른 24개월에서의 전반적 생존율은 처치군에서 100.00%, 무처치군에서 91.85%로 나타났다. 두 군의 전반적 생존율은 통계학적으로 유의한 차이가 있었다(p-value=0.0033)[표 2].

[표 2] 전반적 생존 (Overall survival) (ITT=225명)

4) 환자 종양크기를 기준으로 하위그룹 분석하였을 때 2 cm 미만 종양크기 환자에서 재발이 없는 생존율은 두 군 간 통계적으로 유의한 차이가 없었다[표 3].

[표3] 하위그룹 분석결과

1) 누드마우스를 이용한 사람유래간암세포(HepG2)의 이식모델(xenograft model)을 대상으로 시험물질을 투여하여 효능을 평가한 결과, 부형제대조군에 비하여 모든 시험군에서 종양의 용적과 중량이 감소된 결과를 얻을 수 있었다.

2) 단회투여 독성시험

암‧수 마우스를 이용하여 시험물질투여군에는 단일용량으로 1x10⁸ cells/head/0.3 mL을 투여하고, 대조군에는 생리식염수주사액을 0.3 mL/head로 투여하여 관찰한 결과, 시험물질투여군에서 투여에 기인한 사망례 및 일반증상은 관찰되지 않았다.

3) 반복투여 독성시험 및 면역독성시험

ICR 암‧수 마우스에 0(대조군, 생리식염수주사액), 1.7x10⁵~1.5x10⁶ cells/head의 용량으로 13주간 주 1회 정맥을 투여하였다. 관찰기간 동안 암‧수 시험물질투여군에서 시험물질에 기인한 사망례 및 일반증상은 관찰되지 않았다.