1) 설사

이 약을 투여하는 동안 중증 설사와 탈수, 저혈압, 신부전 같은 후유증이 발생하였다. 지사제 예방요법 투여가 요구되지 않은 연장 보조요법 조건의 무작위배정 위약 대조 시험인 ExteNET에서 이 약을 투여한 환자의 95 %에 대해 설사가 보고되었다. 이 약을 투여받은 환자의 경우, 40 %의 환자에서 3 등급 설사가 발생하였고 0.1 %의 환자에서 4 등급 설사가 발생하였다. 대다수의 환자(93 %)가 치료 첫 달에 설사를 경험하였고, 3 등급 이상의 설사가 처음 발생하기까지 걸린 시간의 중앙값은 8일(범위, 1-350)이었으며 3 등급 이상 설사의 누적 지속기간 중앙값은 5일(범위, 1-139일)이었다.

지사제 예방요법은 설사의 발생률 및 중증도를 낮추는 것으로 밝혀졌다. 이 약의 첫 투여와 함께 로페라미드를 이용한 지사제 예방요법을 개시하고 처음 56일의 투여 기간 동안 이를 지속하도록 환자들을 교육하며, 56일째 이후에는 1일당 배변 횟수가 1-2회가 되도록 하되 16 mg/day를 초과하지 않도록 로페라미드 용량을 적정한다. 임상적 필요에 따라 로페라미드에 다른 약물을 추가하는 것을 고려한다.

또는, 설사 조절을 위해 권장 치료 요법을 시작하기 전에 2주간 이 약의 용량을 점증하는 요법도 고려할 수 있다. 용량 점증 요법을 사용한 환자의 경우, 3등급 이상의 설사가 처음 시작될 때까지 걸린 시간의 중앙값은 45일(범위, 15-132일)이었고 3등급 이상의 설사 누적 기간의 중앙값은 2.5일(범위, 1- 6일)이었다. 3등급 설사는 용량 점증 요법을 사용한 환자의 13%에서 발생했다.

설사에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 추가 지사제로 치료한다. 탈수를 동반한 중증 설사가 발생하는 경우, 필요에 따라 수액과 전해질을 투여하고 이 약의 투여를 중지하고 후속 용량을 감량한다. 3 등급 또는 4 등급의 설사나 합병증 특성(탈수, 발열, 호중구 감소증)이 동반된 모든 등급의 설사에 대해 감염성 원인을 배제하기 위해 임상적 필요에 따라 대변 배양을 실시한다.

2) 간독성

이 약은 간효소 증가를 특징으로 하는 간독성과 관련이 있었다. ExteNET에서, 10 %의 환자가 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가 ≥2x ULN를 경험하였고, 5 %의 환자가 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 증가 ≥2x ULN를 경험하였고, 1.7%의 환자가 AST 또는 ALT 증가 >5 x ULN (3 등급 이상)을 경험하였다. 간독성 또는 간 아미노전이효소 증가로 인해 이 약 투여 환자의 1.7%가 약물을 중단하게 되었다.

이 약을 투여를 개시하기 전, 처음 3개월의 투여 기간 동안 매월, 이후 투여 기간 동안 3개월마다 그리고 임상적 필요에 따라 총 빌리루빈, AST, ALT, 알칼리성 인산분해효소를 측정해야 한다. 이러한 검사는 3 등급 설사를 경험하거나 피로의 악화, 오심, 구토, 우측 상복부 압통, 발열, 발진, 호산구 증가증 같은 간독성의 징후 또는 증상을 경험하는 환자에서도 이러한 검사를 실시해야 한다.

3) 배태아 독성

동물시험의 결과와 약물의 작용기전에 근거할 때, 임신부에게 이 약을 투여 시 태아에게 해로울 수 있다. 동물 생식시험에서, 장기 형성기 동안 임신한 토끼에게 이 약을 투여했을 때에 권장 용량을 투여받는 환자에 대한 AUC의 약 0.2배에 해당하는 모체 AUC를 나타낸 토끼에서 유산, 배태자 사망, 태자 이상이 유발되었다. 임신부에게는 태아에 대한 잠재적 위험에 관하여 조언하도록 한다. 가임 여성에게는 투여 기간 및 최종 투여 후 최소 1개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.

이 약의 주성분 또는 첨가제에 대한 과민증이 있는 환자

1) 간장애 환자

경증 내지 중등증 간장애(Child Pugh A 또는 B) 환자에 대한 이 약의 용량 변경은 권장되지 않는다. 기존에 중증 간장애(Child Pugh Class C)가 있는 환자들은 네라티닙의 청소율 감소와 C_max 및 AUC 증가를 경험하였다. 중증 간장애가 있는 환자의 경우에는 이 약의 용량을 감량한다.

2) 신장애 환자

경도나 중등도의 신장애 환자에 대한 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 투석 환자를 포함하여 중증의 신장애 환자에서 이 약의 투여는 연구된 바가 없다. 신장애를 가진 환자는 설사가 나타났을 때 탈수의 합병증 위험이 높으므로, 이러한 환자는 주의 깊게 모니터링해야 한다

3) 좌심실 기능장애 환자

좌심실 부전은 HER2 억제와 관련되어 있다. 좌심실 박출률 (LVEF)이 정상 하한치보다 낮거나 유의한 심장 기왕력을 가진 환자를 대상으로 한 이 약에 대한 연구는 없었다. 알려진 심장 위험 인자가 있는 환자에서는 임상적으로 지시된 대로 좌심실 박출률 평가를 포함한 심장 모니터링을 수행하여야 한다.

1) 임상시험

임상시험은 다양한 조건에서 실시되므로 한 약물의 임상시험들에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 못할 수도 있다.

① 조기 유방암의 연장 보조 치료

HER2 양성 조기 유방암이 있는 여성에서 트라스투주맙 기반 요법을 이용한 보조 치료를 완료한 후 2년 내에 투여한 이 약에 대한 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험인 ExteNET 에서 단일 제제로써 이 약에 대한 안전성을 평가했다. 이 시험에서는 설사를 예방하기 위해 지사제 예방요법을 투여받는 것이 요구되지 않았다. 환자들은 질병이 재발할 때까지 또는 최대 1년 동안 지속적으로 음식과 함께 이 약 240 mg을 1일 1회 경구 투여하였다. 투여 기간의 중앙값은 이 약에서 11.6 개월이었고 위약군에서 11.8 개월이었다. 연령 중앙값은 52세였고(60 %는 ≥50세, 12 %는 ≥65세); 81 %가 백인, 3 %가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 14 %가 아시아인, 3 %가 기타였다. 총 1408명의 환자가 이 약을 투여받았다.

모든 등급의 이상반응으로 인한 용량 감량은 위약 투여 환자의 2.6 %, 이 약의 투여 환자 31 %에서 발생하였다. 이상반응으로 인한 영구 중단은 이 약의 투여 환자 28 %에서 보고되었다. 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 설사로, 이 약 투여 환자의 17 %를 차지하였다.

가장 흔한 이상반응(≥5%)은 설사, 오심, 복통, 피로, 구토, 발진, 구내염, 식욕 저하, 근경련, 소화불량, AST 또는 ALT 증가, 손발톱 장애, 피부 건조, 복부 팽만, 비출혈, 체중 감소, 요로 감염이었다. 가장 빈번하게 보고된 3등급 또는 4 등급의 이상반응은 설사, 구토, 오심, 복통이었다.

이 약을 투여한 환자군에서 발생한 중대한 이상반응에는 설사(1.6 %), 구토(0.9 %), 탈수(0.6 %), 복부팽만(0.4 %), 신부전(0.4 %), 홍반(0.4 %), ALT 증가 (0.3 %), AST 증가(0.3 %), 오심(0.3 %), 피로(0.2 %), 복통(0.2 %)이 포함되었다.

표 1은 ExteNET에서 발생한 이상반응을 요약한 것이다.

표 1: ExteNET의 이 약의 투여 환자 중 2% 이상에서 보고된 이상반응

* 복통, 상부 복통 및 하부 복통 포함

†구내염, 아프타성 구내염, 구강 궤양, 구강 점막 물집, 점막 염증, 구인두 통증, 구강 통증, 설통, 설염 및 치염 포함

‡발진, 홍반성 발진, 여포성 발진, 전신 발진, 가려움증 발진, 농포 발진, 반구 진 발진, 구진 발진, 피부염, 무색성 피부염 및 독성 피부 발진 포함

§ 손발톱 장애, 손발톱 염, 손발톱 부서짐, 손발톱 변색, 손발톱 독성, 손발톱 성장 이상 및 손발톱 이영양증 포함

② 설사 관리

CONTROL(NCT02400476) 시험은 최대 1 년간 이 약 240 mg/day를 로페라미드 예방요법 및 필요 시 추가 지사제 치료를 받거나, 이 약의 용량 점증 요법을 받으면서 필요시 로페라미드를 투여한 조기 HER2양성 유방암 환자를 평가한 다기관, 공개, 다중 코호트 시험이었다.

로페라미드 예방요법을 받은 모든 환자는 로페라미드 4 mg을 부하 용량으로 투여 받은 후에 제1-14일에 4 mg 1일 3회, 이후 제 15-56일에 4 mg 1일 2회로 투여받았다. 이후 이 약을 투여하는 1년의 기간 동안 필요에 따라 로페라미드를 투여받았다. 이 약의 용량 점증 요법을 받은 모든 환자는 1주차에 이 약을 120mg을 투여한 후 2주차에 160 mg을, 3주차 이후에는 240 mg을 투여했다.

표2 는 로페라마이드 예방 요법 및 이 약의 용량 점증 요법 시 설사 이상 반응이 요약되어 있다.

표 2 :  설사예방요법 또는 용량 점증 요법으로 이 약을 투여 받은 환자의 설사

1) 이 약의 투여는 항암제 사용 경험이 있는 전문의에 의해 시작되고 감독 하에 실시되어야 한다.

2) 이 약의 운동 능력이나 운전 또는 기계 조작에 대한 영향과 관련된 시험은 실시되지 않았다. 이 약의 투여 시 피로, 어지러움, 탈수 및 실신과 같은 이상반응이 발생할 수 있으므로 운전이나 기계 조작 시 주의가 요구된다.

3) 이 약을 투여받은 환자에서 피부 및 피하 조직 장애가 보고되었다. 피부 및 피하 조직 장애를 가진 환자는 주의 깊게 모니터링해야 한다.

1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향

표 3에는 이 약의 약동학에 영향을 주는 약물 상호작용이 기재되어 있다.

표 3: 이 약에 영향을 주는 다른 약물과 상호작용

AUC=곡선하면적; C_max=최대 농도

*이러한 예시는 지침을 제공하는 것이며, 이 범주에 해당할 수 있는 모든 가능성 있는 약물의 포괄적 목록으로 간주되지 않는다. 의료 전문가는 종합적인 정보를 위해 적절한 참고자료를 참고해야 한다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

P-당단백(P-gp) 기질

이 약과 P-gp 기질인 디곡신의 병용 시에는 디곡신 농도가 증가하였다. 디곡신의 농도가 증가하면 심장 독성을 비롯한 약물이상반응의 위험이 증가할 수 있다. 약물 상호작용으로 인한 용량 조절 권장 사항에 대해서는 디곡신 처방 정보를 참고한다. 이 약은 다른 P-gp 기질(예, 다비가트란, 펙소페나딘)의 수송을 억제할 수 있다.

1) 임부

위해성 요약

동물시험의 결과와 작용기전에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시에 태아에게 해로울 수 있다.

임신한 여성에서의 약물 관련 위해성에 대해 정보를 제공하기 위해 이용할 수 있는 자료는 없다. 동물 생식시험에서, 장기형성기 동안 임신한 토끼에게 네라티닙을 투여했을 때에는 권장 용량을 투여한 환자에 대한 노출의 약 0.2배에 해당하는 모체 노출(AUC)을 나타낸 토끼에서 유산, 배태자 사망, 태자 이상이 초래되었다. 임신한 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위험에 관하여 조언하도록 한다.

적응증의 대상이 되는 집단에서 주요 출생 결함 및 유산의 배경 위험은 알 수 없다. 하지만 미국의 일반 집단에서 주요 출생 결함의 배경 위험은 2 %-4 %이고 유산의 배경 위험은 임상적으로 인정된 임신의 15 %-20 %이다.

동물 자료

암컷 랫드를 대상으로 한 수태능 및 초기 배자 발생 시험에서 교미 전부터 임신 제7일까지 15일 동안 네라티닙을 경구 투여했으며, 최대 12 mg/kg/day 용량의 네라티닙은 모체 독성의 존재 시에 배자 독성을 유발하지 않았다. 랫드에서 12 mg/kg/day의 용량은 환자에 대한 mg/m² 기반의 최대 권장 용량인 240 mg/day의 약 0.5배에 해당한다.

랫드를 대상으로 한 배태자 발생 시험에서 임신한 랫드는 장기형성 기간 동안 최대 15 mg/kg/day의 네라티닙 경구 용량을 투여받았다. 배태자 발생 또는 생존에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 15 mg/kg/day(최대 권장 용량인 240 mg/day를 투여받은 환자에 대한 AUC의 약 0.6배)에서는 모체 독성이 명백하였다.

토끼를 대상으로 한 배태자 발생 시험에서 임신한 토끼는 장기형성 기간 동안 최대 9 mg/kg/day의 네라티닙 경구 용량을 투여받았다. 6 mg/kg/day 이상의 네라티닙 투여 시에는 모체 독성, 유산, 배태자 사망(흡수 증가)이 초래되었다. 3 mg/kg/day 이상의 네라티닙 투여 시에는 태자의 육안상 외양(반구형 머리), 연조직(뇌실 확장 및 뇌실 중격의 결함), 골격(대천문 기형과 전측 및/또는 후측 천문 종대)) 이상의 발생률 증가가 초래되었다. 토끼에서 6 mg/kg/day 및 9 mg/kg/day 각각에 대한 AUC(0-t)는 최대 권장 용량인 240 mg/day를 투여받은 환자에 대한 AUC의 약 0.5배 및 0.8배 였다.

랫드를 대상으로 한 주산기 및 산욕기 발생 시험에서 재태기 제 7일 부터 수유기 제 20일 까지 네라티닙을 10 mg/kg/day(mg/m² 기반으로 환자에서 최대 권장 용량인 240 mg/day의 약 0.4배)이상으로 경구 투여했을 때에는 체중, 체중 증가량, 사료 섭취의 감소를 포함한 모체 독성이 초래되었다. 모체 용량이 5 mg/kg/day(mg/m² 를 기반으로, 환자에서 최대 권장 용량인 240 mg/day의 약 0.2배)이상인 경우에는 수컷 자손에서 장기 기억에 대한 영향이 관찰되었다.

2) 수유부

위해성 요약

인간 모유 내에서 네라티닙 및 그 대사체의 존재 또는 모유 수유 영아나 모유 생성에 대한 영향에 대하여 이용 가능한 자료는 없다. 모유 수유 영아에서 이 약으로 인한 중대한 약물이상반응의 가능성이 있으므로, 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 최소 1개월 동안은 수유부에게 모유 수유를 하지 않도록 한다.

3) 생식 능력이 있는 여성 및 남성

임신

동물 시험에 근거할 때, 이 약은 임신부에게 투여 시 태아에게 해로울 수 있다. 가임 여성은 이 약 투여를 시작하기 전에 임신 검사를 받아야 한다.

피임

(여성)

동물 시험에 근거할 때, 이 약은 임신부에게 투여 시 태아에게 해로울 수 있다. 가임 여성에게는 이 약의 투여기간 동안과 최종 투여 후 최소 1개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.

(남성)

동물 생식 시험의 결과에 근거하여, 가임 여성을 배우자로 둔 남성 환자에게는 치료를 받는 동안과 이 약의 최종 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.

소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

ExteNET 시험 중 이 약을 투여한 환자군에서 65세 미만 환자는 1236명이었고 65세 이상의 환자는 172명이었으며, 이 중 25명이 75세 이상이었다. 약물이상반응으로 인한 투여 중단의 빈도는 65세 미만 연령군보다 65세 이상 연령군에서 더 높았으며, 그 비율은 이 약을 투여한 환자군에서 각각 25 % 대비 45 %였고 위약군에서 각각 5 % 대비 6 %였다. 위약군 대비 이 약의 투여군에서 중대한 약물이상반응의 발생률은 6 % 대비 7 %(<65세) 및 8 % 대비 10 %(≥65세)였다. 65세 이상 연령군에서 가장 빈번하게 보고된 중대한 약물이상반응은 구토(2.3 %), 설사(1.7 %), 신부전(1.7 %), 탈수(1.2 %)였다.

특별한 해독제는 없으며, 이 약의 과량 투여의 치료 시 혈액 투석의 유익성은 알 수 없다. 과량 투여 발생 시, 투여를 보류하고 일반적인 지지 조치를 취해야 한다.

임상시험 상황에서, 제한적인 수의 환자가 과량 투여를 보고하였다. 이러한 환자들이 경험한 약물이상반응은 설사, 오심, 구토, 탈수였다. 위장 장애(설사, 복통, 오심, 구토)의 빈도와 중증도는 용량과 관련이 있는 것으로 보인다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.