부데소니드나 포르모테롤 또는 다른 이 약의 구성성분에 과민증(알레르기성)인 환자

이전의 전신 스테로이드 요법으로부터 부신기능이 손상된 것으로 생각되는 환자

1) 이 약은 부데소니드와 포르모테롤을 함유하고 있으므로 이들 약물에 대해 보고된 이상반응의 종류 및 강도와 동일하게 발생할 수 있다. 두 약물의 병용으로 인해 이상반응의 증가는 없다. 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 떨림, 가슴 두근거림과 같이 β₂ 효능약 요법시 약물학적으로 예측가능한 이상반응들이다. 이들은 경미하고 치료 수일내에 소실된다.

2) 부데소니드 및 포르모테롤과 관련된 이상반응은 아래와 같으며, 기관별 발현 빈도수에 따라 구분하여 나열하였다.

매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, <1/100), 드물게 (≥1/10000, <1/1000), 매우 드물게 (<1/10000)

3) 다른 흡입제와 마찬가지로 극히 드물게 기이성 기관지경련이 발생할 수 있다.

4) 흡입 코르티코스테로이드의 전신 작용이 특히 장기간 고용량을 투여받는 환자에서 나타날 수 있다.

가능한 전신작용에는 부신억제, 소아 및 청소년에서의 성장지연, 골밀도 감소, 백내장, 녹내장 등이 있다.

5) β₂ 효능약 사용시 인슐린, 유리 지방산, 글리세롤, 케톤체의 혈중 농도가 증가할 수 있다.

1) 용량에 대한 권고: 치료를 중단하고자 할 때에는 용량을 점차적으로 줄이는 방법이 추천되며 즉시 중단되어서는 안 된다. 천식진단을 확정하기 위하여 일시적인 사용이 필요한 경우 외에는 흡입 코르티코스테로이드의 완전한 중단을 고려해서는 안된다.

2) 질병의 악화: 만일 환자의 치료가 불충분하거나 추천용량의 한계를 초과하여 복용하고 있으면 의학적 대처가 요구된다. 구제요법으로 사용하는 기관지확장제의 용량 증가는 기저 질환의 악화를 나타내며 천식 치료가 재평가되어야 한다. 천식 조절의 갑작스러운 또는 점차적인 악화는 생명을 위협할 수도 있으므로 환자에 대한 신속한 의학적 평가가 필요하다. 이런 상황에서는 경구용 코르티코스테로이드 요법과 같은 강화된 코르티코스테로이드 치료를 요하거나, 만일 감염이 있는 경우에는 항생제 요법의 추가를 고려해야 할 필요가 있다.

3) 환자는 이 약(이 약을 항염증 증상완화요법을 포함한 유지요법으로 사용하는 환자) 또는 별도의 속효성 기관지확장제(이 약을 유지요법 목적으로만 사용하는 환자)를 항상 휴대하여야 한다.

4) 환자는 증상이 없을 때에도 의사의 처방에 따라 이 약의 유지요법 용량을 매일 흡입하도록 한다.

5) 알레르기원 또는 운동으로 유발된 기관지수축의 예방 목적의 사용은 경증 천식 환자에서 연구되었다.

- 운동으로 유발된 기관지수축의 예방: 12세 이상 66명의 운동 유발 기관지수축 경험이 있는 경증의 천식 환자에게 6주간 심비코트터부헬러 160/4.5μg을 운동 전 1회 흡입 및 운동 중 필요 시 흡입한 결과, 6주 후 투여전과 비교한 운동 후 1초 강제호기량(FEV1) 최대 감소의 변화가 터부탈린 필요 시 흡입군보다 우월하였고 부데소니드 400μg 유지요법 및 필요 시 터부탈린 0.5mg 흡입군과 유사하였다.

- 알레르기원으로 유발된 기관지수축의 예방:

15명의 성인 경증 알레르기성 천식 환자를 대상으로 한 위약대조 교차 시험에서 저용량 알레르기원 자극 30분 후 약물을 투여한 결과 투여기간 동안의 메타콜린 유발 PD20(20% FEV1 감소를 유발하는 메타콜린 양) 변화가 심비코트터부헬러 160/4.5μg은 위약군과 비교하여 유의한 증가를 나타내었다.

6) 천식증상이 잘 조절되면 점진적으로 감량을 고려해야 한다. 감량을 위해 환자의 상태를 정기적으로 진단하는 것이 중요하다. 천식증상을 조절할 수 있는 최저용량으로 사용해야 한다(용법용량 항 참조).

7) 중증 악화를 치료하기 위하여 흡입 코르티코스테로이드와 지속형 β2 효능제의 복합제 단독요법을 사용하는 것은 충분하지 않다.

8) 이 약을 사용하는 동안 심각한 천식관련 이상반응 및 증상악화가 나타날 수 있다. 이 약 사용 후에도 천식증상이 조절되지 않거나 악화되면 치료를 지속할 지에 대한 의학적 조언을 구해야 한다.

9) 다른 흡입제와 마찬가지로 이 약 투여후 바로 천명이 증가되면서 기이성 기관지경련이 일어날 수 있다. 이 때 이 약의 투여를 중지한다. 치료 방법을 재평가하고 필요한 경우 대체요법이 강구되어야 한다.

10) 다른 흡입용 코르티코스테로이드와 마찬가지로, 특히 고용량을 장기간 연용한 환자에서 전신작용이 나타날 수 있으나 이러한 전신작용은 경구용 코르티코스테로이드 투여시보다는 발생율이 낮다. 발생 가능한 전신작용은 부신억제, 소아 및 청소년에서의 성장지연, 골밀도 감소, 백내장, 녹내장 등이다.

11) 특히 골다공증의 위험 요소를 함께 가지고 있으면서 이 약을 고용량 및 장기간 사용하는 환자들에게는, 골밀도에 영향을 미칠 가능성이 고려되어야 한다. 장기간의 연구에 의하면, 소아에게 흡입용 부데소니드를 평균 일일 용량 400 ㎍(metered dose) 또는 성인에게 평균 일일 용량 800 ㎍ (metered dose)으로 투여하였을 때 골밀도에 대한 유의성 있는 영향이 없었다. 더 높은 용량에서 이 약의 영향에 대한 정보는 없다.

12) 성장이 지연되거나 또는 가능한 전신 효과의 위험성을 최소화하기 위해서는, 치료방법을 검토하고 흡입 코르티코스테로이드의 용량을, 효과적인 조절이 유지되는 최저 용량으로 조절해야 한다.

13) 장기간동안 흡입 코르티코스테로이드로 치료 받는 소아의 신장(키)은 정기적으로 모니터링하도록 한다. 성장이 지연된다면, 흡입 코르티코스테로이드의 용량을 감소하는 것을 목표로 하여 치료 방법이 재평가되어야 한다. 코르티코스테로이드의 사용에 따른 이점과 성장 저해의 위험성을 면밀히 비교하여야 한다. 또한 소아 호흡기 전문의의 진료를 받는 것도 고려하여야 한다.

14) 장기간 임상시험에서 기인한 제한된 자료에 의하면, 흡입 부데소니드로 치료받은 대부분의 소아와 청소년은 궁극적으로 목표 성인 신장치에 도달할 것을 암시한다. 그러나 초기의 적지만 일시적인 성장 감소(약 1cm)가 관찰되었으며 이는 일반적으로 치료 첫해에 나타난다.

15) 이전의 전신 스테로이드요법으로 부신기능이 손상된 것으로 의심되는 어떠한 이유라도 있는 경우 이 약으로 전환할 때 주의하여야 한다. 흡입용 부데소니드 요법은 경구용 스테로이드의 사용을 최소화시키지만 경구용 스테로이드에서 전환한 환자는 부신손상의 위험이 상당 기간동안 유지될 수도 있다. 과거에 고용량의 코르티코스테로이드 요법이 긴급하게 필요했던 환자나 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드로 장기간 치료받는 환자에서는 위험이 있을 수도 있다. 스트레스나 대기 수술 기간동안에는 부가적인 전신적 코르티코스테로이드의 사용이 고려되어야 한다.

16) 당뇨병, 치료되지 않은 저칼륨혈증, 갑상선중독증, 크롬친화성세포종, 비후성 폐색성 심근병증, 특발성 대동맥판하부 협착증, 중증의 고혈압, 동맥류, 또는 허혈성 심질환, 부정빈맥, 중증 심부전과 같은 중증의 심혈관계 질환을 갖고 있는 환자에게는 주의하여 투여해야 한다.

17) 모든 β2 효능약 사용시 당뇨병 환자는 부가적인 혈당조절이 고려되어야 한다.

18) β2 효능약의 고용량 투여시 심각한 저칼륨혈증이 발생할 가능성이 있다. Xanthine 유도체, 스테로이드, 이뇨제와 같이 저칼륨혈증을 유발하거나 저칼륨혈증 효과를 증대시킬 수 있는 약물과 β2 효능약을 병용투여시, β2 효능약의 저칼륨효과를 증가시킬 수 있다. 기관지확장제의 다양한 구제 요법을 수반하는 불안정형 천식, 관련된 위험이 저산소증에 의해 증가될 수 있는 중증의 급성 천식, 저칼륨혈증의 이상 반응이 증가될 수 있는 다른 조건에서 특별히 주의한다. 이러한 상황 하에서는 혈중 칼륨 농도를 모니터링하는 것이 바람직하다.

19) QTc 간격이 연장된 환자를 치료시에는 주의해야 한다. 포르모테롤 자체가 QTc 간격 연장을 일으킬 수 있다.

20) 기도에 활동성 또는 무활동성의 폐결핵, 진균성 또는 바이러스성 감염 환자에서는 흡입용 코르티코스테로이드의 필요성 및 용량이 재평가되어야 한다.

21) 케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어 또는 기타 강력한 CYP3A4억제제와의 병용투여를 하지 말아야 한다. 그러나 불가능한 경우 가능한 한 긴 시간간격을 두고 투여해야 한다. 강력한 CYP3A4 억제제를 투여받는 환자에서는 증상완화요법을 포함한 유지요법을 목적으로 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.

22) 특히, 이 약 투여중에 수두 또는 홍역에 감염되면, 치명적인 경과에 이를 수 있으므로, 다음 주의가 필요하다.

① 이 약 투여전에 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종의 유무를 확인한다.

② 수두 또는 홍역의 병력이 없는 환자에 대해서는 수두 또는 홍역에의 감염을 최대한 방지하여 충분한 배려와 관찰을 한다. 감염이 의심스러운 경우와 감염된 경우에는 즉시 진찰을 받아 지도하고, 적절한 처치를 한다.

③ 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종을 받은 적이 있는 환자에서도 이 약 투여중에 수두 또는 홍역이 나타날 가능성이 있으므로 유의한다.

23) 구강인두의 칸디다증의 위험을 최소화하기 위해 유지용량 흡입 후 물로 입 안을 헹구어 내도록 한다.

24) 이 약은 운전 및 기계작동 능력에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

25) 기존 치료법에 살메테롤 또는 위약을 추가했을 때의 안전성을 비교하고자 실시된 미국의 대규모 임상시험(SMART) 결과, 살메테롤 투여군에서 천식 관련 사망이 증가하였다. 이 임상 시험 결과는 아프리카계 미국인 환자의 경우 위약 투여시에 비해 살메테롤 투여시 중대한 호흡기계 관련 이상반응 또는 사망의 위험이 클 수 있음을 제시한다. 이러한 결과가 약물유전학 또는 다른 요인에 의한 것인지는 알려지지 않았다.

26) 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용으로 시력장애가 보고될 수 있다. 환자에게 시야흐림 또는 기타 시력장애와 같은 증상이 나타날 경우, 환자를 안과의사에게 보내어 백내장, 녹내장 또는 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용 후 보고된 중심장액맥락망막병(CSCR)과 같은 희귀질환을 포함하여 발생 가능한 원인 평가를 고려해야 한다.

1) 베타차단제(점안제 포함), 특히 비선택성 베타차단제는 포르모테롤의 효과를 약화시키거나 저해할 수 있다. 따라서 반드시 투여해야 할 이유가 없는 한 베타차단제와 같이 투여하지 않는다.

2) 다른 베타효능약을 함유하는 약물과의 병용은 부가적인 작용을 나타낼 가능성이 있다.

3) 케토코나졸 200mg 1일 1회 투여는 병용한 경구용 부데소니드(3mg 1회 투여)의 혈중농도를 평균 6배 증가시켰다. 케토코나졸을 부데소니드 투여 12시간 후에 투여했을 때에는 평균 3배 증가시켰다. 흡입용 부데소니드에 대해서는 이런 상호작용의 정보가 부족하지만 혈중농도의 현저한 증가가 예상된다. 용량 추천자료가 부족하므로 두 약물의 병용은 피해야 한다. 반드시 두 약물을 병용해야 하는 경우에는 가능한 한 긴 시간간격을 두고 투여해야 하며 부데소니드 용량감소를 고려해야 한다. 다른 강력한 CYP3A4 저해제도 부데소니드의 혈중농도를 현저하게 증가시킬 것으로 생각된다. 강력한 CYP3A4 억제제를 투여받는 환자에서는 증상완화요법을 포함한 유지요법을 목적으로 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.

4) 저칼륨혈증이 디기탈리스 배당체를 투여하는 환자에서 부정맥을 증가시킬 수 있다.

5) 부데소니드 및 포르모테롤과 다른 천식치료용 약물간의 상호작용은 보고된 바 없다.

6) 퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드, 페노티아진계 약물, 항히스타민제(테르페나딘), MAO 저해제, 삼환계 항우울제와의 병용 투여는 QTc 간격을 연장시키고 심실성 부정맥의 위험을 증가시킬 수 있다.

7) L-도파, L-티록신, 옥시토신, 알코올은 β2-교감신경흥분제에 대한 심장 내성을 손상시킬 수 있다.

8) 푸라졸리돈, 프로카바진과 같이 유사 특성을 가지는 제제를 포함하는 MAO 저해제와의 병용 투여는 고혈압 반응을 악화시킬 수 있다.

9) 할로겐화 탄화수소로의 마취를 병용하는 환자에서는 부정맥의 위험이 증가한다.

1) 임부

① 이 약이나 부데소니드와 포르모테롤의 병용요법의 임신부에 대한 임상자료는 없다. 부데소니드와 포르모테롤 복합제제의 랫트에 대한 배·태자 발생독성 시험 결과, 복합제로 인한 추가적인 반응은 나타나지 않았다.

② 임신중인 여성의 포르모테롤 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 동물에서의 생식독성실험 결과 아주 고용량으로 포르모테롤에 전신노출되었을 때 이상반응이 발생하였다.

③ 임신시 사용한 2000례가 넘는 자료에서 흡입 부데소니드의 사용과 관련하여 기형발생의 위험이 증가하지 않았다. 동물실험에서 코르티코스테로이드는 기형을 발생시킨 바 있으나 인체에서는 추천용량에서 관련없는 것으로 생각된다.

④ 동물실험에 의하면, 최기형성 용량 범위 아래 투여시, 과량의 출산 전의 글루코코르티코이드가 자궁내 성장 지연, 성체의 심혈관계 질환, 글루코코르티코이드 수용체 밀도의 영구적 손상, 신경전달물질의 교체 변화, 행동 변화의 위험을 증가시키는 것에 관여되어 있었다.

⑤ 이 약의 임신 중 사용은 사용상의 이익이 위험성을 상회할 경우에만 사용되어야 한다. 적절한 천식조절을 유지하는데 필요한 최소한의 유효용량의 부데소니드를 사용해야 한다.

2) 수유부

① 부데소니드는 유즙으로 분비되지만, 이 약의 치료용량을 투여받은 모체의 수유 영아에는 부데소니드에 기인한 영향이 없을 것으로 보인다.

② 포르모테롤이 인체 유즙을 통해 분비되는지는 알려진 바 없다. 랫트에서 소량의 포르모테롤이 모체의 유즙에서 검출되었다.

③ 수유부에 대한 투여는 모체에 대해 기대되는 유익이 유아에 미칠 위험성을 상회하는 경우에만 고려되어야 한다.

이 약은 12세 미만의 소아에 승인되지 않았다.

1) 포르모테롤의 과량투여시에는 β2 효능약에서 나타나는 전형적인 증상과 같이 떨림, 두통, 가슴두근거림, 빈맥 등이 나타난다. 또한 저혈압, 대사성 산증,  QTc 간격의 연장, 저칼륨혈증, 고혈당, 부정맥, 구역, 구토 등이 발생할 수 있다. 이에 대한 대증요법 및 보조요법이 요구될 수 있다. 급성 기관지폐쇄 환자에게 3시간 동안 90 ㎍ 용량의 투여는 안전성에 있어서 어떤 문제도 일으키지 않았다.

2) 부데소니드는 급성으로 과량 투여했을 때 과도한 양이라 할지라도 임상적 문제점은 예상되지 않는다. 만성적으로 과도한 양을 투여했을 때에는 부신피질호르몬과다증, 부신억제와 같은 전신적인 글루코코르티코이드 효과가 일어날 수 있다.

1) 이 약을 분무할 때, 일정량의 현탁액이 알루미늄 캔으로부터 빠른 속도로 방출된다. 이 약의 분무와 동시에 환자가 흡입구를 통해 흡입하면, 약물이 들숨을 통해 기도로 유입된다.

2) 매번 사용 전 흡입기를 조심스럽게 흔들어 내용물이 적절히 섞이도록 한다.

3) 새 흡입기를 개봉했을 때, 일주일 이상 사용하지 않았을 때, 흡입기를 떨어뜨렸을 때에는 공중에 2회 분사하여 흡입기를 쓸 수 있는 상태로 준비시킨다.

4) 흡입구를 입에 대고 숨을 천천히 깊게 들이쉬면서 장치를 세게 눌러 약액이 분무되도록 한다. 계속 숨을 들이쉰 뒤 약 10초간 또는 편해질 때까지 호흡을 중지한다.

5) 흡입기를 다시 흔들고 동일 과정을 반복한다.

6) 구강인두에 아구창 발생 위험을 최소화하기 위해 약물 투여 후 물로 입안을 헹구어 낸다.

7) 흡입구를 정기적으로, 1주일에 1회 이상 마른 천으로 닦아 낸다.

8) 흡입기를 수분에 노출시키지 않는다.

1) 개봉 후 사용기간 : 3개월

2) 직사광선을 피해 실온에 보관하며, 냉장 또는 냉동 보관하지 않는다.

3) 사고를 방지하고 품질을 보장하기 위해 원래 용기 이외의 용기에 바꾸어 넣지 않도록 주의한다.

4) 약액통이 심지어 비어 있더라도, 약액통을 부수거나 구멍을 뚫거나 불에 태우지 않는다.

5) 열 또는 화염 근처에서 사용하거나 보관하지 않는다. 50℃를 넘는 온도에 노출시키지 않는다.

1) 약리작용

작용기전과 약력학적 효과:

심비코트는 부데소니드와 포르모테롤을 함유하고 있으며, 이들은 작용기전은 다르지만 천식 증상악화 위험의 감소 측면에서 부가적인 효과를 나타낸다.

부데소니드

부데소니드는 흡입 시 기도에서 빠르고 (몇 시간 이내) 용량 의존적인 항염증 작용을 나타내며 그에 따라, 증상을 감소시키고 천식 증상 악화 빈도를 줄여주는 글루코코르티코스테로이드이다 . 흡입형 부데소니드는 전신 코르티코스테로이드에 비해 심각한 부작용이 적다. 글루코코르티코스테로이드의 항염증 효과에 대한 정확한 기전은 알려져 있지 않다.

포르모테롤

포르모테롤은 흡입 시 가역적 기도폐쇄 환자에서 기관지 평활근의 빠르고 지속형 이완 효과를 나타내는 선택적 β2 효능제이다. 기관지확장 효과는 용량 의존적이며, 흡입 후 1-3분 이내에 효과가 나타난다. 효과 지속기간은 단 회 투여 후 최소 12시간이다.

2) 약동학적 특성

흡수:

부데소니드와 포르모테롤을 함께 투여하였을 때 약동학적 상호작용에 대한 근거는 없었다.

단회 투여 시험에서 건강한 시험대상자에 심비코트 라피헬러 160/4.5마이크로그램 8회(총 용량 1280/36마이크로그램)이 투여되었다. 부데소니드와 포르포테롤은 빠르게 흡수되어 각각 15분과 6분에 최대혈장농도에 도달하였다. 심비코트 라피헬러는 심비코트 터부헬러(총 용량1280/36 마이크로그램)에 상응하는 양의 유효성분이 전신 순환계로 전달되었다. 심비코트 라피헬러의 부데소니드 및 포르모테롤의 AUC는  각각 심비코트 터부헬러의 90% 및 116%였다.

분포 및 생체 내 전환:

혈장 단백질 결합율은 포르모테롤에 대해 약 50%이며 부데소니드에 대해 90%이다. 분포용적은 포르모테롤에 대해 약 4 L/kg이고 부데소니드에 대해 3 L/kg이다.  포르모테롤은 접합 반응을 통해 비활성화된다 (활성 O-탈메틸화 대사체와 탈포르밀화 대사체가 형성되지만, 이들은 주로 비활성화된 접합체로 확인된다). 부데소니드는 간을 통해 글루코코르티코스테로이드 활성이 낮은 대사체로 초회통과 시 광범위한 생체내전환  (약 90%)이 간에서 이루어진다. 주요 대사체인 6 β-hydroxy-budesonide와 16a-hydroxy-prednisolone의 글루코코르티코스테로이드 활성은 부데소니드의 1% 미만이다. 대사 상호작용 또는 포르모테롤과 부데소니드 간의 치환반응(displacement reactions)은 제시되지 않았다.

제거:

포르모테롤 투여 용량의 대부분은 간에서의 대사를 통해 제거된 후 신장으로 배설된다. 터부헬러를 통해 포르모테롤을 흡입한 후, 포르모테롤의 전달된 용량의 8% - 13%는 소변으로 미대사체로 배설된다. 포르모테롤은 전신 청소율이 높고 (약 1.4 L/min), 말기 제거반감기는 평균 17시간이다.

부데소니드는 주로 효소 CYP3A4에 의해 촉매되어 대사를 통해 제거된다. 그에 따라, 부데소니드의 대사체는 소변으로 또는 접합형으로 배설된다. 무시할 만한 양의 부데소니드 미변화체가 소변에서 검출되었다. 부데소니드는 높은 전신청소율(약 1.2 L/min)을 보이며, 정맥 투여 후 혈장 제거 반감기는 평균 4시간이다.

고령 환자와 신부전 환자에서 부데소니드 또는 포르모테롤의 약동학적 특성은 알려져 있지 않다. 부데소니드와 포르모테롤의 노출은 간질환 환자에서 증가될 수 있다.

3) 임상시험 정보

천식 환자에서 심비코트 라피헬러의 유효성 및/또는 안전성은 소아, 청소년 및 성인 대상 임상시험 15건에서 평가되었다. 이들 임상시험에서 심비코트 라피헬러는 각 성분의 단일제(부데소니드, 포르모테롤)보다 우수하거나 각 단일제의 병용 투여와 동등한 효과를 나타내는 것으로 입증되었다. 시간 경과에 따른 항천식 효과의 약화 징후는 없었다. 심비코트 라피헬러와 심비코트 터부헬러 간 치료적 동등성은 6-79세 천식 환자가 포함된 유효성 및 안전성 시험 3건과 청소년 및 성인 천식 환자에 대한 장기 안전성 시험 1건에서 입증되었다.

4) 독성시험 정보

동물시험에서 관찰된 부데소니드와 포르모테롤의 독성은 부데소니드 또는 포르모테롤을 병용 또는 개별 투여 여부에 관계없이 비슷하였다. 효과는 약리학적 작용과 연관성이 있었고 용량 의존적이었다.

동물시험에서 부데소니드와 같은 글루코코르티코스테로이드가 기형을 유발하는 것으로 확인되었다 (구개열, 골격 기형). 그러나, 이러한 동물시험 결과는 사람의 권장용량 투여 관련이 없는 것으로 판단된다(6. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조). 포르모테롤을 사용한 동물시험 결과로 임상 현장에서 사용 시 보다 높은 전신 노출에서 수컷 랫드 수태능이 다소 감소되었고, 상당히 더 높은 전신 노출에서 착상 손실 이외에 초기 출생 후 생존률 및 출생 체중 감소가 확인되었다. 그러나 이러한 동물시험 결과는 사람과 관련이 없는 것으로 판단된다.