기본정보
| 제품명 | 레캄비스주사(릴피비린) |
|---|---|
| 성상 | 백색 내지 미백색의 눈에 보이는 이물질이 없는 현탁액이 투명한 유리바이알에 든 주사제 |
| 업체명 | |
| 위탁제조업체 | Cilag AG |
| 전문/일반 | 전문의약품 |
| 허가일 | 2022-02-03 |
| 품목기준코드 | 202200526 |
| 표준코드 | 8806469028003, 8806469028010, 8806469028027 |
| 허가심사유형 | 자료제출의약품 |
생동성 시험 정보
원료약품 및 분량
1밀리리터( ) 중-
| 순번 | 성분명 | 분량 | 단위 | 규격 | 성분정보 | 비교 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 릴피비린(미분화) | 300 | 밀리그램 | 별규 |
첨가제 : 수산화나트륨,주사용수,시트르산수화물,포도당일수화물,폴록사머338,인산이수소나트륨일수화물
바이러스학적으로 억제되어 있고 (HIV-1 RNA < 50 copies/mL), 치료 실패 이력이 없으며 릴피비린 또는 카보테그라비르에 알려진 또는 의심되는 내성이 없는 성인 환자에서 HIV-1 감염 치료를 위한 카보테그라비르 주사와의 병용요법
1. 투여 방법
둔부 근육 (IM) 주사로만 사용한다. 정맥으로 주사하지 않는다.
이 약은 의료 전문가에 의해서 투여되어야 한다.
이 약을 투여할 때, 의료 전문가는 환자의 체질량 지수 (BMI)를 고려하여 바늘의 길이가 둔근에 도달하기에 충분한 것을 확인한다. 이 약과 카보테그라비르 주사는 같은 방문 동안 별도의 둔부 주사 부위에 투여되어야 한다.
내약성 평가를 위해 이 약 시작 전에 경구 도입요법을 사용할 수 있다(표 1 참조).
2. 경구 도입요법
이 약의 시작 전 릴피비린과 카보테그라비르의 내약성을 평가하기 위해 경구 도입요법으로 릴피비린 및 카보테그라비르 정제를 투여하는 경우, 바이러스학적으로 억제된 환자에게 릴피비린 정제를 약 1 개월 (최소 28 일)동안 복용하는 것이 권장된다. 릴피비린 25 mg 정제 1정을 1일 1회 식사와 함께, 1일 1회 카보테그라비르 30 mg 정제 1정과 병용 투여한다. 자세한 내용은 릴피비린 정제 및 카보테그라비르 정제의 허가사항을 참고한다.
표 1. 성인에서 경구 도입요법 일정
|
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경구 도입요법 |
| 약물 |
주사요법에 앞서 1개월(최소28일) 동안a |
| 릴피비린 |
식사와 함께 25mg 1일 1회 |
| 카보테그라비르 |
30mg 1일 1회 |
a 1개월 주기 주사 요법 일정은 표 2, 2개월 주기 주사 요법 일정은 표 3 참조
3. 1 개월 주기 주사요법
1) 개시 주사 (900 mg/3 mL 용량)
경구 도입요법 또는 현재 항레트로바이러스 치료의 마지막 날에, 성인에게 권장되는 이 약의 초기 투여량은 1회 3 mL (900 mg) 근육 주사이다.
2) 유지 주사 (600 mg/2 mL 용량)
투여 개시 후, 성인에게 권장되는 이 약의 유지 주사 투여량은 1회 2 mL (600 mg) 근육 주사로 1 개월 마다 투여한다. 환자는 매월 2 mL 주사 투여 예정일의 전후 7 일 이내에 주사를 맞을 수 있다.
표2. 성인에서 권장되는 1개월 주기 근육주사 요법 일정
| 약물 |
개시 주사요법 |
유지 주사용법 |
| 경구 도입요법 또는 현재 항레트로바이러스 치료(ART)의 마지막 날 개시주사 | 개시주사 후 1개월 및 이후 매월 |
|
| 릴피비린 |
3 mL (900 mg) |
2 mL (600 mg) |
| 카보테그라비르 |
3 mL (600 mg) |
2 mL (400 mg) |
4. 2 개월 주기 주사요법
1) 개시 주사 (900 mg/3 mL 용량)
경구 도입요법 또는 현재 항레트로바이러스 치료의 마지막 날에, 성인에게 권장되는 이 약의 초기 투여량은 1회 3 mL (900 mg) 근육 주사이다. 1 개월 후, 두 번째 3 mL (900 mg)를 근육 주사로 투여해야 한다. 환자는 투여 예정일의 전후 7일 이내에 두번째 3 mL (900 mg) 주사를 맞을 수 있다.
2) 유지 주사 (900 mg/3 mL 용량)
2차 개시 주사 후, 성인에게 권장되는 이 약의 유지 주사 투여량은 1회 3 mL (900 mg) 근육 주사로 2 개월 주기로 투여한다. 환자는 매 2 개월마다 3 mL 주사 투여 예정일의 전후 7 일 이내에 주사를 맞을 수 있다.
표3. 성인에서 권장되는 2개월 주기 근육주사 요법 일정
| 약물 |
개시 주사요법 |
유지 주사요법 |
| 경구 도입요법 또는 현재 항레트로바이러스 치료(ART)의 마지막 날 첫 번째 개시 주사와 1개월 뒤 두 번째 개시 주사 | 마지막 개시주사 후 2개월 및 이후 매 2개월마다 |
|
| 릴피비린 |
3 mL (900 mg) |
3 mL (900 mg) |
| 카보테그라비르 |
3 mL (600 mg) |
3 mL (600 mg) |
5. 투여 빈도 변경
1) 1 개월 주기 주사요법에서 2 개월 주기 주사요법으로 전환 시 권장사항
1 개월 주기 주사요법에서 2 개월 주기 주사요법으로 전환하고자 하는 환자는 마지막 유지주사 2 mL (600 mg) 투여 1 개월 후 이 약 3 mL (900 mg)을 1회 투여하고 이 후 2 개월마다 3 mL (900 mg)를 투여한다.
2) 2 개월 주기 주사요법에서 1 개월 주기 주사요법으로 전환 시 권장사항
2 개월 주기 주사요법에서 1 개월 주기 주사요법으로 전환하고자 하는 환자는 마지막 유지주사 3 mL (900 mg) 투여 2 개월 후 이 약 2 mL (600 mg)을 1회 투여하고 이후 1 개월마다 2 mL (600 mg)를 투여한다.
6. 이 약의 투여를 잊은 경우
투여 일정을 준수할 것을 강력히 권장한다. 투여 방문을 놓친 환자는 치료 재개가 적절한지 임상적으로 재평가되어야 한다. 투여를 놓친 후 용량 권장 사항은 표 4및 5를 참조한다.
1) 1 개월 주기 주사요법을 놓친 경우
환자가 주사 투여 예정일로부터 7일 이상의 지연을 피할 수 없다면, 경구 요법(1 일 1회 릴피비린 정제 25 mg 및 카보테그라비르 정제 30 mg)이 최대 연속 2개월 동안 사용될 수 있다. 또는, 주사 투여가 재개될 때까지 다른 완전 억제 경구용 항레트로바이러스 요법이 사용될 수 있다. 요법을 선택할 때는 현재 HIV 치료 지침이 고려되어야 한다.
경구 요법 첫 투여는 이 약과 카보테그라비르 주사의 마지막 투여로부터 1 개월 (±7 일) 후에 이루어져야 한다. 주사 투여는 표 4에서 권장한 바와 같이 경구 투여 완료일에 재개해야 한다.
표4. 1 개월 주기 주사요법을 받는 환자에서 주사 일정 누락 또는 경구요법 후 이 약의 투여 권장 사항
| 마지막 주사 후 시간 |
권장 사항 |
| ≤2 개월 |
가능한 한 빨리 1개월 마다 2 mL (600 mg) 주사 투여 일정을 지속한다. |
| >2 개월 |
환자에게 3 mL (900 mg) 용량으로 주사 재개한 후 1 개월 마다 2 mL (600mg) 주사 투여 일정을 따른다. |
2) 2 개월 주기 주사요법을 놓친 경우
환자가 주사 투여 예정일로부터 7일 이상의 지연을 피할 수 없다면, 경구 요법(1일 1회 릴피비린 정제 25 mg 및 카보테그라비르 정제 30 mg)이 최대 연속 2개월 동안 사용될 수 있다. 또는, 주사 투여가 재개될 때까지 다른 완전 억제 경구용 항레트로바이러스 요법이 사용될 수 있다. 요법을 선택할 때는 현재 HIV 치료 지침이 고려되어야 한다.
경구 요법 첫 투여는 이 약과 카보테그라비르 주사의 마지막 투여로부터 2 개월 (±7 일) 후에 이루어져야 한다. 주사 투여는 표5에서 권장한 바와 같이 경구 투여 완료일에 재개해야 한다.
표5. 2 개월 주기 주사요법을 받는 환자에서 주사일정 누락 또는 경구요법 후 이 약의 투여 권장 사항
| 누락된 주사 방문 |
마지막 주사 후 시간 |
권장 사항 (모든 주사용량은 3 mL) |
| 2번째 주사 투여 |
≤2 개월 |
가능한 한 빨리 3 mL (900 mg)를 투여하고 2 개월 주기 주사 일정을 지속한다. |
| >2 개월 |
환자에게 3mL (900 mg) 용량으로 주사 재개한 후 1 개월 후 두 번째 3 mL (900 mg) 개시 주사를 투여한다. 이후 2 개월 주기 주사 일정을 따른다. |
|
| 3번째 주사 투여 또는 그 이후 |
≤3 개월 |
가능한 한 빨리 3 mL (900 mg)를 투여하고 2 개월 주기 주사 일정을 지속한다. |
| >3 개월 |
환자에게 3mL (900 mg) 용량으로 주사 재개한 후 1 개월 후 두 번째 3 mL (900 mg) 개시 주사를 투여한다. 이후 2 개월 주기 주사 일정을 따른다. |
7. 이 약에서 다른 HIV 치료제로의 전환
이 약을 1개월 주기로 투여해 온 경우에는 이 약 마지막 투여로부터 1개월 이내에, 이 약을 2개월 주기로 투여해 온 경우에는 이 약 마지막 투여로부터 2개월 이내에, 바이러스를 완전히 억제하는 항레트로바이러스 요법을 시작해야 한다.
8. 신장애 환자
신장애 환자에게 이 약의 용량 조절이 필요하지 않다.
9. 간장애 환자
경증 또는 중등증의 간장애 환자(Child-Pugh 점수 A 또는 B)에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증 간장애 환자(Child-Pugh 점수 C)에 대해서는 연구되지 않았다.
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약에 함유된 다른 성분에 과민증이 있는 환자
2) (CYP3A 효소 유도로 인하여) 릴피비린 혈중 농도가 유의하게 감소하여 이 약의 치료 효과가 감소할 수 있으므로 (5. 상호작용 참조) 이 약을 다음과 같은 약물과 함께 투여해서는 안 된다.
⦁ 항경련제: 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인
⦁ 항결핵제: 리파부틴, 리팜피신, 리파펜틴
⦁ 글루코코르티코이드 전신성 덱사메타손, 1회 투여는 제외
⦁ 세인트 존스 워트 (Hypericum perforatum)
3) 경구 릴피비린을 사용할 때에는 프로톤 펌프 억제제를 병용 투여하지 않는다.
2. 이상반응
임상시험에서 보고된 이상반응
이 약 및 카보테그라비르 투여에 대한 이상반응 (Adverse reactions, ARs)은 임상 3/3b 연구인 FLAIR(201584) 및 ATLAS(201585) (통합분석, N=591), ATLAS-2M(207966, N=1045) 임상시험에서 48주차에 확인되었으며, 표 6와 같다. 추가 이상반응은 경구 릴피비린의 이전 시험에서 확인되었다. 이 약과 카보테그라비르 주사제는 병용요법 (1 개월 주기 또는 2 개월 주기)으로 투여했다. 임상 3/3b 연구들 사이에서 빈도가 다른 경우, 가장 높은 빈도로 표 6에 인용되었다.
1 개월 주기 투여 연구에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 주사부위 반응 (최대 84 %), 두통 (최대 12 %), 발열 (10 %)이었다.
2 개월 주기로 투여한 ATLAS-2M연구에서 가장 많이 보고된 이상반응은 주사부위 반응(76 %), 두통 (7 %), 발열 (7 %)이었다.
이상반응은 기관계 대분류 및 빈도에 따라 열거하였다. 빈도는 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, <1/100)으로 정의된다.
표6. 카보테그라비르1와 병용하여 릴피비린을 투여한 성인 환자에서 보고된 이상반응
| MedDRA 신체 기관계 분류 (SOC) |
빈도 |
이상반응 |
| 각종 정신 장애 |
흔하게 |
우울증, 불안, 이상한 꿈, 불면 |
| 각종 신경계 장애 |
매우 흔하게 |
두통 |
| 흔하게 |
어지러움 |
|
| 흔하지 않게 |
졸림, 혈관 미주 신경 반응 (주사에 반응하여) |
|
| 각종 위장관 장애 |
흔하게 |
오심, 구토, 복통2, 고창, 설사 |
| 간담도 장애 |
흔하지 않게 |
간 독성 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
흔하게 |
발진3 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
흔하게 |
근육통 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
매우 흔하게 |
주사 부위 반응⁴ (통증 및 불편감, 부위 결절, 경화), 발열5 |
| 흔하게 |
주사 부위 반응⁴ (종창, 홍반, 소양증, 멍, 온기, 혈종), 피로, 무력증, 병감(권태) |
|
| 흔하지 않게 |
주사 부위 반응⁴ (연조직염, 농양, 마취, 출혈, 변색) |
|
| 임상 검사 |
흔하게 |
체중 증가 |
| 흔하지 않게 |
아미노전이효소 증가 |
|
| 1 확인된 이상반응의 빈도는 보고된 모든 사건 발생을 기반으로 하며 연구자가 약물과 조금이라도 관련이 있을 수 있다고 간주한 사건에 국한되지 않는다. 2 복통은 다음의 MedDRA 대표 용어 그룹을 포함한다: 복통, 상복부 통증 3 발진은 다음의 MedDRA 대표 용어 그룹을 포함한다: 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 홍역양 발진, 구진발진, 소양성 발진 4표에 열거된 주사 부위 반응은 2 명의 시험대상자 또는 그 이상에서 보고되었다. 5 발열은 다음의 MedDRA 대표 용어 그룹을 포함한다: 열감, 체온 증가, 발열. 대부분의 발열은 주사 후 1주 이내에 발생하였다. |
||
FLAIR 연구의 96주차 및 124주차와 ATLAS-2M 연구의 152주차 전체 안전성 프로파일은 각각 FLAIR 연구의 48주차와 ATLAS-2M 연구의 48주차와 96주차에 관찰된 것과 일치했으며, 두 연구 모두에서 새로운 안전성 결과가 확인되지 않았다. FLAIR 연구의 연장단계에서 경구 도입요법 없이 릴피비린과 카보테그라비르 요법을 시작하는 것은 경구 도입요법 생략과 관련된 새로운 안전성 문제와 연관이 없었다. ATLAS-2M 연구에서, Q8W 또는 Q4W 그룹의 치료에 대한 장기간 노출과 관련된 새로운 안전성 발견은 없었다.
① 국소 주사 부위 반응 (ISRs)
각각의 임상 3/3b상 연구에서, 시험대상자 중 약 1% 이하가 주사 부위 반응으로 릴피비린과 카보테그라비르 주사 치료를 중단하였다.
1 개월 주기로 투여했을 때, 30393 회의 주사 투여 중 6815건의 주사 부위 반응(ISR)이 보고되었다. 2 개월 주기로 투여했을 때에는 8470 회의 주사 투여 중 2507건의 ISR이 보고되었다.
주사 부위 반응은 일반적으로 경증 (1등급, 시험대상자의 70%~75%) 이거나 중등도 (2등급, 시험대상자의 27%~36%)이었다. 시험대상자의 3~4%가 중증(3등급)의 주사 부위 반응을 경험하였고, 4등급 주사 부위 반응을 경험한 시험대상자는 없었다. 전체 주사 부위 반응의 지속 기간의 중앙값은 3 일이었다. 주사 부위 반응을 보고하는 시험대상자의 백분율은 시간이 지남에 따라 감소하였다.
② 체중 증가
FLAIR과 ATLAS 임상 3상시험에서 제 48주 시점에 릴피비린과 카보테그라비르를 투여 받은 시험대상자들은 체중이 1.5 kg (중앙값) 증가했고 기존 항레트로바이러스요법(CAR)을 유지한 대상자에서 1.0kg (중앙값) 증가했다 (통합 분석). FLAIR 및 ATLAS 개별 임상 3상시험에서 릴비피린과 카보테그비르 병용 군의 체중 증가(중앙값)는 각각 1.3 kg과 1.8 kg이었고, CAR 군에서는 각각 1.5 kg과 0.3 kg이었다. ATLAS-2M 임상시험에서 제48주 시점에 1개월 주기 및 2개월 주기 릴피비린과 카보테그라비르 투여군 모두에서 체중 증가(중앙값)는 1.0 kg이었다.
③ 실험실 화학검사치의 변화
이 약과 카보테그라비르 병용 투여 시 리파아제 증가가 관찰되었다. 3, 4등급 리파아제 증가는 기존 항레트로바이러스요법(CAR)과 비교하였을 때 이 약과 카보테그라비르 병용군에서 더 높은 발생률로 발생하였다. 이러한 증가는 일반적으로 무증상이었고 이 약 중단으로 이어지지 않았다. 주로 운동과 연관 있는 무증상 크레아틴 인산화효소(creatine phosphokinase, CPK) 증가가 이 약과 카보테그라비르 병용 투여 시 보고되었다.
임상시험 중 이 약과 카보테그라비르를 병용 투여한 시험대상자에서 아미노전이효소 (ALT/AST) 증가가 관찰되었다. 이러한 증가는 주로 급성 바이러스성 간염에서 기인한 것이었다. 경구 릴피비린과 경구 카보테그라비르 치료에 대한 몇몇 시험대상자는 약물 관련 간독성이 의심되는 아미노전이효소 증가를 보였다. 이 변화는 치료 중단에 따라 가역적이었다.
이 약과 카보테그라비르 병용치료 시 약간의 비진행성 총 빌리루빈 증가(임상적 황달 없이)가 관찰되었다. 이러한 변화는 카보테그라비르와 비결합 빌리루빈의 공통 소실경로(UGT1A1)에 대한 경쟁이 반영되었을 가능성이 있기 때문에 임상적으로 관련 있는 것으로 간주되지 않는다.
3. 일반적 주의
1) 의약품과의 상호작용
릴피비린의 노출을 감소시킬 수 있는 의약품과 함께 이 약을 처방 시 주의해야 한다.
의약품과의 상호 작용에 대한 정보는 4. 상호 작용을 참고한다.
2) 치료 중단 후 잔류 농도 및 내성 발생 위험
릴피비린의 잔류 농도는 장기간 (12 개월 이상) 환자의 전신 순환에 남아 있을 수 있으며 이 약의 중단 시 고려되어야 한다. (4. 상호작용, 5. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조)
바이러스 내성의 발현 위험을 최소화하려면, 이 약을 1 개월 주기로 투여시에는 마지막 투여 후 1 개월 이내에, 2 개월 주기로 투여시에는 마지막 투여 후 2 개월 이내에, 억제기능이 완전한 대체 항레트로바이러스 요법을 채택하는 것이 필수적이다. 만약 바이러스학적 실패가 의심된다면, 가능한 한 빨리 대체 요법을 시작해야한다.
3) 주사 후 반응
임상시험에서, 릴피비린 주사 후 몇 분 이내에 중증의 주사 후 반응이 보고되었다. 이러한 사건은 호흡 곤란, 기관지 연축, 초조, 복부 경련, 발진/두드러기, 어지러움, 홍조, 발한, 구강의 무감각, 혈압의 변화, 그리고 통증 (예. 등과 가슴) 등의 증상을 포함하였다. 이러한 사건은 투여의 약 0.01%, 피험자의 0.5% 미만에서 발생하였다.
이러한 반응은 투여 후 몇 분 이내에 해결되기 시작했으며 일부 환자들은 보존적 치료를 받았다. 이러한 사건들은 근육 주사 과정 중 약화 사고로 인한 정맥 투여와 관련되었을 수 있다.
이 약 바이알을 투여하기 전에 실온에 두어야 한다. 현탁액을 천천히 주입해야 하며, 약화 사고로 인하여 정맥 투여되지 않도록 주의해야 한다. 주사 후 환자를 잠시 (약 10분) 관찰한다. 환자가 주사 후 반응을 보일 경우 임상적으로 알려져 있는 대로 모니터링하고 치료한다.
4) B형 또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자
B형 간염에 동시 감염된 환자는 이 약의 연구에서 제외되었다. B형 간염에 동시 감염된 환자에게는 이 약을 시작하지 않는 것이 권장된다. 경구 릴피비린을 복용하는 B형 간염에 동시 감염된 환자의 경우, 경구 릴피비린을 복용하는 B형 간염에 동시 감염되지 않은 환자에 비해 간 효소 상승 발생률이 높았다. 의료진은 B형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자의 HIV 감염 관리에 대한 최신 치료 가이드라인을 참조해야 한다.
C형 간염에 동시 감염된 환자에 대한 데이터는 제한적이다. 경구 릴피비린을 복용하는 C형 간염에 동시 감염된 환자는 경구 릴피비린을 복용하는 C형 간염에 동시 감염되지 않은 환자에 비해 간효소 상승 발생률이 높았다. 동시 감염 환자에서 경구 및 주사 릴피비린의 약동학적 노출은 C형 간염에 동시 감염되지 않은 환자와 유사했다. C형 간염에 동시 감염된 환자에 대해서는 간 기능 모니터링이 권장된다.
5) HIV 전파
현재 항레트로바이러스 요법으로 HIV가 완치되지 않는다는 점을 환자에게 알려야 한다. 적절한 HIV 전파 예방 조치를 지속해야 한다.
6) 바이러스학적 실패와 관련된 인자
투여를 시작하기 전, 다음 베이스라인 인자 중 적어도 다음의 2개 조합은 바이러스학적 실패의 위험 증가와 관련이 있다는 것을 다변량 분석에서 확인하였다. 릴피비린 저항 변이, HIV-1 하위 유형 A6/A1 또는 BMI ≥ 30 kg/m2. 확보된 자료에 따르면 매월 투여요법 대비 격월 투여요법에 따라 이들 환자 치료 시 바이러스학적 치료 실패가 더 자주 발생하는 것으로 나타났다. 치료 이력이 불완전 또는 불확실하거나, 내성 분석 검사가 진행되지 않은 환자의 경우, BMI ≥ 30 kg/m2 또는 HIV-1 아형 A6/A1이 있는 경우 주의해야 한다.
4. 상호작용
1) 릴피비린의 노출에 영향을 미치는 약물
릴피비린은 주로 사이토크롬 P450 (CYP)3A에 의해 대사되며, CYP3A를 유도 또는 저해하는 약물은 릴피비린의 청소율에 영향을 미칠 수 있다. (10. 2) 약동학 특성 참조). 이 약과 CYP3A를 유도하는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며, 이는 잠재적으로 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있다. 이 약과 CYP3A를 억제하는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도 증가를 초래할 수 있다.
2) 릴피비린의 사용에 의해 영향을 받는 약물
릴피비린은 CYP효소군에 의해 대사되는 약물 노출에 임상적으로 관련된 영향을 미치지 않을 가능성이 높다.
표7. 다른 약물과의 상호작용 및 용량 권장사항
| 치료 부위별 약물 |
상호작용 기하평균변화(%)Ω |
병용 투여에 관한 권장 사항 |
| 항바이러스제 |
||
| 카보테그라비르 |
카보테그라비르 AUC ↔ 카보테그라비르 Cmin ↔ 카보테그라비르 Cmax ↔ 릴피비린 AUC ↔ 릴피비린 Cmin ↓ 8 % 릴피비린 Cmax ↔ |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 리바비린 |
연구되지 않음. 임상적으로 관련 있는 약물-약물 상호작용이 예상되지 않는다. |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 항경련제 |
||
| 카르바마제핀 옥스카르바제핀 페노바르비탈 페니토인 |
연구되지 않음. 릴피비린 혈장 농도의 상당한 감소가 예상됨. (CYP3A 효소 유도) |
병용 투여시 릴피비린의 치료효과를 잃을 수 있으므로 이 약과 이 항경련제는 병용해서는 안된다. (‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조) |
| 아졸계 항진균제 |
||
| 케토코나졸 1일 1회 400 mg |
케토코나졸 AUC ↓ 24 % 케토코나졸 Cmin ↓ 66 % 케토코나졸 Cmax ↔ (임상연구에서 고용량의 릴피비린에 인한 CYP3A 유도) 릴피비린 AUC ↑ 49 % 릴피비린 Cmin ↑ 76 % 릴피비린 Cmax ↑ 30 % (CYP3A 효소 저해) |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 플루코나졸 이트라코나졸 포사코나졸 보리코나졸 |
연구되지 않음. 이 약은 아졸계 항진균제와 병용 투여하면 릴피비린 혈장 농도를 증가시킬 수 있음 (CYP3A 효소 저해) |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 항마이코박테리아제 |
||
| 리파부틴*# 1일 1회 300 mg
1일 1회 300 mg (+ 릴피비린 1일 1회25 mg)
1일 1회 300 mg (+ 릴피비린 1일 1회50 mg) |
리파부틴 AUC ↔ 리파부틴 Cmin ↔ 리파부틴 Cmax ↔ 25-O-데사세틸-리파부틴 AUC ↔ 25-O-데사세틸-리파부틴 Cmin ↔ 25-O-데사세틸-리파부틴 Cmax ↔
릴피비린 AUC ↓ 42 % 릴피비린 Cmin ↓ 48 % 릴피비린 Cmax ↓ 31 %
릴피비린 AUC ↑ 16 %£ 릴피비린 Cmin ↔£ 릴피비린 Cmax ↑ 43 %£
£1일 1회 릴피비린 25 mg 단독과 비교 (CYP3A 효소 유도) |
구체적인 복용 권장사항이 확립되지 않았기 때문에 이 약은 리파부틴과 병용해서는 안 된다. 병용 투여시 릴피비린의 치료 효과를 잃을 가능성이 높다. (‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조) |
| 리팜피신 1일 1회 600 mg |
리팜피신 AUC ↔ 리팜피신 Cmin NA 리팜피신 Cmax ↔ 25-데사세틸-리팜피신 AUC ↓ 9 % 25-데사세틸-리팜피신 Cmin NA 25-데사세틸-리팜피신 Cmax ↔ 릴피비린 AUC ↓ 80 % 릴피비린 Cmin ↓ 89 % 릴피비린 Cmax ↓ 69 % (CYP3A 효소 유도) |
릴피비린의 치료 효과를 잃을 수 있으므로 이 약은 리팜피신과 병용해서는 안 된다. (‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조) |
| 리파펜틴
|
연구되지 않음. 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소될 것으로 예상됨. (CYP3A 효소 유도) |
릴피비린의 치료 효과를 잃을 수 있으므로 이 약은 리파펜틴과 병용해서는 안 된다. (‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조) |
| 마크로라이드계항생제 |
||
| 클래리트로마이신 에리트로마이신 |
연구되지 않음. 릴피비린 노출 증가가 예상됨 (CYP3A 효소 저해) |
가능한 경우, 아지트로마이신과 같은 대체 약물을 고려한다. |
| 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드 |
||
| 덱사메타손 (전신성, 1회 투여는 제외) |
연구되지 않음. 용량 의존적인 릴피비린의 혈장 농도 감소가 예상된다. (CYP3A 효소 유도) |
릴피비린의 치료 효과를 잃을 수 있으므로 이 약은 전신성 덱사메타손 (1회 투여는 제외)과 병용해서는 안 된다. (‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조) 특히 장기간 투여 시, 대체약물을 고려해야 한다. |
| 마약성 진통제 |
||
| 메타돈 1일 1회 60-100 mg, 개별 용량 |
R(-) 메타돈 AUC ↓ 16 % R(-) 메타돈 Cmin ↓ 22 % R(-) 메타돈 Cmax ↓ 14 % S(+) 메타돈 AUC ↓ 16 % S(+) 메타돈 Cmin ↓ 21 % S(+) 메타돈 Cmax ↓ 13 % 릴피비린 AUC ↔£ 릴피비린 Cmin ↔£ 릴피비린 Cmax ↔£ £과거 대조군 |
이 약과 메타돈을 병용하기 시작할 때 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나 메타돈 유지요법은 특정 환자에서 용량 조절이 필요할 수 있으므로 임상적 모니터링이 권장된다. |
| 항부정맥제 |
||
| 디곡신* |
디곡신 AUC ↔ 디곡신 Cmin NA 디곡신 Cmax ↔ |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 당뇨병 치료제 |
||
| 메트포르민 |
메트포르민 AUC ↔ 메트포르민 Cmin NA 메트포르민 Cmax ↔ |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 생약제제 |
||
| 세인트존스워트 (제절초) (Hypericum perforatum) |
연구되지 않음. 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소될 것으로 예상됨. (CYP3A 효소 유도) |
릴피비린의 치료효과를 잃을 수 있으므로 이 약은 세인트존스워트를 함유한 약물과 병용해서는 안 된다. (‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조) |
| 진통제 |
||
| 아세트아미노펜 500 mg 단회투여 |
아세트아미노펜 AUC ↔ 아세트아미노펜 Cmin NA 아세트아미노펜 Cmax ↔ 릴피비린 AUC ↔ 릴피비린 Cmin ↑ 26 % 릴피비린 Cmax ↔ |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| 경구피임제 |
||
| 에티닐에스트라디올* 1일 1회 0.035 mg 노르에틴드론 1일 1회 1 mg |
에티닐에스트라디올 AUC ↔ 에티닐에스트라디올 Cmin ↔ 에티닐에스트라디올 Cmax ↑ 17 % 노르에틴드론 AUC ↔ 노르에틴드론 Cmin ↔ 노르에틴드론 Cmax ↔ 릴피비린 AUC ↔£ 릴피비린 Cmin ↔£ 릴피비린 Cmax ↔£ £과거 대조군 |
용량 조절은 필요하지 않다. |
| HMG CO-A 환원효소 저해제 |
||
| 아트로바스타틴 1일 1회 40 mg |
아트로바스타틴 AUC ↔ 아트로바스타틴 Cmin ↓ 15 % 아트로바스타틴 Cmax ↑ 35 % 릴피비린 AUC ↔ 릴피비린 Cmin ↔ 릴피비린 Cmax ↓ 9 % |
용량 조절은 필요하지 않다 |
| 플루바스타틴 로바스타틴 피타바스타틴 프라바스타틴 로수바스타틴 심바스타틴 |
연구되지 않음. |
용량 조절은 필요하지 않다 |
| 포스포디에스터라아제 5형 (Phosphodiesterase type 5 (PDE-5) 저해제 |
||
| 실데나필*# 50 mg 단회투여 |
실데나필 AUC ↔ 실데나필 Cmin NA 실데나필 Cmax ↔ 릴피비린 AUC ↔ 릴피비린 Cmin ↔ 릴피비린 Cmax ↔ |
용량 조절은 필요하지 않다 |
| 바데나필 타다라필 |
연구되지 않음 |
용량 조절은 필요하지 않다 |
Ω 경구 릴피비린과 약물-약물 상호작용 연구에 기반한 % 증가/감소
* 릴피비린과 해당 약물의 상호작용은 임상연구에서 평가되었다. 기재된 다른 모든 약물-약물 상호작용은 예측된 것이다.
# 약물상호작용에 관한 연구는 병용 약물에 미치는 영향을 최대로 평가하기 위하여 릴피비린의 권장용량보다 높은 용량으로 평가하였다. 권장 투여방법은 이 약의 권장 투여요법에 적용된다.
3) QT 연장 약물
릴피비린과 심전도의 QTc 간격을 연장하는 약물 간 약력학적 상호작용 가능성에 대해 이용 가능한 정보는 제한적이다. 건강한 시험대상자를 대상으로 한 연구에서 치료용량 이상으로 경구 릴피비린 (75 mg 1일 1회, 300 mg 1일 1회)을 투여하는 경우 심전도의 QTc 간격을 연장되는 것으로 나타난 바 있다. 이 약 투여 후 혈중 릴피비린 농도는 릴피비린정 25 mg 1일 1회의 용량으로 달성한 것과 대등하다. (10. 1) 약력학적 특성 참조). 염전성 심실 빈맥 (Torsade de Pointes)의 위험이 알려진 약물과 병용하는 경우 이 약은 신중하게 사용되어야 한다.
5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성
임부를 대상으로 한 이 약의 영향은 알려지지 않았다. 이 약은 기대되는 유익성이 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 임신 중에 사용할 수 있다. 임신 중에 경구 릴피비린의 낮은 노출이 관찰되었으므로 바이러스 양을 면밀히 모니터링해야 한다. 이 약 중단 후 12 개월 이상 전신순환에서 릴피비린이 검출되므로 임신 중 태아 노출 가능성을 고려해야 한다.
2) 수유부
사람에게서는 확인되지 않았지만 동물 데이터를 바탕으로 릴피비린이 모유로 분비될 것으로 예상된다. 이 약의 중단 후 12 개월 이상 릴피비린이 전신순환에서 검출되었던 것으로 보아, 이 기간동안 릴피비린이 모유에도 존재할 수 있다.
영유아들에게 HIV전파 가능성과 부작용의 가능성 때문에, 이 약 투여 시 수유를 하지 않도록 지도해야 한다.
3) 수태능
사람에서 릴피비린이 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 랫트를 대상으로 한 연구에서는 모성 독성을 보인 경구 릴피비린의 용량인 1일 최대 400 mg/kg에서 교미나 번식에는 아무런 영향이 없었다.
6. 소아에 대한 투여
소아 및 18세 미만 청소년 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
이 집단에는 이 약으로 치료하는 것이 권장되지 않는다.
7. 고령자에 대한 투여
노인에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 65세 이상 환자에서 이 약의 사용에 대한 자료는 제한적이다.
8. 과량투여시의 처치
이 약의 과량투여에 대한 별도의 치료법은 없다. 이 약의 과량투여에 대한 사람에서의 경험은 제한적이다. 과량투여 시, 활력 징후 및 심전도(QT간격)를 모니터링하면서 임상적 필요에 따라 지지 요법을 실시한다 (4. 상호작용 3) QT 연장 약물 참조). 릴피비린은 혈장 단백질과 잘 결합하기 때문에 투석으로 활성 물질이 유의하게 제거될 가능성이 적다.
9. 보관 및 취급상의 주의사항
이 약의 사용이 필요할 때까지 원래 용기로 2°C에서 8°C의 냉장고에 보관해야 한다. 얼리지 않는다.
투여하기 전에 바이알을 실온 (25°C를 초과해서는 안 됨)으로 가져와야 한다. 바이알은 박스채로 상온에서 6시간까지 보관할 수 있으며 다시 냉장 보관하지 않는다. 6시간 안에 사용하지 않으면 그 바이알은 폐기해야 한다.
주사기에 이 약을 취한 후 가능한 한 빨리 주사하여야 하나, 최대 2시간까지 보관할 수 있다. 2시간을 초과할 경우 약물과 주사기 및 바늘은 폐기해야 한다.
10. 전문가를 위한 정보
1) 약력학적 특성
(1) 작용기전
릴피비린은 HIV-1의 디아릴피리미딘(diarylpyrimidine) 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)이다. 릴피비린의 활성은 HIV-1 역전사효소(reverse transcriptase; RT)의 비-경쟁적 억제에 의한다. 릴피비린은 사람 세포의 DNA 중합효소 α, β, γ는 억제하지 않는다.
(2) 약력학적 효과
미생물학
⓵ 내성
이전에 치료받지 않은 환자에서 경구용 릴피비린으로 생성된 이용 가능한 모든 in vitro 및 in vivo 자료를 고려할 때, 베이스라인에서 다음의 아미노산 돌연변이가 존재할 때 릴피비린의 활성에 영향을 미칠 것으로 보인다: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L, 그리고 L100I와 K103N의 복합 치환.
⓶ 교차 저항
⦁ Site-directed NNRTI 돌연변이 바이러스
가장 흔하게 발견되는 K103N과 Y181C를 포함하여, NNRTI 내성과 관련 있는 RT 위치에 하나의 아미노산이 돌연변이된 67개의 HIV-1 재조합 실험실주 패널에서, 릴피비린은 이 중 64개 바이러스주 (96 %)에 대해 항바이러스 활성을 보였다. 릴피비린에 대한 감수성 상실과 관련된 단일 아미노산 돌연변이는 K101P, Y181I 및 Y181V였다. K103N 돌연변이는 그 자체가 릴피비린에 대한 감수성을 감소시키지 않았으나, K103N과 L101I의 복합 돌연변이는 릴피비린에 대한 감수성을 7배 감소시켰다.
⦁ 재조합 임상 분리주
에파비렌즈 및/또는 네비라핀 내성인 4,768개 HIV-1 재조합 임상 분리주의 62 %에 대하여 릴피비린의 감수성 (FC≤BOC)은 유지되었다.
2) 약동학적 특성
이 약의 약물학적 특성은 건강한 성인과 HIV-1 감염된 성인에서 평가되었다.
(1) 흡수
이 약은 flip-flop 약물동태로 알려진 흡수속도 제한적인 동태학으로 인해 둔근에서 전신순환으로 천천히 흡수되고 그 결과 릴피비린 혈중 농도가 지속적으로 유지된다.
단회 근육내 투여 후 첫날 혈장 중 릴피비린이 검출되며, 점차 증가하여 중앙값 3∼4 일이 지나면 최고 혈중 농도에 도달한다. 릴피비린은 이 약 단회투여 후 52 주 또는 그 이후까지 혈장에서 검출되었다. 1 개월 주기 또는 2 개월 주기 주사 투여 1년 뒤, 릴피비린의 약동학적 정상상태 노출의 약 80%에 도달한다.
혈장 릴피비린 노출은 300 ~ 1200 mg 용량으로 단회 및 반복 근육 주사 시 용량에 비례하거나 약간 낮은 비율로 증가하였다.
(2) 분포
릴피비린은 in vitro에서 혈장 단백질, 주로 알부민에 약 99.7% 결합한다. 집단 약동학 분석에 근거하여, 근육 주사 후 릴피비린에 대한 일반적인 겉보기 중심 구획 용적 (Vc/F)은 말초 조직으로의 중등도 분포를 반영하여 132 L로 추정되었다.
(3) 생체 내 변화
In vitro 실험에서 릴피비린은 주로 사이토크롬 P450(CYP) 3A계에 의한 산화 대사를 거치는 것으로 나타났다.
(4) 소실
이 약 투여 후 릴피비린의 평균 겉보기 반감기는 흡수속도 제한적이며 13~28주로 추정되었다. 이 약 투여 후 릴피비린의 겉보기 청소율(CL/F)는 5.08 L/h로 추정되었다. 14C-릴피비린의 단회 경구 투여 후 대변 및 소변에서 방사능이 각각 평균 85 % 및 6.1 % 회수되었다. 투여 용량의 평균 25%에 해당하는 릴피비린이 미변화체로서 대변으로 배설되었다. 미변화체로서 극소량(투여 용량의 1 % 미만)의 릴피비린이 소변에서 검출되었다.
3) 임상시험
(1) 1 개월 주기 주사요법
바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염자
릴피비린과 카보테그라비르 주사의 유효성은 2건의 제3상 무작위 배정, 다기관, 활성대조군, 평행군, 공개, 비열등 임상시험인 FLAIR(201584) 연구와 ATLAS(201585) 연구에서 평가되었다. 1차 분석은 모든 시험대상자가 48주차 방문을 완료하였거나 조기에 연구를 중단한 후 수행되었다.
FLAIR 연구에서 HIV-1에 감염된, 항레트로바이러스 치료(ART)를 경험하지 않은 629명의 시험대상자는 20주 동안 INI로서 돌루테그라비르가 포함된 요법(돌루테그라비르/아바카비르/라미부딘, 또는 시험대상자가 HLA-B*5701 양성인 경우 돌루테그라비르와 2개의 다른 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제)을 투여 받았다. 이후에 바이러스학적으로 억제된 시험대상자 (HIV-1 RNA < 50 copies/mL, n=566)들은 1:1로 무작위 배정되어 릴피비린과 카보테그라비르 치료를 받거나 기존 항레트로바이러스 요법(CAR)을 유지하였다. 릴피비린과 카보테그라비르 요법에 무작위 배정된 시험대상자는 최소 4주 동안 릴피비린 1정 (25 mg)과 카보테그라비르 1정 (30 mg)으로 구성된 경구 유도 요법(도입기)을 매일 투여받았고, 이후 추가로 릴피비린 주사 (제1개월: 900 mg, 제2개월부터: 600 mg 투여)와 카보테그라비르 주사 (제1개월: 600 mg, 제2개월부터: 400 mg 투여)로 1개월 주기로 44주 동안, 최대 96주까지 치료를 받았다.
ATLAS연구에서, HIV-1에 감염된, 항레트로바이러스 치료(ART)를 경험하였고, 바이러스학적으로 억제된 (최소 6 개월동안, HIV-1 RNA <50 copies/mL) 616명의 시험대상자가 1:1로 무작위 배정되어 릴피비린과 카보테그라비르 치료를 받거나 기존 항레트로바이러스 요법(CAR)을 유지하였다. 릴피비린과 카보테그라비르 요법을 받는 것으로 무작위배정된 시험대상자는 최소 4주 동안 릴피비린 1정 (25 mg)와 카보테그라비르 1정 (30 mg)으로 구성된 경구 유도 요법을 투여받고 릴피비린 주사 (제1 개월: 900 mg, 제2 개월부터: 600 mg 투여)와 카보테그라비르 주사 (제1 개월: 600 mg, 제2 개월부터: 400 mg 투여)로 1 개월 주기로 추가 44주 동안 치료를 받았다. ATLAS연구 베이스라인에서, 50%, 17%, 33%의 시험대상자가 무작위배정 전 세 번째 치료제로 각각 NNRTI, PI, INI를 투여 받았고, 이는 치료군 간에 유사하였다.
통합 분석의 베이스라인에서, 릴피비린과 카보테그라비르 군 대상자의 연령 중앙값은 38세, 27%는 여성, 27%는 백인이 아닌 인종이었고, 7%는 CD4+ 세포수가 350 cells/mm3보다 적었다; 이러한 특성들은 치료군 간 유사하였다.
두 연구의 1차 유효성 평가 변수는 제48주에서 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL인 시험대상자의 비율이었다. (ITT-E 모집단에 대한 스냅샷 알고리즘)
FLAIR 연구와 ATLAS 연구 통합 분석에서, 48 주차에 릴피비린과 카보테그라비르 병용요법은 기존 항레트로바이러스 요법(CAR) 대비 혈장 HIV-RNA ≥ 50 c/mL 이상을 가진 시험대상자의 수의 비율에서 비열등성을 입증하였다 (각각 1.9 %와 1.7 %). 릴피비린과 카보테그라비르 병용요법과 CAR군 간의 보정된 치료력 차이(0.2; 95 % CI: -1.4, 1.7)는 비열등성 기준을 충족하였다(95 % CI의 상한값이 4% 미만). 또한 통합분석 결과, 48주차에 릴피비린과 카보테그라비르는 CAR군 대비 혈장 HIV-1 RNA <50 c/mL를 가진 시험대상자의 비율에서 비열등성을 입증하였다 (각 93.1 %, 94.4 %). 릴피비린과 카보테그라비르 병용요법과 기존 항레트로바이러스 요법 간의 보정된 치료력 차이 (-1.4; 95 % CI: -4.1, 1.4)는 비열등성 기준 (95% CI의 하한값이 -10 % 이상)을 충족하였다 [표 8 참조].
FLAIR연구와 ATLAS연구에서 수립된 비열등성 결과는 릴피비린과 카보테그라비르 투여 개시 전 HIV-1 RNA 바이러스학적 억제 기간(6개월 미만 또는 6개월 이상)이 전체 반응률에 영향을 주지 않는다는 것을 의미한다.
FLAIR 연구, ATLAS연구의 주요 베이스라인 인자별 결과를 포함한 1차 유효성 변수 및 기타 48 주차의 결과 및 통합분석 결과는 표 8및 표 9과 같다.
표 8: FLAIR연구, ATLAS연구, 통합분석에서 무작위 배정 투여군의 제48주차 바이러스학적 결과(스냅샷 분석)
|
|
FLAIR |
ATLAS |
통합 데이터 |
|||
|
|
RPV + CAB N=283 |
CAR N=283 |
RPV + CAB N=308 |
CAR N=308 |
RPV + CAB N=591 |
CAR N=591 |
| HIV-1 RNA ≥50 copies/mL† , (n%) |
6 (2.1) |
7 (2.5) |
5 (1.6) |
3 (1.0) |
11 (1.9) |
10 (1.7) |
| 치료력 차이 % (95 % CI)* |
-0.4 (-2.8, 2.1) |
0.7 (-1.2, 2.5) |
0.2 (-1.4, 1.7) |
|||
| HIV-1 RNA <50 copies/mL , (n%) |
265 (93.6) |
264 (93.3) |
285 (92.5) |
294 (95.5) |
550 (93.1) |
558 (94.4) |
| 치료력 차이 % (95 % CI)* |
0.4 (-3.7, 4.5) |
-3.0 (-6.7, 0.7) |
-1.4 (-4.1, 1.4) |
|||
| 제 48주에 바이러스 결과 없음 , (n%) |
12 (4.2) |
12 (4.2) |
18 (5.8) |
11 (3.6) |
30 (5.1) |
23 (3.9) |
| 사유: |
||||||
| 이상반응 또는 사망으로 인해 임상시험/시험약 중단, (n%) |
8 (2.8) |
2 (0.7) |
11 (3.6) |
5 (1.6) |
19 (3.2) |
7 (1.2) |
| 기타 사유로 임상시험/시험약 중단, (n%) |
4 (1.4) |
10 (3.5) |
7 (2.3) |
6 (1.9) |
11 (1.9) |
16 (2.7) |
| 임상시험에는 참여하였으나 기간(window) 중 자료 소실, (n%) |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| * 베이스라인 층화 인자에 대해 보정됨 † 효능이 없어 중단, 바이러스가 억제되지 않은 상태에서 중단한 시험대상자를 포함한다. N = 각 투여군의 시험대상자 수, CI = 신뢰 구간, CAR = 기존 항바이러스 요법 |
||||||
표9: 주요 베이스라인 인자별 48주차 하위집단분석에서 혈장 HIV-1 RNA ≥50 copies/mL 시험대상자의 비율 (스냅샷 결과)
| 베이스라인 인자 |
FLAIR와 ATLAS 통합 데이터 |
||
| RPV+CAB N=591 n/N (%) |
CAR N=591 n/N (%) |
||
| 베이스라인 CD4+ (cells/ mm3) |
<350 |
0/42 |
2/54 (3.7) |
| 350 ~ <500 |
5/120 (4.2) |
0/117 |
|
| ≥500 |
6/429 (1.4) |
8/420 (1.9) |
|
| 성별 |
남성 |
6/429 (1.4) |
9/423 (2.1) |
| 여성 |
5/162 (3.1) |
1/168 (0.6) |
|
| 인종 |
백인 |
9/430 (2.1) |
7/408 (1.7) |
| 흑인/아프리카계-미국인 |
2/109 (1.8) |
3/133 (2.3) |
|
| 아시안/기타 |
0/52 |
0/48 |
|
| BMI |
<30 kg/m2 |
6/491 (1.2) |
8/488 (1.6) |
| ≥30 kg/m2 |
5/100 (5.0) |
2/103 (1.9) |
|
| 연령 (년) |
<50 |
9/492 (1.8) |
8/466 (1.7) |
| ≥50 |
2/99 (2.0) |
2/125 (1.6) |
|
| 무작위배정 당시 베이스라인 항바이러스요법 |
PI |
1/51 (2.0) |
0/54 |
| INI |
6/385 (1.6) |
9/382 (2.4) |
|
| NNRTI |
4/155 (2.6) |
1/155 (0.6) |
|
| BMI= 체질량 지수 PI= 프로테아제 억제제 INI= 인테그레이스 억제제 NNRTI= 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 |
|||
FLAIR와 ATLAS 연구에서 베이스라인 특성 (CD4+ 수치, 성별, 연령, 인종, BMI, 베이스라인에서의 3번째 치료약물군)에 따른 치료력 차이는 투여군 간 임상적으로 유의미하지 않았다.
FLAIR와 ATLAS 시험대상자는 각각 첫째 날 또는 연구에 참여하기 전에 바이러스학적으로 억제된 상태였으며, CD4+ 세포 수에서 베이스라인 대비 임상적으로 관련된 변화는 관찰되지 않았다.
FLAIR 연구 96주차
FLAIR 연구 96주차에서의 결과는 48주차의 결과와 일관성을 유지했다. 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL를 가진 시험대상자의 비율은 릴피비린과 카보테그라비르 군 (n=283)과 기존 항레트로바이러스 요법군 (n=283)에서 각각 3.2%, 3.2%이었고, 이 때, 보정된 치료력 차이는 [0.0, 95 % CI: -2.9, 2.9] 이었다. 릴피비린과 카보테그라비르 군과 기존 항레트로바이러스 요법군에서 혈장 HIV-1 RNA <50 c/mL를 가진 시험대상자의 비율은 각각 87%, 89%이었으며, 이 때, 보정된 치료력 차이는 [-2.8, 95 % CI: -8.2, 2.5]이었다.
124주차에서 바로 주사요법 대 경구 도입요법
FLAIR 연구의 연장단계에서, 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘에서 릴피비린/카보테그라비르로 100주차에 전환한 환자들을 경구도입요법 선행여부에 따라 경구도입요법군과 바로 주사요법군으로 분류하였고, 124주차에 안전성과 유효성을 평가하였다.
124주차에서, HIV-1 RNA가 50copies/mL 이상인 피험자의 비율은 바로 주사요법군에서 1/111 [0.9%], 경구 도입요법군에서 1/121[0.8%] 였다. 바이러스 억제율 (HIV-1 RNA <50 c/mL)은 바로 주사요법군(110/111 [99.1%])과 경구 도입요법군(113/121 [93.4%])에서 비슷하였다.
(2) 2 개월 주기 주사요법
바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염자
2 개월 주기로 투여되는 릴피비린 주사와 카보테그라비르 주사의 유효성 및 안전성은 1건의 제3b상 무작위 배정, 다기관, 평행군, 공개, 비열등성 임상시험인 ATLAS-2M 연구(207966)에서 평가되었다. 1차 분석은 모든 대상자들이 48 주차 방문을 완료하거나 연구를 조기에 중단한 후 수행되었다.
ATLAS-2M연구에서, HIV-1에 감염 환자 중 항레트로바이러스 요법(ART)을 경험한 적이 있고, 바이러스학적으로 억제된 시험대상자 1045명을 1:1로 무작위 배정하여 릴피비린과 카보테그라비르 주사요법을 2 개월 주기로 또는 1 개월 주기로 투여하였다. 처음에 릴피비린/ 카보테그라비르 치료를 받고 있지 않았던 시험대상자들은 최소 4주 동안 매일 릴피비린 정제 1정 (25 mg)과 카보테그라비르 정제 1정 (30 mg)으로 구성된 경구 유도 요법을 받았다. 1 개월 주기요법으로 배정된 시험대상자들은 1 개월마다 릴피비린 주사 (제1개월: 900 mg, 제2개월부터: 600 mg 투여)와 카보테그라비르 주사 (제1개월: 600 mg, 제2개월부터: 400 mg 투여)를 추가 44주 동안 투여받았다. 2개월 주기요법으로 배정된 시험대상자들은 릴피비린 주사 (제1, 2, 4 개월, 그리고 이후 2 개월 주기로 900 mg 투여)와 카보테그라비르 주사 (제 1, 2, 4 개월, 그리고 이후 2 개월 주기로 600 mg 투여)를 추가 44주간 투여받았다. 무작위배정 전에 63%, 13%, 24%의 시험대상자가 각각 0주, 1∼24주, >24주 동안 릴피비린과 카보테그라비르를 투여받았다.
베이스라인의 연령 중앙값은 42세, 27%는 여성, 27%는 백인이 아닌 인종이었고, 4%는 65세 이상, 6%는 CD4+ 세포수가 350 cells/mm3 미만이었다. 이러한 특성들은 투여군 간 유사하였다.
ATLAS-2M연구의 1차 유효성 평가 변수는 48주차에서 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL이상을 가진 시험대상자의 비율이었다(ITT-E 모집단에 대한 스냅샷 알고리즘). ATLAS-2M 연구에 대한 주요 베이스라인 인자별 결과를 포함한 1차 유효성 평가 변수와 기타 48주차 결과는 표10 및 표11 과 같다.
ATLAS-2M연구에서, 48 주차에 혈장 HIV-RNA ≥ 50 c/mL 인 시험대상자의 비율에 대해 릴피비린과 카보테그라비르 2 개월 주기 요법은 릴피비린과 카보테그라비르 1 개월 주기 요법 대비 비열등성을 입증하였다(각각 1.7%와 1.0%). 릴피비린과 카보테그라비르 2 개월 주기 요법과 1 개월 주기 요법의 보정된 치료력 차이(0.8; 95% CI: -0.6, 2.2)는 비열등성 기준을 충족하였다 (95% CI의 상한값이 4% 미만). 또한 릴피비린과 카보테그라비르 2 개월 주기 요법은 1개월 주기 요법 대비 48주차에 혈장 HIV-1 RNA <50c/mL인 시험대상자의 비율(각 94%, 93%)에 있어 비열등하였다. 릴피비린과 카보테그라비르 2 개월 주기 요법과 1 개월 주기 요법의 보정된 치료력 차이 (0.8; 95% CI: -2.1, 3.7)는 비열등성 기준 (95% CI의 하한값이 -10% 초과)을 충족하였다. [표 10 참조].
표 10: ATLAS-2M연구에서 무작위 배정 투여군의 48주차 바이러스 결과(스냅샷 분석)
|
|
2 개월 주기 투여 (Q8W) |
1 개월 주기 투여 (Q4W) |
|
|
N=522 |
N=523 |
| HIV-1 RNA ≥50 copies/mL†, (n%) |
9 (1.7) |
5 (1.0) |
| 치료력 차이 % (95 % CI)* |
0.8 (-0.6, 2.2) |
|
| HIV-1 RNA <50 copies/mL, (n%) |
492 (94.3) |
489 (93.5) |
| 치료력 차이 % (95 % CI)* |
0.8 (-2.1, 3.7) |
|
| 제48주에 바이러스 결과 없음 |
21 (4.0) |
29 (5.5) |
| 사유: |
|
|
| 이상반응 또는 사망으로 인해 임상시험/시험약 중단, (n%) |
9 (1.7) |
13 (2.5) |
| 기타 사유로 임상시험/시험약 중단, (n%) |
12 (2.3) |
16 (3.1) |
| 임상시험에는 참여하였으나 기간(window) 중 자료 소실, (n%) |
0 |
0 |
| * 베이스라인 층화 인자에 대해 보정됨 † 효능이 없어 중단, 바이러스가 억제되지 않은 상태에서 중단한 시험대상자를 포함한다. N = 각 투여군의 시험대상자 수, CI = 신뢰 구간 |
||
표 11: 주요 베이스라인 인자별 48주차 하위집단분석에서 혈장 HIV-1 RNA ≥50 copies/mL 시험대상자의 비율 (스냅샷 결과)
|
베이스라인 인자 |
HIV-1 RNA 수치≥50 c/mL인 시험대상자 수 / 총 평가된 숫자(%) |
||
| 2 개월 주기 투여 (Q8W) |
1 개월 주기 투여 (Q4W) |
||
| 베이스라인 CD4+ (cells/mm3) |
<350 |
1/35 (2.9) |
1/27 (3.7) |
| 350 ~ <500 |
1/96 (1.0) |
0/ 89 |
|
| ≥500 |
7/391 (1.8) |
4/407 (1.0) |
|
| 성별 |
남성 |
4/385 (1.0) |
5/380 (1.3) |
| 여성 |
5/137 (3.5) |
0/143 |
|
| 인종 |
백인 |
5/370 (1.4) |
5/393 (1.3) |
| 백인이 아닌 인종 |
4/152 (2.6) |
0/130 |
|
| 흑인/아프리카계-미국인 |
4/101 (4.0) |
0/ 90 |
|
| 흑인이 아닌 인종/ 아프리카계-미국인 |
5/421 (1.2) |
5/421 (1.2) |
|
| BMI |
<30 kg/m2 |
3/409 (0.7) |
3/425 (0.7) |
| ≥30 kg/m2 |
6/113 (5.3) |
2/98 (2.0) |
|
| 연령 (년) |
<35 |
4/137 (2.9) |
1/145 (0.7) |
| 35 ~ <50 |
3/242 (1.2) |
2/239 (0.8) |
|
| >50 |
2/143 (1.4) |
2/139 (1.4) |
|
| RPV/CAB 기존 노출경험 |
없음 |
5/327 (1.5) |
5/327 (1.5) |
| 1-24 주 |
3/69 (4.3) |
0/68 |
|
| >24 주 |
1/126 (0.8) |
0/128 |
|
| BMI=체질량지수, RPV=릴피비린, CAB=카보테그라비르 |
|||
ATLAS-2M 연구에서 베이스라인 특성(CD4+ 림프구 수치, 성별, 인종, BMI, 연령, 릴피비린/카보테그라비르 기존 노출 경험)에 따른 일차평가항목에서 치료력 차이는 임상적으로 의미 있지 않았다.
ATLAS-2M 96주차
ATLAS-2M 연구의 96주차 유효성 결과는 48주차의 1차 유효성 평가 변수 결과와 일관되었다. 릴피비린/카보테그라비르 2개월 주기 주사는 매월 주사에 비해 열등하지 않았다. 릴피비린/카보테그라비르를 2개월마다 투여한 경우(n=522)와 릴피비린/카보테그라비르를 매달 투여한 경우(n=523) 96주차에 혈장 HIV-1 RNA가 50c/mL이상인 비율은 각각 2.1%, 1.1%였다 (릴피비린/카보테그라비르를 2개월마다 투여한 요법과 매달 투여한 요법의 보정된 치료 차이[1.0; 95% CI: -0.6, 2.5]). 96주차에 릴피비린/카보테그라비르를 2개월마다 투여한 경우와 릴피비린/카보테그라비르를 매달 투여한 경우, 혈장 HIV-1 RNA가 50c/mL 미만인 피험자의 비율은 각각 91.0%, 90.2%였다 (릴피비린/카보테그라비르를 2개월마다 투여한 요법과 매달 투여한 요법의 보정된 치료 차이 [0.8; 95% CI: -2.8, 4.3]).
ATLAS-2M 152주차
152주차 유효성 결과는 48주차와 96주차의 1차 유효성 평가 변수 결과와 일관되었다. 릴피비린/카보테그라비르 2개월 주기 주사는 매월 주사에 비해 열등하지 않았다. ITT군 분석에서 릴피비린/카보테그라비르를 2개월마다 투여한 경우(n=522)와 릴피비린/카보테그라비르를 매달 투여한 경우(n=523) 152주차에 혈장 HIV-1 RNA가 50c/mL이상인 피험자의 비율은 각각 2.7%, 1.0%였다 (릴피비린/카보테그라비르를 2개월마다 투여한 요법과 매달 투여한 요법의 보정된 치료 차이[1.7; 95% CI: 0.1, 3.3]). ITT분석에서 152주차에 릴피비린/카보테그라비르를 2개월마다 투여한 경우와 릴피비린/카보테그라비르를 매달 투여한 경우, 혈장 HIV-1 RNA가 50c/mL 미만인 피험자의 비율은 각각 87%, 86%였다 (릴피비린/카보테그라비르를 2개월마다 투여한 요법과 매달 투여한 요법의 보정된 치료 차이 [1.5; 95% CI: -2.6, 5.6]).
사후 분석: 바이러스학적 실패와 관련된 인자
통합된 3상 연구(96주 간의 ATLAS, 124주 간의 FLAIR, 152주 간의 ATLAS-2M)의 다변량 사후 분석에서 확정된 바이러스학적 실패(Confirmed Virologic Failure, CVF) 위험과 연관된 다양한 변수들의 영향을 분석하였다. 베이스라인 요인 분석(BFA)에서는 베이스라인 바이러스 및 참여자 특성 및 투여 요법을 조사하였고, 다변량 분석(MVA)에는 베이스라인 요인이 포함되었으며, 공변량 선택 과정을 포함하는 회귀 모델링을 사용하여 CVF시 베이스라인 이후 추정 혈장 약물 농도와 같은 공변량의 영향을 조사했다. 총 4291인년 이후 릴피비린/카보테그라비르에서 조정되지 않은 CVF 발생률은 100인년 당 0.54였으며, 23건의 CVF가 보고되었다.(이 연구에 참여한 1651 명 중 1.4%).
BFA에서는 베이스라인 릴피비린 내성 돌연변이(발생률 비율 IRR=21.65, p<0.0001), HIV-1 아형 A6/A1(IRR=12.87, p<0.0001) 및 체질량 지수(1unit 증가 당 IRR=1.09, p=0.04; IRR=3.97 of BMI ≥30 kg/m2, p=0.01)는 CVF와 관련이 있음을 입증하였다. 4주 주기 또는 8주 주기 투여, 여성 또는 CAB/INSTI 내성 돌연변이를 포함한 다른 변수는 CVF와 유의한 연관성이 없었다. 다음 주요 베이스라인 인자 중 적어도 2개의 조합은 CVF의 위험 증가와 관련이 있었다: 릴피비린 내성 관련 변이, HIV-1 아형 A6/A1 또는 BMI ≥ 30 kg/m2 [표 12 참고].
표12. 릴피비린 내성 관련 변이, HIV-1 하위 유형 A6/A11 그리고 BMI ≥ 30 kg/m2의 주요 베이스라인 인자별 바이러스학적 결과
| 베이스라인 인자 (수) |
바이러스학적 성공(n/N%)2 |
확정된 바이러스학적 실패 (n/N%)3 |
| 0 |
844/970 (87.0) | 4/970 (0.4) |
| 1 |
343/404 (84.9) | 8/404 (2.0)4 |
| ≥2 |
44/57 (77.2) | 11/57 (19.3)5 |
| 전체 (95% 신뢰 구간) |
1231/1431 (86.0) (84.1%, 87.8%) |
23/1431 (1.6)6 (1.0%, 2.4%) 18/1224 (1.47)7 |
| 1HIV Sequence 데이터베이스(2020년 6월)로부터 추출한, 로스 알라모스 국립 라이브러리 패널에 기반한 HIV-1 하위 유형 A1 또는 A6 분류 2 ATLAS 48주차, FLAIR 124주차, ATLAS-2M 152주차의 RNA< 50 copies/mL.의 FDA 스냅샷 알고리즘에 기반한다. 3 HIV RNA ≥ 200 copies/mL의 두번의 연속 측정으로 정의된다. 4 양의 예측 값(PPV, Positive Predictive Value) 2%, 음의 예측 값(NPV) 98.5%, 민감도 34.8%, 특이도 71.9% 5 PPV 19.3%, NPV 99.1%, 민감도 47.8%, 특이도 96.7% 6 베이스라인 요인에 대해 누락되지 않은 모든 공변량이 포함된 분석 데이터 세트(총 1651명 중) 7 약물 농도를 포함한 다변수 모델링을 위한 모든 누락되지 않은 공변량이 포함된 분석 데이터 세트 |
||
11. 기타 (비임상 안전성 자료)
레캄비스 주사에 대한 국소 내성에 대한 연구를 제외하고 모든 연구는 경구용 릴피비린으로 수행되었다.
1) 반복투여 독성시험
설치류에서 간 효소 유도와 관련된 간독성이 관찰되었다. 개에서는 담즙정체 유사 효과가 보고되었다.
2) 생식독성시험
동물시험에서 배아 또는 태아 독성 및 생식기능에 미치는 영향과 관련된 증거는 나타나지 않았다. 랫트와 토끼에 경구 투여 시 최기형성은 나타나지 않았다. 랫트와 토끼의 배태자시험의 NOAEL에서의 노출은 경구용 정제의 권장용량인 1일 1회 25mg 경구투여 및 장기 지속형 주사용 현탁액으로서 600mg 또는 900mg 근육주사 투여시 HIV 감염환자에서의 노출보다 약 12배 및 약 57배 이상이었다.
3) 발암성 및 돌연변이원성
경구 릴피비린은 최대 104주까지 마우스와 랫트에서 경구 위관 영양 투여하여 발암 가능성을 평가하였다. 발암성시험의 가장 낮은 투여용량에서 AUC에 기반한 릴피비린의 전신 노출은 최대 권장용량인 1일 1회 25mg 경구투여 또는 장기 지속형 주사용 현탁액으로서 600mg 또는 900mg 근육주사 투여 시 HIV-1 감염환자에서의 노출의 17배(마우스) 및 2배(랫트) 이상이었다. 랫트에서 약물과 관련된 신생물은 관찰되지 않았다. 마우스에서 릴피비린은 수컷과 암컷 모두에서 간세포 신생물에 양성이었다. 마우스에서 관찰된 간세포 소견은 설치류 특이적일 수 있다.
릴피비린은 대사 활성시스템의 존재 및 부재 시 시험된 생체 외 Ames 복귀돌연변이 시험, 생체 외 사람 림프구에서 염색체이상 시험, 그리고 생체 외 마우스 림프종 구조이상 검사에서 음성으로 나타났다. 릴피비린은 마우스를 대상으로 한 생체 내 소핵시험에서 염색체 손상을 유발하지 않았다.
4) 장기 지속형 주사제의 국소 내약성
개와 미니피그에서 이 약을 장기간 반복적으로 근육주사(IM)로 투여한 후, 경미하고 짧은 기간동안(미니피그의 경우 1~4일) 홍반이 관찰되었으며, 부검 시 주사부위에 흰색 침전물이 관찰되었고, 접종부위와 가장 가까운 림프절(draining lymph nod, dLN)에 부종과 변색이 동반되었다. 현미경 검사에서 주사 부위에 대식세포 침윤과 호산구성 침착이 나타났다. 대식세포 침윤 반응은 주사부위 주변 림프절에서도 관찰되었다. 이러한 결과는 국소 자극의 징후라기보다는 침착된 물질에 대한 반응으로 간주되었다. 끝.
재심사, RMP, 보험, 기타정보
| 저장방법 | 밀봉용기, 냉장보관 (2°~8°C) | |
|---|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 36 개월 | |
| 재심사대상 | 재심사대상(6년) [2022-02-03 - 2028-02-02] | |
| RMP대상 |
RMP대상
|
|
| 포장정보 | 1 바이알/상자(2밀리리터/바이알),1 바이알/상자(3밀리리터/바이알) | |
| 보험약가 | ||
| ATC코드 |
|
변경이력
| 순번 | 변경일자 | 변경항목 |
|---|---|---|
| 순번1 | 변경일자2024-06-26 | 변경항목용법·용량 |
| 순번2 | 변경일자2024-06-26 | 변경항목사용상의 주의사항 |
| 순번3 | 변경일자2024-01-10 | 변경항목용법·용량 |
| 순번4 | 변경일자2024-01-10 | 변경항목사용상의 주의사항 |
| 순번5 | 변경일자2023-11-09 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번6 | 변경일자2023-03-31 | 변경항목사용상의 주의사항 |
특허정보
| 순번 | 특허권등재자 | 특허권자 | 특허번호 | 등재일자 | 존속기간만료일자 | 상세보기 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 순번1 | 특허권등재자(주)한국얀센 | 특허권자얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 특허번호 10-1562943-0000 | 등재일자2022-11-17 | 존속기간만료일자2027-01-19 | 상세보기 상세보기 |
| 순번2 | 특허권등재자(주)한국얀센 | 특허권자얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 특허번호 10-1501475-0000 | 등재일자2022-11-17 | 존속기간만료일자2027-01-19 | 상세보기 상세보기 |
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