이 약은 제1형 당뇨병환자 또는 당뇨성 케톤산증의 치료에 사용해서는 안 된다. GLP-1 수용체 효능제로 치료를 시작할 때 인슐린을 빨리 중단하거나 인슐린 용량을 줄인 인슐린 의존 환자에서 당뇨성 케톤산증이 보고된다.

이 약의 주성분 또는 첨가제에 대해 과민증이 있는 환자

1) New York Heart Association(NYHA) class IV의 울혈성심부전 환자에서의 임상경험은 없다. 따라서 이 약은 이러한 환자에서 권장되지 않는다.

2) 위장관 효과 및 탈수: GLP-1 수용체 효능제의 사용은 탈수를 일으킬 수 있는 위장관 약물이상반응을 일으킬 수 있으며, 드물게는 신기능을 저하시킬 수 있다(4. 이상사례항 참조). 이 약으로 치료받는 환자들에게 위장관계 부작용과 관련된 탈수의 잠재적 위험을 알려 주어야 하고, 환자들은 체액 감소(fluid depletion)를 피하기 위한 예방 조치를 해야 한다.

3) 급성 췌장염: GLP-1 수용체 효능제의 사용으로 급성췌장염이 관찰되었다. 환자들에게 급성췌장염의 특징적인 증상에 대해 알려주어야 한다. 만약 췌장염이 의심되면 이 약의 투여를 중단시켜야 하며, 급성 췌장염이 확진되면 이 약을 재투여하지 않는다. 췌장염 병력이 있는 환자에게는 주의해야 한다.

4) 저혈당: 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하여 이 약을 복용하는 환자는 저혈당 위험이 증가할 수 있다(4. 이상사례항 참조). 이 약으로 치료를 시작할 때 설포닐우레아 또는 인슐린을 감량하여 저혈당 위험을 낮출 수 있다(용법용량항 참조).

5) 당뇨병성 망막병증: 인슐린 및 세마글루티드주사제 투여로 당뇨병성 망막병증 환자에서 당뇨병성 망막병증 합병증 발병의 증가된 위험이 관찰되었다. 이 위험은 이 약(경구 세마글루티드)에 대해서 배제할 수 없다(4. 이상사례항 참조). 당뇨병성 망막병증 환자에게 이 약을 사용할 때 주의해야 한다. 이러한 환자를 면밀하게 모니터링해야 한다. 혈당 조절의 빠른 개선은 당뇨병성 망막병증의 일시적 악화와 관련이 있다. 그러나 다른 기전을 배제할 수 없다. 장기간 혈당 조절은 당뇨병성 망막병증의 위험성을 감소시킨다.

6) 치료반응: 이 약의 최적효과를 얻기 위해 용법용량을 준수하는 것이 권장된다. 이 약의 치료반응이 예상보다 낮다면 의사는 이 약의 흡수가 매우 가변적이고 최소(환자의 2~4%는 노출되지 않을 것임)일 수 있으며 이 약의 절대 생체이용률이 낮다는 점을 인식해야 한다.

7) 비만수술환자에서 이 약에 대한 치료 경험은 없다.

8) 전신 마취 또는 깊은 진정과 관련한 흡인: GLP-1 수용체 효능제를 투여 받는 환자 중 전신 마취 또는 깊은 진정 상태를 겪는 환자들에서 폐 흡인 사례가 보고되었다. 따라서 전신 마취 또는 깊은 진정 시술을 시행하기 전, 위 배출 지연(4. 이상사례 항 참조)으로 인해 위 잔류물 관련 위험이 증가하는 것을 고려해야 한다.

10건의 3a 시험에서, 이 약 단독 또는 이 약과 다른 경구 혈당 강하제의 병용요법에 노출된 환자 수는 5,707명이다. 치료 기간은 26주 내지 78주였다. 임상 시험에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 오심(매우 흔하게), 설사(매우 흔하게) 및 구토(흔하게)를 포함한 위장 장애였다.

약물이상반응 목록표

표 1에 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(11. 전문가를 위한 정보 참조)과 시판 후 조사에서 확인된 약물이상반응을 나열하였다. 약물이상반응의 빈도(당뇨병성 망막병증 합병증 제외, 표1의 각주 참조)는 심혈관 영향 연구를 배제한 3a 상 시험에 근거한다.

약물이상반응은 신체 기관계 및 빈도에 따라 분류되었다. 빈도 카테고리는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 이고 <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 이고 <1/100); 드물게(≥1/10,000 이고 <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 알려지지 않음 (가용한 자료로부터 추정할 수 없음). 각 빈도 내에서의 약물이상반응은 중대성이 큰 순서대로 표시하였다.

표1 경구 세마글루티드의 약물이상반응 빈도

^a 저혈당은 3.0mmol/L 미만 또는 54mg/dL 미만의 혈당으로 정의함.

^b 당뇨병성 망막병증 합병증은 망막 광응고, 유리체내 치료제 투여, 유리체 출혈 및 당뇨병 관련 실명(흔하지 않음)의 복합임. 빈도는 세마글루티드 주사제로 실시한 심혈관 임상시험에 근거한다. 그러나 확인된 당뇨병성 망막병증의 위험성이 이 약에도 적용된다는 것을 배제할 수는 없다.

^c 발진 및 두드러기와 같은 과민반응과 관련된 이상사례를 포함한다.

^d 시판 후 보고에 근거함

특정 약물이상반응에 대한 기술

저혈당

이 약이 설포닐우레아(환자의 0.1% 미만, 환자 년 당 0.001건 미만) 또는 인슐린(환자의 1.1%, 환자 년 당 0.013건 미만)과 함께 사용될 때 중증 저혈당증이 주로 관찰되었다. 이 약을 설포닐우레아 이외의 경구 혈당강하제와 병용한 경우에는 저혈당 사례가 거의 없었다(환자의 0.1%, 환자 년 당 0.001).

위장관 약물이상반응

이 약으로 치료할 때 오심은 15%, 설사는 10%, 구토는 7%의 환자에서 발생했다. 대부분의 사례는 짧은 기간동안 경증에서 중등증이었다. 이 사례는 4%의 환자에서 치료 중단으로 이어졌다. 사례는 치료 초기 몇개월간 가장 빈번하게 보고되었다.

임상 3a시험에서 이 약(<0.1%) 및 대조약(0.2%)에 대해 확진된 급성 췌장염이 보고되었다. 심혈관 임상시험에서 확진된 급성 췌장염의 빈도는 이 약에 대해 0.1%이며 위약에 대해 0.2%이었다(3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참조)

당뇨병성 망막병증 합병증

심혈관 위험성이 매우 높고, 당뇨병 지속기간이 길고 혈당 조절이 잘 안되는 제2형 당뇨병 환자 3,297명을 대상으로 세마글루티드 주사제로 2년동안 임상시험을 실시하였다. 이 시험에서 당뇨병성 망막병증 합병증은 위약(1.8%)과 비해 세마글루티드 주사제(3.0%)를 투여한 환자에서 더 발생하였다. 이것은 당뇨병성 망막증을 가진 인슐린 투여 환자에서 관찰되었다. 치료 차이는 초기에 나타났으며 시험내내 지속되었다. 당뇨병성 망막병증 합병증의 체계적 평가는 세마글루티드 주사제로 실시한 심혈관 임상시험에서만 수행되었다. 제2형 당뇨병 환자 6,352명을 대상으로 18개월까지 이 약으로 실시한 임상시험에서 당뇨병성 망막병증과 관련된 이상사례는 이 약(4.2%) 및 대조약(3.8%)을 투여한 환자에서 유사한 비율로 보고되었다.

면역원성

단백질 또는 펩타이드를 함유하는 의약품의 잠재적 면역원성 특성에 따라, 이 약으로 치료 후 환자에게 항체가 나타낼 수 있다. 베이스라인 이후 임의의 시점에서 항 세마글루티드 항체에 대해 양성을 나타낸 환자의 비율은 낮았으며(0.5%), 시험 종료시점에서 항 세마글루티드 중화항체 또는 내인성 GLP-1에 중화 효과를 나타내는 항 세마글루티드 항체를 가진 환자는 없었다.

심박수 증가

GLP-1 수용체 효능제로 인한 심박수 증가가 관찰되었다. 임상 3a시험에서 이 약을 투여받은 환자에서 69 내지 76의 베이스라인으로부터 분당 0 내지 4 비트(bpm)의 평균 변화가 관찰되었다.

1) 이 약은 위배출시간을 지연시켜, 병용하는 다른 경구용 의약품의 흡수에 영향을 미칠 수 있다.

2) 이 약이 다른 의약품에 미치는 영향

티록신: 단일 용량의 레보티록신 투여 후 티록신(내인성 수준에 대해 조정됨)의 총 노출 (AUC)이 33% 증가했다. 최대 노출(C_max)에서 변화는 없었다. 레보티록신과 동시에 이 약으로 환자를 치료할 때는 갑상선 매개 변수의 모니터링을 고려해야 한다.

와파린 및 다른 쿠마린계 유도체: 이 약은 와파린의 단회 투여 이후 R- 및 S-와파린의 AUC 또는 C_max를 변화시키지 않았으며, 국제 표준화 비율 (INR, International Normalised Ratio)로 측정된 와파린의 약력학적 효과는 임상적으로 유의미한 영향을 받지 않았다. 그러나 아세노쿠마롤과 세마글루티드를 병용하는 동안 INR의 감소 사례가 보고되었다. 와파린 또는 다른 쿠마린계 유도체를 투여하고 있는 환자에서 이 약 치료를 시작할 때, INR을 빈번하게 모니터링 하는 것이 권장된다.

로수바스타틴: 이 약과 병용할 때 로수바스타틴의 AUC는 41% 증가하였다[90% CI: 24; 60]. 로수바스타틴의 넓은 치료지수에 근거하여 노출 변화의 크기는 임상적으로 관련되지 않은 것으로 고려된다.

디곡신, 경구 피임제(에티닐에스트라디올과 레보노르게스트렐 함유), 메트포르민, 푸로세미드:  AUC 또는 Cmax의 임상적으로 관련된 변화는 이 약과 동시에 투여할 때 관찰되지 않았다.

매우 낮은 생체이용률(F: 1%)을 보이는 의약품과의 상호작용은 평가된 바 없다.

3) 다른 의약품이 이 약에 미치는 영향

오메프라졸: 오메프라졸을 복용했을 때 이 약의 AUC 또는 C_max의 임상적으로 관련된 변화는 관찰되지 않았다.

5개의 다른 정제와 이 약을 병용할 때 이 약의 약동학을 연구한 시험에서 이 약의 AUC는 34%, C_max는 32% 감소하였다. 이것은 이 약을 동시에 투여하였을 때 위에 여러 정제가 있는 것이 이 약의 흡수에 영향을 미친다는 것을 알려준다. 이 약을 투여한 후 다른 경구 의약품을 복용하기 전까지 30분을 기다려야 한다(용법용량 항 참조).

1) 가임기 여성: 이 약으로 치료할 때 피임법을 사용하는 것을 권장한다.

2) 임부: 동물시험에서 생식독성을 나타냈다(11.전문가를 위한 정보 항 참고). 임부에서 이 약의 사용에 대한 자료는 제한적이다. 따라서 이 약은 임신 기간 동안 사용해서는 안 된다. 환자가 임신을 원하거나 임신한 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이 약은 반감기가 길기 때문에 임신 예정일 최소 2개월 전에 중단해야 한다(11.전문가를 위한 정보 항 참고).

3) 수유부: 수유중인 랫드에서 세마글루티드는 유즙으로 분비되었다. 수유중인 아이에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로 이 약은 수유중인 경우 사용해서는 안 된다.

4) 수태능: 세마글루티드가 인간에서 수태능에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. 세마글루티드는 랫드에서 수컷 수태능에 영향을 미치지 않았다. 암컷 랫드에서 모체 체중 감소와 관련된 용량에서 발정기 기간 증가 및 배란 횟수의 미미한 감소가 관찰되었다.

1) 고령자

연령에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

2) 신기능장애 환자

경증, 중등증 또는 중증 신기능장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신기능장애 환자에서 이 약의 사용 경험은 제한적이다. 이 약은 말기 신질환 환자(end-stage renal disease)에서 권장되지 않는다.

3) 간기능장애환자

간기능장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간기능장애 환자에서 이 약의 사용 경험은 제한적이다. 이 약을 환자에게 투여하는 경우 주의해야 한다.

4) 소아

이 약의 안전성 및 유효성은 만 18세 이하의 소아 및 청소년에서 확립되지 않았다. 가용한 자료가 없다.

운전과 기계조작에 대한 이 약의 영향은 없거나, 무시해도 될 정도로 적다. 그러나 주로 용량 증량기간 동안 어지러움을 경험할 수 있다. 어지러움이 발생하면 운전 또는 기계조작을 주의하여야 한다. 이 약을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하는 경우, 환자는 운전 및 기계를 조작할 때 저혈당을 피하기 위한 예방 조치를 취해야 한다(3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참조).

임상 연구에서 과량의 이 약의 효과는 위장 장애와 관련이 있을 수 있다. 과량을 투여하였을 경우, 환자의 임상 징후와 증상에 따라 보조적 치료를 시작해야 한다. 약 1주의 이 약의 긴 반감기를 고려하여 증상의 장기간 관찰 및 치료가 필요할 수 있다. 이 약의 과다 복용에 대한 구체적인 해독제는 없다.

습기와 빛으로부터 보호하기 위해 원래 블리스터 포장에 보관해야 한다.

1) 약리작용

① 작용기전

작용 기전

이 약은 인간 GLP-1에 대해 94% 서열 상동성을 갖는 GLP-1 유사체이다. 이 약은 천연 GLP-1의 표적인 GLP-1 수용체에 선택적으로 결합하고 활성화시키는 GLP-1 수용체 효능제로서 작용한다.

GLP-1은 포도당과 식욕 조절 및 심혈관계에서 여러 가지 작용을 하는 생리적 호르몬이다. 포도당과 식욕에 대한 영향은 특히 췌장과 뇌의 GLP-1 수용체를 통해 매개된다.

혈당이 높을 때, 이 약은 인슐린 분비를 자극하고 글루카곤 분비를 낮추어 포도당 의존적인 방식으로 혈당을 낮춰준다. 또한 혈당 감소의 기전은 식후 초기 단계에서 위 배출이 약간 지연되는 것을 포함한다. 저혈당증 동안, 이 약은 글루카곤 분비를 손상시키지 않고 인슐린 분비를 감소시킨다. 이 약의 기전은 투여 경로와 무관하다.

이 약은 전반적인 식욕 감퇴를 수반한 열량 섭취 감소를 통해 체중과 체지방량을 줄여준다. 또한, 이 약은 고지방 음식에 대한 선호도도 낮추어 준다.

GLP 1 수용체 효능제는 심장, 혈관계, 면역계 및 신장에서 발현된다. 이 약은 임상시험에서 혈장 지질에 유익한 영향을 미치고 수축기 혈압을 낮추며 염증을 줄여주었다. 동물 시험에서, 이 약은 대동맥 플라크 진행을 예방하고 플라크의 염증을 줄여줌으로써 죽상경화증의 발생을 약화시켰다

② 약력학적 정보

아래 기술된 약력학적 평가는 이 약을 경구로 12주 치료 후에 수행되었다.

공복 및 식후 포도당

이 약은 공복 및 식후 포도당 농도를 감소시킨다. 제2형 당뇨병 환자의 경우, 이 약으로 치료 시 위약과 비교하여 공복 포도당 22%[13; 30], 식후 포도당 29%[19; 37]로 상대적 감소를 보였다.

글루카곤 분비

이 약은 식후 글루카곤 농도를 낮추어 준다. 제2형 당뇨병 환자에서, 이 약은 위약과 비교하여 글루카곤의 상대적 감소를 초래하였다: 식후 글루카곤 반응 29% [15; 41].

위 배출

이 약은 식후 초기 위 배출에서 약간의 지연을 유발하여(식후 1시간에 아세트아미노펜 노출(AUC_0-1h) 31% [13; 46] 감소) 식후에 포도당이 순환계에 나타나는 속도를 감소시킨다.

공복 및 식후 지질

이 약은 위약 대비 공복 중성지방 및 초저밀도 지질단백질(VLDL) 콜레스테롤 농도를 각각 19% [8; 28] 및 20% [5; 33] 감소시켰다. 고지방식사에 대한 식후 중성지방 및 VLDL 콜레스테롤 반응은 각각 24% [9; 36] 및 21% [7; 32] 감소하였다. ApoB48은 공복상태 및 식후 상태 모두에서 각각 25% [2; 42] 및 30% [15; 43] 감소하였다,

2) 약동학적 정보

흡수

경구투여한 이 약은 절대 생체이용률이 낮고 가변적인 흡수를 나타낸다. 긴 반감기와 함께 권장되는 용량에 따라 매일 투여하면 노출의 일상 변동(day-to-day fluctuation)이 줄어든다.

이 약의 약동학은 건강한 대상자 및 제2형 당뇨병 환자에서 광범위하게 특성화되었다. 경구 투여 후, 이 약의 최대 혈장 농도는 투여 후 1시간에 발생하였다. 4-5주간 1일 1회 투여 후 항정 상태 노출에 도달하였다. 제2형 당뇨병 환자에서, 평균 항정 상태 농도는 이 약 7mg 및 14mg 투여 시 각각 약 6.7nmol/L 및 14.6nmol/L이었다; 이 약7mg을 투여한 환자의 90%에서 평균 농도는 1.7nmol/L 내지 22.7nmol/L이며 이 약 14mg을 투여한 환자의 90%에서 평균 농도는 3.7 내지 41.3nmol/L. 이 약의 전신 노출은 용량 비례 방식으로 증가하였다.

시험관내 자료에 기초하여, 살카프로제이트나트륨은 이 약의 흡수를 촉진한다. 이 약의 흡수는 주로 위에서 일어난다.

이 약의 절대 생체 이용률 추정치는 경구 투여 후 약 1%이다. 환자간 흡수 변동성이 높았다(변동계수는 약 100%이었다). 생체 이용률에 있어 환자내 변동 추정치는 신뢰할 수 없었다.

음식 또는 다량의 물 함께 섭취 시 이 약의 흡수는 감소한다. 투여 후 공복 기간이 길면 흡수율이 높아진다.

분포

제2형 당뇨병 대상자의 절대 분포용적 추정치는 약 8L이다. 이 약은 혈장 단백질 (> 99%)에 광범위하게 결합되어 있다.

생체내변환/대사

이 약은 펩티드 골격의 단백질 분해 절단 및 지방산 곁사슬의 순차적 베타 산화를 통해 대사된다. 네프릴리신(NEP)이 이 약의 대사에 관여할 것으로 예상된다.

배설

이 약과 관련된 물질의 일차 배설 경로는 소변과 대변이다. 흡수된 용량의 약 3%는 소변을 통해 온전한 세마글루티드로 배설된다.

약 1주의 배설 반감기로, 이 약은 마지막 투여 후 약 5주 동안 순환 내에 존재할 것이다. 제2형 당뇨병 환자에서 이 약의 제거율은 대략 0.04L/시간이다.

이 약(경구) 및 주사(피하) 투여간 전환

이 약의 높은 약동학적 변동성 때문에 이 약(경구) 및 세마글루티드 주사 간 전환 효과는 쉽게 예측할 수 없다. 이 약 14mg 1일 1회 투여 후 노출은 세마글루티드 0.5mg 피하 주사와 유사하였다. 세마글루티드주사제 1.0mg에 해당되는 경구 용량은 확립되지 않았다.

특수한 집단

노인

최대 만92세까지의 환자를 대상으로 한 임상시험 자료를 기반으로 할 때, 연령은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

성별

성별은 이 약의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

인종 및 민족

인종(백인, 흑인 또는 아프리카계 미국인, 아시아인) 및 민족(히스패닉 또는 라틴계, 비-히스패닉 또는 비-라틴계)은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

체중

체중은 이 약 노출에 영향을 미쳤다. 체중이 클수록 노출이 낮아졌다. 이 약은 임상시험에서 평가된 40-188 kg 체중 범위 전반에 걸쳐 적절한 전신 노출을 보였다.

신장애

신장애는 이 약의 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았다. 10일 연속 1일 1회 용량의 이 약으로 시험에서 정상 신장 기능을 갖고 있는 대상자와 비교하여 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자 및 투석을 받고 있는 말기 신장 질환 환자에서 이 약의 약동학을 평가하였다. 이는 또한 제3a상 시험 자료에 근거하여 제2형 당뇨병 및 신장애를 가지고 있는 대상자에서도 나타났다.

간장애

간장애는 이 약의 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았다. 10일 연속 1일 1회 용량의 이 약으로 시험에서 정상 간 기능을 갖고 있는 대상자와 비교하여 경증, 중등증 또는 중증 간장애 환자에서 이 약의 약동학을 평가하였다.

상부 위장관 질환

상부 위장관 질환(만성 위염 및/또는 위식도 역류 질환)은 이 약의 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았다. 10일 연속 1일 1회 용량의 이 약 투여 시, 상부 위장관 질환 유무와 상관없이 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 약동학을 평가하였다. 이는 또한 제3a상 시험 자료에 근거하여 제2형 당뇨병 및 상부 위장관 질환이 있는 대상자에서도 나타났다.

소아 집단

이 약은 소아 환자를 대상으로 시험되지 않았다.

3) 임상시험 정보

8건의 전세계 무작위배정 대조 제3a상 시험을 통해 이 약의 유효성과 안전성을 평가하였다. 7건의 시험에서, 일차 목적은 혈당 유효성 평가였고; 1건의 시험에서 그 일차 목적은 심혈관 결과를 평가하는 것이었다.

이 시험에는 중등증 신장애가 있는 환자 1,165명을 포함하여 제2형 당뇨병을 가지고 있는 무작위배정된 환자 8,842명 (5,169명은 이 약으로 치료받음)이 포함되었다; 환자들은 65세 이상은 환자의 40%, 75세 이상은 8%로 평균 연령 61세(18세~92세)이었다. 이 약의 유효성을 위약 또는 활성 대조군(시타글립틴, 엠파글리플로진 및 리라글루티드)과 비교하였다.

이 약의 유효성은 베이스라인 연령, 성별, 인종, 민족, 체중, BMI, 당뇨병 지속 기간, 상부 위장관 질환 및 신장 기능 수준에 의한 영향을 받지 않았다.

PIONEER 1 – 단일요법

26주 이중 눈가림 시험에서, 식이 및 운동으로 부적절하게 조절된 제2형 당뇨병 환자 703명을 이 약 3mg, 7mg, 14mg 또는 위약 1일 1회에 무작위배정하였다.

표 2 위약과 이 약을 비교한 26주 단일요법 시험 결과(PIONEER 1)

¹ 치료 중단 또는 구조 약물(rescue medication) 시작과 관계없이(다중 대체법(multiple imputation)을 사용한 pattern mixture model). ^*우월성을 위해 p<0.001 (unadjusted 2-sided), 다중성을 제어.  ^§ p<0.05, 다중성을 제어하지 않음; ‘HbA1c<7.0%을 달성한 환자’에 대해 p-value는 오즈비임.

PIONEER 2 – 메트포르민과 병용한 엠파글리플로진 대비 메트포르민과 병용한 이 약

52주 공개 시험에서, 2 형 당뇨병을 가진 환자 822명을 메트포르민과 병용한 이 약 14mg 1일 1회 또는 엠파글리플로진 25 mg 1일 1회에 무작위배정하였다.

표 3 엠파글리플로진과 이 약을 비교한 52주 시험 결과(PIONEER 2)

¹ 치료 중단 또는 구조 약물(rescue medication) 시작과 관계없이(다중 대체법(multiple imputation)을 사용한 pattern mixture model). ^*우월성을 위해 p<0.001 (unadjusted 2-sided), 다중성을 제어.  ^§ p<0.05, 다중성을 제어하지 않음; ‘HbA1c<7.0%을 달성한 환자’에 대해 p-value는 오즈비임.

PIONEER 3 – 이 약 대비 시타글립틴, 메트포르민과 병용하거나 설포닐우레아 및 메트포르민과 병용하였을 때

78주간, 이중 눈가림, 이중 위약 시험에서, 제2형 당뇨병을 가진 환자 1,864명을 모두 메트포르민 단독 또는 메트포르민 및 설포닐우레아와 병용하여 이 약 3mg, 7mg, 14mg 또는 시타글립틴 100mg 1일 1회에 무작위배정하였다. HbA1c 및 체중 감소는 78주의 시험기간 내내 지속되었다.

표 4 시타글립틴과 이 약을 비교한 78주 시험 결과(PIONEER 3)

¹ 치료 중단 또는 구조 약물(rescue medication) 시작과 관계없이(다중 대체법(multiple imputation)을 사용한 pattern mixture model). ^*우월성을 위해 p<0.001 (unadjusted 2-sided), 다중성을 제어.  ^§ p<0.05, 다중성을 제어하지 않음; ‘HbA1c<7.0%을 달성한 환자’에 대해 p-value는 오즈비임.

PIONEER 4 – 이 약 대비 리라글루티드와 위약, 메트포르민과 병용하거나 SGLT2 억제제 및 메트포르민과 병용하였을 때

52주간, 이중 눈가림, 이중 위약 시험에서, 제2형 당뇨병을 가진 환자 711명을 모두 메트포르민 또는 메트포르민 및 SGLT2 억제제와 병용하여 이 약 14mg, 리라글루티드 1.8 mg 피하주사 또는 위약 1일 1회에 무작위배정하였다.

표 5 리라글루티드 및 위약과 이 약을 비교한 52주 시험 결과(PIONEER 4)

¹ 치료 중단 또는 구조 약물(rescue medication) 시작과 관계없이(다중 대체법(multiple imputation)을 사용한 pattern mixture model). ^*우월성을 위해 p<0.001 (unadjusted 2-sided), 다중성을 제어.  ^§ p<0.05, 다중성을 제어하지 않음; ‘HbA1c<7.0%을 달성한 환자’에 대해 p-value는 오즈비임.

PIONEER 5 – 이 약 대비 위약, 중등증 신장애 환자를 대상으로 기저 인슐린 단독, 메트포르민과 기저 인슐린 또는 메트포르민 및/또는 설포닐우레아와 병용하였을 때

26주간 이중 눈가림 시험에서, 제2형 당뇨병 및 중등증 신장애(eGFR 30-59mL/min/1.73m²)를 가진 환자 324명을 이 약 14mg 또는 위약 1일 1회에 무작위배정하였다. 환자의 안정적인 시험 전 당뇨병 요법에 시험약을 추가하였다.

표 6 제2형 당뇨병 및 중등증 신장애 환자에서 위약과 이 약을 비교한 26주 시험 결과(PIONEER 5)

¹ 치료 중단 또는 구조 약물(rescue medication) 시작과 관계없이(다중 대체법(multiple imputation)을 사용한 pattern mixture model). ^*우월성을 위해 p<0.001 (unadjusted 2-sided), 다중성을 제어.  ^§ p<0.05, 다중성을 제어하지 않음; ‘HbA1c<7.0%을 달성한 환자’에 대해 p-value는 오즈비임

PIONEER 7 – 이 약 대비 시타글립틴, 메트포르민, SGLT2 억제제, 설포닐우레아 또는 티아졸리딘디온과 병용하였을 때. 유연한 용량 조절 시험

52주간 공개 시험에서, 제2형 당뇨병을 가진 환자 504명을 모두 한두 가지 경구용 혈당강하제 (메트포르민, SGLT2 억제제, 설포닐우레아 또는 티아졸리딘디온)와 병용하여 이 약(3mg, 7mg, 및 14mg 1일 1회의 유연한 용량 조절) 또는 시타글립틴 100 mg 1일 1회에 무작위배정하였다. 환자의 포도당 반응과 내약성에 따라 이 약 용량을 8주마다 조절하였고, 시타글립틴 100 mg 용량은 고정시켰다. 52주 동안 이 약의 유효성과 안전성을 평가하였다.

52주 동안 이 약 3mg, 7mg 및 14mg으로 치료받은 환자의 비율은 각각 10%, 30% 및 60%이었다.

표 7 시타글립틴과 이 약을 비교한 52주 유연한 용량 조절 시험 결과(PIONEER 7)

¹ 치료 중단 또는 구조 약물(rescue medication) 시작과 관계없이(다중 대체법(multiple imputation)을 사용한 pattern mixture model). ^*우월성을 위해 p<0.001 (unadjusted 2-sided), 다중성을 제어(p<0.05, 다중성을 제어하지 않음; ‘HbA1c<7.0%을 달성한 환자’에 대해 p-value는 오즈비임)

PIONEER 8 – 이 약 대비 위약, 메트포르민 유무와 상관없이 인슐린과 병용하였을 때

52주간 이중 눈가림 시험에서, 메트포르민 유무와 상관없이 인슐린(기저, 기저/볼루스 또는 사전 혼합)으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 731명을 이 약 3mg, 7mg, 14mg 또는 위약 1일 1회에 무작위배정하였다.

표 8 인슐린과 병용한 위약과 이 약을 비교한 52주 시험 결과(PIONEER 8)

¹ 치료 중단 또는 구조 약물(rescue medication) 시작과 관계없이(다중 대체법(multiple imputation)을 사용한 pattern mixture model). ^*우월성을 위해 p<0.001 (unadjusted 2-sided), 다중성을 제어.  ^§ p<0.05, 다중성을 제어하지 않음; ‘HbA1c<7.0%을 달성한 환자’에 대해 p-value는 오즈비임. ⁺총 일일 인슐린 용량은 52주째에 위약보다 이 약에서 통계적으로 유의하게 낮았음.

심혈관 사건

이중 눈가림 시험(PIONEER 6)에서, 심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자 3,183명을 표준 치료에 추가한 이 약 14mg 1일 1회 또는 위약에 무작위배정하였다. 관찰 기간 중앙값은 16개월이었다.

일차 평가변수는 무작위배정으로부터 MACE 사건(심혈관 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중)의 첫번째 발생까지의 시간이었다.

시험 참여에 적합한 환자는 50세 이상이고 확인된 심혈관 질환 및/또는 만성 신장 질환이 있거나, 또는 60세 이상이고 심혈관 위험 요인이 있는 환자만 해당하였다. 전체적으로, 환자 1,797명(56.5%)은 만성 신장 질환 없이 확인된 심혈관 질환을 앓고 있으며, 354명(11.1%)은 만성 신장 질환만 앓고 있었고 544명(17.1%)은 심혈관 질환과 신장 질환을 모두 가지고 있었다. 환자 488명(15.3%)은 심혈관 위험 인자만 가지고 있었다. 베이스라인 시점의 평균 연령은 66세였으며, 환자의 68%는 남성이었다. 당뇨병의 평균 지속 기간은 14.9년이었고 평균 BMI는 32.3kg/m²였다. 병력으로는 뇌졸중(11.7%) 및 심근경색(36.1%)이 있었다.

첫번째 MACE 평가변수의 총 수는 137건이었다: 이 약의 경우 61건(3.8%), 위약의 경우 76건(4.8%). 첫번째 MACE까지의 시간에 대한 분석 결과 HR은 0.79 [0.57; 1.11]_{95% CI}이었다.

비-심혈관 사망을 경쟁 위험으로 하는 일차 결과의 누적 발생률 그래프 (심혈관 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중으로 구성).

약어: CI: Confidence interval (신뢰 구간), HR: Hazard ratio (위험비)

그림 1 PIONEER 6에서 MACE의 첫번째 발생까지 시간의 누적 발생률

PIONEER 6 시험에서 일차 복합 평가변수 및 그 구성 요소에 대한 치료 효과를 그림 2에 제시하였다.

그림 2 Forest 그래프: 일차 복합 평가변수, 그 구성 요소 및 모든 원인의 사망에 대한 치료 효과 (PIONEER 6)

체중

치료 종료시 이 약에서 환자의 27~45%는 5% 이상의, 6~16%는 10% 이상의 체중 감소를 보였으며 활성대조군은 12~29%는 5%이상, 2~8%는 10% 이상의 체중감소를 보였다.

혈압이 약의 치료는 수축기 혈압을 2-7mmHg 감소시켰다.

4) 비임상 정보

① 독성시험 정보

안전성 약리학, 반복 투여 독성 또는 유전 독성에 대한 고식적인 시험에 근거할 때, 전임상 자료 상 인간에게 특별한 위험은 나타나지 않았다.

설치류에서 관찰된 비치명적 갑상선 C-세포 종양은 GLP-1 수용체 효능제에 대한 계열 효과이다. 랫드와 생쥐를 대상으로 한 2년 발암성 시험에서, 이 약은 임상적으로 관련 있는 노출 시 갑상선 C-세포 종양을 유발하였다. 치료와 관련된 다른 종양은 관찰되지 않았다. 설치류 C-세포 종양은 설치류가 특히 민감한 비-유전 독성의 특이적 GLP-1 수용체 매개 기전으로 유발된다. 인간과의 관련성은 낮은 것으로 판단되지만, 완전히 배제할 수는 없다.

랫드를 대상으로 한 생식능력 시험에서, 이 약은 짝짓기 성과나 수컷 생식능력에 영향을 미치지 않았다. 암컷 랫드에서, 모체 체중 감소와 관련된 용량에서 발정 주기 길이의 증가와 약간의 황체 (배란) 감소가 관찰되었다.

랫드를 대상으로 한 배아-태아 발달 시험에서, 이 약은 임상적으로 관련 있는 노출 하에서 배아 독성을 일으켰다. 이 약은 현저한 모체 체중 감소 및 배아 생존과 성장의 감소를 야기하였다. 태아의 경우, 장골, 늑골, 척추, 꼬리, 혈관 및 뇌실에 대한 영향을 포함한 주요 골격 및 내장 기형이 관찰되었다. 기계적 평가 상, 랫드 난황낭 전반에 걸쳐 배아까지의 영양분 공급의 GLP-1 수용체 매개 손상이 배아 독성과 관련되어 있음을 확인하였다. 난황낭 해부학 및 기능에 있어 종 간 차이로 인해, 그리고 비-인간 영장류의 난황낭에서 GLP-1 수용체 발현 부족으로 인해, 이러한 기전은 인간과의 관련성이 없는 것으로 판단된다.

토끼 및 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 발달 독성 시험에서, 임상적으로 관련 있는 노출 시 유산 증가 및 약간의 태아 이상 발생률 증가가 관찰되었다. 이 결과는 최대 16%까지 현저한 모체 체중 감소와 일치하였다. 이러한 효과는 직접적인 GLP-1 효과로서 어미의 식품 섭취 감소와 관련이 있는지는 알려져 있지 않다.

사이노몰거스 원숭이를 대상으로 출생 후 성장 및 발달을 평가하였다. 영아는 분만 시 약간 더 작았지만 수유기 동안 회복되었다.

청소년기 랫드에서, 이 약은 수컷과 암컷 모두에서 성적 성숙을 지연시켰다. 이러한 지연은 각 성별의 생식 능력 또는 암컷의 임신 유지 능력에 영향을 미치지 않았다.

고용량 SNAC(Sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl) Amino) Caprylate, 300 mg/kg 이상)는 SNAC 단독으로 수행된 단회 및 반복투여 경구 시험에서 마우스, 랫드, 원숭이에서 유해한 임상 징후 및/또는 사망을 유발하는 것으로 관찰되었다. 임상 징후(무기력, 호흡이상, 운동실조, 활동 감소, 신체 긴장도 및 반사)는 혈장 및 뇌척수액 내 젖산 수치 증가 및 포도당 수치 감소와 관련이 있었다. 이러한 결과는 세포 호흡 억제와 일치하며 임상 Cmax의 100배 이상의 SNAC 농도에서 사망을 초래하였다.