1) 과민반응

이 약은 제조공정에 따라 미량의 마우스 단백질 및/또는 헤파린을 함유할 수 있어, 이 단백질들에 대한 알레르기 반응을 배제할 수 없다. 과민반응/알레르기 증상이 발생한 경우 주입을 중단한다. 아나필락시스 쇼크의 경우, 현재의 의학적 치료 기준이 준수되어야 한다.

2) 전염성 감염원

이 약은 사람의 혈장으로 제조되므로 감염원 (예, 바이러스, 변형크로이츠펠트-야콥병(vCJD), 이론적으로 크로이츠펠트-야콥병(CJD)) 전파의 위험이 수반될 수 있다.

의사가 이 약에 의해 전파되었을 수 있다고 의심하는 모든 감염은 의사 혹은 다른 보건의료제공자로부터 제품 수입자에게 보고되어야 한다. 이 제품의 위해성 및 유익성에 대하여 환자와 논의한다.

3) 출혈 에피소드

임상시험에서 일부 출혈이 관찰되었다. 병용된 항응고 의약품이 이러한 출혈 에피소드의 원인일 수 있으나, 이 약의 투여가 출혈 에피소드에 더 기여할 수 있음을 완전히 배제할 수 없다.  이 약과 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)의 동시 투여는 tPA 로 인한 출혈 위험성을 더 증가시킬 수 있다.

4) 헤파린 유도 혈소판 감소증(HIT)

이 약은 빠른 혈소판 수 감소를 보일 수 있는 헤파린-유도 혈소판 감소증으로 이어질 수 있는 미량의 헤파린을 포함한다. 중증의 선천성 단백질 C 결핍환자의 급성기에 이러한 증상이 이미 존재할 수 있기 때문에 HIT를 확인하는 것은 어렵다. 즉시 혈소판 수치를 측정하고 이 약의 중단을 고려한다.

5) 저 나트륨 식이 / 신장애

저 나트륨 식이를 진행 중인 환자에게 이 약의 1일 최대 용량에 함유된 나트륨 양이 200mg을 초과한다는 점을 알린다. 신장애 환자에서 나트륨 과부하에 대하여 면밀히 모니터링 한다.

이 약 치료와 관련된 관찰된 흔한 이상반응은 다음과 같은 과민반응 또는 알레르기 반응 (어지러움, 소양성 발진) 이었다.

1) 임상시험

임상 시험은 광범위하고 다양한 조건하에 수행되기 때문에, 하나의 임상 시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 임상시험의 비율과 직접 비교될 수 없고, 실제 진료 환경에서 관찰되는 비율이 반영되지 않을 수 있다.

이 약의 안전성 프로파일은 중증 선천성 단백질 C 결핍증 대상 임상시험과 동정적사용에서 121명의 환자에 근거하였으며, 약물 노출 기간은 1일에서 8년에 이르는 범위였다. 한 환자가 과민반응/알레르기 반응 (소양성 발진) 과 어지러움을 경험했는데 이는 시험자에 의해 이 약과 관련 있음으로 판정되었다.

임상시험에서 이 약에 대한 억제 항체는 관찰되지 않았으나, 항체 발생 가능성을 배제할 수는 없다.

이상반응은 신체 기관 대분류 및 빈도에 따라 다음 표. 에 수록되어 있으며, 빈도는 다음과 같이 정의된다; 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ∼ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000) 또는 매우 드물게 (< 1/10,000).

표. 이 약에 대하여 보고된 약물이상반응

2) 시판 후 사용

다음의 이상반응이 이 약의 시판 후 사용에서 확인되었다. 이러한 반응은 불특정한 크기의 집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 이들의 빈도를 확실히 추정하거나 약물 노출과의 관련성 확립이 항상 가능한 것은 아니다.

- 정신과적 이상 : 안절부절

- 피부 및 피하조직 이상 : 다한증

- 전신 이상 및 투여 부위 상태 : 주사 부위 반응

1) 단백질 C 활성 모니터링

● 이 약의 치료 전과 후의 단백질 C 활성을 측정하기 위하여, 비색법(Chromogenic assay)이 권장된다. 이 약의 반감기는 급성 혈전증, 전격자색반병 및 피부괴사와 같은 특정 임상 상황에서 단축될 수 있다. 급성 혈전증의 경우, 환자가 안정될 때까지 다음 번 주사 직전에 단백질 C 활성 측정을 수행하도록 권장된다. 환자가 안정화된 후, 최저 단백질 C 수준이 25%를 초과하여 유지되도록 단백질 C 수준의 모니터링을 지속한다.

● 질환의 급성기동안 치료를 받은 환자는 단백질 C 활성이 훨씬 더 낮은 증가를 보일 수 있다. 응고 파라미터의 측정이 확인되어야 하지만, 임상시험에서 단백질 C 활성 수준과 응고 파라미터 간 상호작용을 확립하기에는 자료가 불충분 하였다.

2) 비타민K 길항제 투여 시작

● 비타민 K 길항제 계열에 속하는 경구용 항응고제 치료를 시작한 환자에서, 원하는 항응고 효과가 명확히 나타나기 이전에 일시적인 과응고 효과가 나타날 수 있다. 비타민 K 에 의존적인 단백질 C가 다른 대부분의 비타민K 의존 단백질 (예, 제 II, IX 및 X 인자) 보다 더 짧은 반감기를 보인다는 사실로 설명될 수 있다.

● 치료 초기에, 단백질C 활성은 응고 촉진인자 보다 더 빠르게 억제된다. 이러한 이유로, 환자가 경구용 항응고제로 전환한 경우, 안정적인 항응고가 얻어질 때까지 단백질 C 보충이 계속되어야 한다. 경구용 항응고제 요법 치료를 시작하는 동안 모든 환자에서 와파린 유도 피부괴사가 발생할 수 있으나, 중증 선천성 단백질 C 결핍증을 보이는 사람의 경우 특히 위험하다.

● 경구용 항응고제 요법을 시작하는 동안, 표준 항응고제 용량을 사용하기 보다 낮은 용량으로 시작하고 이를 점증적으로 조절하도록 권장된다.

약물상호작용에 대하여 수행된 시험은 없다. (기타 상호작용 정보는 1. 경고 중 3) 출혈 에피소드의 조직 플라스미노겐활성제(tPA) 동시투여 및 3. 일반적 주의의 비타민K 길항제 투여 시작 참조.)

1) 임산부

약물 관련 위험성을 알리기 위한 임산부를 대상으로 한 이 약의 사용 자료는 없다. 이 약을 통한 동물 생식 시험은 수행되지 않았다. 이 약이 임신한 여성에게 투여되었을 때 태아 혹은 생식능력에 미치는 영향에 대하여 알려진 바는 없다.

이 약의 진통 및 분만 과정 동안 사용에 대해 연구되지 않았다.

2) 수유부

사람 모유 내 이 약의 존재, 수유 중인 영아에 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 수유부를 대상으로 한 이 약의 사용에 대하여 연구되지 않았다.

이 약 투여에 대한 산모의 임상적 필요성 및 이 약 혹은 산모의 기저상태가 수유중인 영아에게 미치는 잠재적인 부정적 영향을 발달 및 모유 수유 시 건강상 이점과 함께 고려해야 한다.

소아 시험대상자가 전향적 및 후향적 임상 시험에 등록되었다. 전향적 시험 기간 동안 등록된 18명의 시험대상가 가운데, 1명은 신생아, 3명은 생후 28일에서 23개월 사이였고, 9명은 2세에서 11세 사이, 1명은 12세에서 16세 사이였으며, 4명은 16세 이상이었다. 후향적 시험 기간동안 등록되고 치료받은 11명의 시험대상자 가운데, 9명은 2세에서 11세 사이였고, 2명은 16세 이상이었다.

이 약의 임상시험에서 이 약이 65세 미만의 시험대상자와 다르게 반응하는지 확인하기 위한 충분한 수의 65세 이상의 시험대상자가 참여하지 않았다.

용해 : 무균 조작한다.

1) 동결건조 바이알과 주사용수 바이알이 실온이 되도록 한다.

2) 동결건조 바이알과 주사용수 바이알의 마개를 제거한다.

3) 살균 용액으로 고무마개를 닦고, 건조 시킨 후 사용한다.

4) 수동식의약품혼합용기구의 한쪽 끝 보호 덮개를 제거하고, 주사바늘을 주사용수 바이알 고무마개의 중앙에 찔러 넣는다.

5) 수동식의약품혼합용기구의 다른 쪽 보호 덮개를 제거한다. 연결된 기구를 거꾸로 뒤집어 동결건조 바이알 위에 위치한 뒤, 동결건조 바이알 중앙에 주사바늘을 빠르게 찔러 넣는다. 진공에 의해 주사용수가 동결건조 바이알 속으로 들어가게 된다. 바이알 내부가 진공이 아닐 경우, 이 약을 사용하지 말고 공급업체에게 알린다.

6) 주사용수 바이알의 고무마개에서 주사바늘을 제거하여 두 바이알을 분리하고 동결건조 바이알에서 수동식의약품혼합용기구를 제거한다. 모든 분말이 녹을 때까지 바이알을 부드럽게 교반한다. 이 약이 완전히 녹았는지 확인한다; 완전히 녹지 않은 입자는 일회용여과기부착침을 통하여 제거될 것이다.

투여 : 무균 조작한다.

투여 전 육안으로 이물 혹은 변색이 있는지 확인한다.

주사용수와 혼합 이후 무색 내지 연한 노란색이고 투명하거나 약간의 유백색이며 눈에 보이는 이물이 없어야 한다. 이렇지 않을 경우 용액을 사용하지 않도록 한다. 약은 용해 후 3시간 내에 실온에서 투여하도록 한다.

1) 일회용여과기부착침을 무균의 1회용 주사기에 부착하고, 주사기에 공기가 들어가도록 밀대를 뒤로 당긴다.

2) 일회용여과기부착침을 주사용수와 혼합된 바이알에 찔러 넣는다.

3) 바이알에 공기를 주입한 뒤, 이 약 용액을 주사기로 뽑는다.

4) 일회용여과기부착침을 제거하고 적절한 용기에 넣어 폐기한다. 해당 일회용여과기부착침은 하나의 이 약 바이알 용액만을 여과하여 사용한다.

5) 적절한 주사바늘 혹은 날개가 달린 어댑터가 있는 주입세트를 부착하고 아래 지시사항에 따라 정맥 내로 주사한다.

이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품 명칭과 배치 번호를 기록한다.

주입

주입 속도가 0.2mL/kg/분 을 초과하여서는 안되는 체중인 < 10kg 인 아동을 제외하고, 최대 분당 2mL의 속도로 주입한다.

1) 이 약은 단회 투여용 주사제로, 바이알 당 기준 역가가 500 IU 또는 1000 IU 이다.

2) 실제 역가는 이 약 바이알에 기재되어 있다.

3) 이 제품은 한 개의 이 약 동결건조 바이알, 한 개의 주사용수 바이알, 수동식의약품혼합용기구, 일회용여과기부착침 및 한 개의 제품 설명서로 구성되어 있다.

4) 2-8°C 에서 냉장보관 한다. (제품 손상을 방지하기 위하여 냉동 보관하지 않는다.)

5) 이 약의 사용기한은 제조일로부터 36개월이며, 실제 라벨에 기재되어 있는 사용기한을 참고한다. (사용기한이 지난 제품은 사용하지 않는다.)

6) 이 약을 차광하여 제품 상자에 보관한다.

7) 이 약은 주사용수와 혼화 후 3시간 이내에 사용한다.

(1) 약리작용 정보

1) 작용기전

단백질 C는 간에서 합성되는 비타민K의존적 항응고 당단백질 (세린 단백분해효소)의 전구물질이다. 이는 내피세포 표면에서 트롬빈/트롬보모둘린 복합체를 통해 활성화된 단백질C 로 전환된다. 활성화 단백질 C는 특히, 그 보조인자 단백질 S의 존재 시 강력한 항응고 효과를 보이는 세린 단백분해 효소이다. 활성화 단백질 C는 활성화된 인자 V 및 VIII 형태의 불활성화를 통해 그 효과가 나타나며, 이는 트롬빈 형성의 감소로 이어진다. 활성화 단백질 C는 전구피브린 분해 효과를 보이는 것으로도 나타났다.

단백질 C 경로는 응고 시스템 조절 기전과 활성 자극에 대한 과도한 응고촉진 반응의 예방을 제공한다. 단백질 C가 완전히 없으면 생존이 불가능 하다. 이 항응고 단백질의 심각한 결핍은 조절 기전의 결함을 유발하고 억제되지 않은 응고 활성화로 이어져, 트롬빈 생성 및 혈전증을 동반하는 혈관 내 혈전 형성을 야기한다.

2) 약력학

임상시험에서 이 약의 정맥 내 투여는 투여 후 약 30분 이내에, 혈장 활성 단백질 C 수준의 일시적인 증가를 보였다. 단백질 C가 결핍된 환자에서 단백질 C 보충요법이 예방적으로 제공될 경우 혈전 합병증을 예방하고 조절할 것으로 예상된다.

3) 약동학

아래 표는 단백질 C 결핍증이 있는 유증상 및 무증상 시험대상자의 약동학 결과이다.

혈장 단백질 C 활성은 비색법(chromogenic assay) 및/또는 응고법에 의해 측정되었다. 최대 혈중 농도 (Cmax) 및 혈장 농도-시간곡선 하 면적 (AUC)은 40 및 80 IU/kg 사이에서 용량-선형적 증가를 보였다. 회복증가분 중앙값은 이 약의 정맥 내 투여 이후 1.42 [(IU/dL)/(IU/kg)] 였다. 비-구획 방법에 기반한 반감기 중앙값은 4.9 시간에서 14.7 시간 범위였고 중앙값은 9.8 시간이었다. 급성 혈전증 환자에서, 반감기뿐 아니라 혈장 단백질 C 농도의 증가시 현저히 감소될 수 있다. 이 약의 약동학에 대한 인종 및 성별과 같은 공변량이 미치는 영향을 평가하는 공식적인 시험이나 분석은 수행되지 않았다.

소아의 약동학 프로파일에 대한 평가는 공식적으로 수행되지 않았다. 제한적인 자료는 이 약의 약동학이 매우 어린 아동 및 성인 사이에서 상이 할 수 있다고 제시한다. 전신 노출 (Cmax 및 AUC)은 나이가 더 많은 시험대상자 보다 매우 어린 아동에서 더 빠른 청소율, 더 큰 분포 용적 및/또는 더 짧은 반감기로 인해 상당히 감소될 수 있다. 이러한 사실을 소아의 투여요법 결정시 고려하도록 한다. 용량은 단백질 C 활성 수준에 근거하여 개별화되어야 한다.

(2) 임상시험 정보

3파트의 중증의 선천성 단백질C 결핍증 환자 대상 다기관, 공개, 비무작위 배정 시험에서 전격자색반병, 와파린 유도 피부 괴사 및 기타 혈전증과 같은 급성 혈전 에피소드와 장기 및 단기 예방요법에 대한 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하였다.  0세(신생아) 에서 25.7세 연령 범위의 시험대상자 18명 (9명 남성, 9명 여성) 이 참여하였다.

시험의 평가변수는 전격자색반병 또는 기타 혈전증의 ‘효과적인 치료’, ‘합병증을 동반한 효과적인 치료’ 또는 ‘효과적으로 치료되지 않음’이었다. 아래 표는 사람단백질C 농축액과 과거 치료법의 전격자색반병에 대한 일차 유효성 평가 변수 비교이다.

* 본 임상시험에서 와파린유도피부괴사(WISN) 환자 1명이 치료에 대한 자료 불충분으로 평가에서  제외되었음.

일차 유효성 평가를 위해 이 약으로 치료받은 18건의 전격자색반병 가운데 (중증 6건, 중등증 11건,  경증 1건), 17건은 (94.4%) 효과적임으로, 1건은 (5.6%) 합병증을 동반한 효과적임으로 평가되었으며, 효과없음으로 평가된 것은 없었다 (0.0%). 과거 치료법 (대조군)의 21건의 전격자색반병과 비교하였을 때, 중증의 선천적 단백질C 결핍환자에서 신선 동결 혈장 또는 종래의 항응고제와 같은 방식으로 치료된 경우보다 이 약을 투여하였을 때 더 효과적으로 치료되었다.

이차 유효성 평가에서, 이 약으로 치료받은 18건의 전격자색반병 에피소드 가운데 13건이 (72.2%)  훌륭함으로 평가되었고, 4건이 (22.2%) 좋음으로 평가되었으며, 1건의 (5.6%) 중증 전격자색반병 에피소드는 양호한 것으로 평가되었다 ; 모두 효과적임으로 평가되었다.  5건의 정맥혈전증 에피소드 가운데 4건이 (80%)이 훌륭함으로 평가되었고, 1건이 (20%) 좋음으로 평가되었다.

또한 이 약은 피부 병변의 크기와 수 감소에 효과적인 것으로도 입증되었다. 아래 표에 제시된 바와 같이, 비 괴사성 피부 병변은 최대 12일 (중앙값 4일) 기간 동안, 괴사성 피부 병변은 최대 52일(중앙값 11일) 동안 이 약으로 치료되었다.

5건의 혈전색전성 에피소드에 대하여 정맥 혈전증 정도의 변화를 측정하였다. 이 약은 투여 3일 동안 4건 (80%) , 투여 5일 동안 1건 (20%) 에서 혈전 증가를 예방하였다.

아래 표에 제시된 바와 같이 총 7건의 단기 예방요법 투여 건 모두 전격자색반병 또는 혈전색전성 합병증이 나타나지 않았다.

아래 표에 나타난 바와 같이, 42일에서 338일 범위의 이 약의 장기 예방 요법을 받은 4명의 시험대상자에서 전격자색반병은 발생하지 않았다. 예방 요법을 받지 않고, 필요 시에만 이약을 투여 받았을 때, 동일한 4명의 시험 대상자는 19일에서 323일에 걸쳐 총 13건 (3건의 중앙값)의 전격자색반병을 경험하였다. 이들 4명의 시험대상자에 대해 장기 예방 요법을 중단한 이후 첫 전격자색반병 에피소드까지 소요된 시간은 12일에서 32일에 이르는 범위였다.

^a 시험대상자에서 필요시 투여에 따른 에피소드 발 생 건수는 총 13건이었다.

후향적 분석

개발의약품의 응급 사용시 이 약을 투여 받은 중증의 선천성 단백질 C 결핍증 시험대상자를 대상으로 투여 정보 및 결과를 확인하기 위한 후향적 시험이 수행되었다. 연령이 2.1세에서 23.8세 범위인 11명의 시험대상자 (6명 남성, 5명 여성)가 이 시험에 참여하였다. 28건의 급성 전격자색반병 / 와파린유도 피부괴사 및 혈관 혈전 에피소드가 보고되었고, 해결되기까지의 시간 범위는 0일에서 46일이었다. 1건을 제외한 모든 사례에서 이 에피소드에 대한 치료 효과는 효과적이었다.

(3) 비임상 정보

1) 발암, 돌연변이 및 생식력 저하

이 약에 함유된 단백질 C는 사람 혈장의 정상적인 구성 성분으로 내인성 단백질 C와 같이 작용한다. 발암성, 생식 독성 및 발달 독성을 평가하기 위한 이종 대상 시험은 수행되지 않았다.

이 약은 Salmonella Thyphimurium 복귀 돌연변이 분석 (Ames test) 에서 돌연변이 유발 가능성을 보이지 않았다.

2) 동물 독성학 및 약리학

안전성 약리학 :

개를 대상으로 평균 동맥압, 심장 박출량, 전신 혈관 저항성, 심박수, QT 간격변화, 폐 동맥압, 호흡수 및 분당 호흡량을 평가하기 위하여 수행된 심-폐 시험에서 최대용량 500 IU/kg에서 유해효과가 없음을 보였다. 아나필락시스양 반응은 기니피그에서 수행된 기관지 연축 활성 측정으로 평가되었으며 300 IU/kg의 최대 용량에서 유해 효과가 없음을 보였다. 혈전형성 가능성은 토끼에서 Wessler 울혈 모델을 사용하여 평가되었고 200 IU/kg 에서 유해효과가 없음을 보였다. 전반적인, 안전성 약리 시험은 심폐기능, 급성 투여 아나필락시스양 가능성 및 혈전성향으로 평가되었고 체중 Kg 당 사람 최대 단회 용량의 1.6배에서 4.2배에 이르는 용량 범위에서 유해효과가 없었다.

단회 투여 독성 :

랫트와 마우스에서 각각 2000 IU/kg 또는 1500 IU/kg를 단회 투여하였을 때, 투여 후 14일에 유해한 임상 효과 혹은 육안상 병적 소견이 없음을 보였다.

반복 투여 독성 :

동물에서 반복 투여 독성을 평가하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 이전의 이 약 투여 경험은 사람 유래 단백질의 반복 투여에 따른 이종 간 면역원성 반응을 제시하였다. 동물을 대상 반복 투여에 따른 장기 독성 가능성은 알 수 없다.

국소내성시험 :

토끼에서 주입 경로의 내성 시험은 이 약의 500 IU/kg (5mL) 정맥 내, 동맥 내 주사와 100 IU/kg (1mL)의 정맥주위 주사 이후 어떠한 국소 반응도 유발하지 않음을 보였다.

시트르산 독성 :

재 구성된 이 약은 mL 당 4.4mg의 시트르산삼나트륨이수화물을 함유한다(TCD). 10 mL의 부형제로 재구성된 1000 IU 바이알을 30 mL/kg (132mg/kg TCD) 및 60 mL/kg (264 mg/kg TCD)으로 투여한 후 평가한 마우스 대상 시험은 시트르산 독성의 징후를 보였다. (호흡곤란, 느린 움직임, 혈액 복막, 폐 및 흉선 출혈 및 신우 팽창)