1) 투약 오류를 예방하기 위해서는 조제 및 투여 중인 약품이 이 약(트라스투주맙데룩스테칸)이며, 트라수투주맙 또는 트라스투주맙엠탄신이 아닌지를 확인하기 위해 바이알 라벨을 확인하는 것이 중요하다. 이 약을 트라스투주맙 또는 트라스투주맙엠탄신을 대신하거나 함께 투여해서는 안 된다.

2) 간질성 폐질환/폐염증

이 약 투여 시 치명적 사례를 포함한 간질성 폐질환 및 폐염증이 보고되었다. 기침, 호흡곤란, 발열, 기타 새로운 또는 악화되는 호흡기 증상을 포함한 징후와 증상을 모니터링하고 즉시 조사한다. 2등급 이상의 간질성 폐질환/폐염증이 있는 모든 환자는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.

3) 배태아독성

임신 중 이 약에 노출될 경우 태아에 해를 끼칠 수 있다. 환자에게 이러한 위험과 효과적인 피임의 필요성을 설명해야 한다.

이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

1) 간질성 폐질환/폐염증이 있는 환자

2) 중성구 감소증이 있는 환자

3) 좌심실 박출률 감소가 있는 환자

4) 중등증 또는 중증의 간기능장애가 있는 환자

안전성 프로파일 요약

이 약 5.4 mg/kg

여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 5.4 mg/kg의 용량으로 최소 1회 투여 받은 환자들에 대하여 통합 안전성 집단(pooled safety population)이 평가되었다(N=1449). 이 약에 대한 노출 기간의 중앙값은 9.8개월(범위: 0.7 ~ 45.1)이었다.

이 약 6.4 mg/kg

여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 6.4 mg/kg의 용량으로 최소 1회 투여 받은 환자들에 대하여 통합 안전성 집단이 평가되었다(N=669). 이 약에 대한 노출 기간의 중앙값은 5.8개월(범위: 0.7 ~ 41)이었다.

1) 전이성 유방암

① 안전성 프로파일 요약

이 약 5.4 mg/kg의 안전성은 Study DS8201-A-J101 (유방암 코호트 n=71), DESTINY-Breast01 (n=184), DESTINY-Breast02 (n=404), DESTINY-Breast03 (n=257) 및 DESTINY-Breast04 (n=371)의 절제 불가능한 또는 전이성 유방암 환자 1,287명의 통합 분석에서 평가되었다. 치료 기간의 중앙값은 10개월(범위: 0.2 ~ 45.1)이었다.

통합 연구 집단의 특성은 다음과 같았다. 연령의 중앙값은 55.5세(범위: 22 ~ 96)였고, 여성 99.5%, 백인 49.2%, 아시아인 40.8%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 2.6%였고, 56.6%는 ECOG 전신수행 상태(ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)가 0이었고, 43.3%는 ECOG PS가 1이었다. 연구에서 스크리닝 시 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 치료 이력이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환 이력이 있는 환자는 제외하였다.

통합 연구에서, 가장 흔한 이상반응(빈도≥20%)은 오심(75.8%), 피로(58.3%), 구토(43.7%), 탈모(39.9%), 중성구 감소증(35.7%), 변비(35.3%), 빈혈(34.7%), 식욕 감소(32%), 설사(29.2%), 아미노 전이 효소 증가(27.5%), 근골격 통증(27.2%), 혈소판 감소증(24.7%), 백혈구 감소증(23.9%) 및 복통(20.6%)이었다. 통합 연구에서, 가장 흔한 중대한 이상반응(빈도>1%)은 간질성 폐질환(3.7%), 구토(1.5%), 빈혈(1.1%) 및 오심(1.1%)이었다. 환자 14명(1.1%)이 사망을 초래하는 이상반응을 나타내었으며, 13건(1.0%)이 간질성 폐질환으로 인해 발생하였고,  1건(0.1%)이 발열성 중성구 감소증으로 인해 발생하였다.

이 약으로 치료한 환자의 32.7%에서 이상반응으로 인한 투여 일시중단이 발생하였다. 투여 일시중단과 관련하여 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 중성구 감소증(14%), 피로(5.1%), 빈혈(4.8%), 백혈구 감소증(4.1%), 혈소판 감소증(3.2%), 상기도 감염(2.8%) 및 간질성 폐질환(2.5%)이었다. 이 약으로 치료한 환자의 20.9%에서 용량 감소가 발생하였다. 용량 감소와 관련하여 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 오심(5.2%), 피로(5.1%), 중성구 감소증(3.6%) 및 혈소판 감소증(2.2%)이었다. 이 약으로 치료한 환자의 12.4%에서 이상반응으로 인한 치료 중단이 발생하였다. 영구 중단과 관련된 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 간질성 폐질환(9.5%)이었다.

② 이상반응 표

이 약 5.4 mg/kg의 용량으로 최소 1회 투여 받은 절제 불가능한 또는 전이성 유방암 환자에서 나타난 이상반응은 표 3에 제시되어 있다. 이상반응은 Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA) 신체기관계분류(SOC) 및 빈도의 카테고리에 따라 기재되었다. 빈도 카테고리는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 ~ <1/100), 드묾(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드묾(<1/10,000) 및 알려지지 않음(활용 가능한 데이터로부터 추정이 불가능함)으로 정의된다. 각 빈도 범주 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 기재하였다.

표 3: 트라스투주맙데룩스테칸 5.4 mg/kg으로 치료한 절제 불가능한 또는 전이성 유방암 환자에서 발생한 이상반응

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

PT = 우선용어(preferred term)

^a 그룹용어 중성구 감소증은 중성구감소증 및 중성구 수 감소의 우선용어를 포함함

^b 그룹용어 빈혈은 빈혈, 헤모글로빈 감소, 적혈구 용적률 감소 및 적혈구 수 감소의 우선용어를 포함함

^c 그룹용어 혈소판 감소증은 혈소판 감소증, 혈소판 수 감소의 우선용어를 포함함

^d 그룹용어 백혈구 감소증은 백혈구 감소증 및 백혈구(white blood cell) 수 감소의 우선용어를 포함함

^e 그룹용어 림프구 감소증은 림프구 감소증, 림프구 수 감소의 우선용어를 포함함

^f 그룹용어 시야 흐림은 시야 흐림, 시각장애의 우선용어를 포함함

^g 그룹용어 복통은 복통, 복부 불편감, 위장관 통증, 하복부 통증, 상복부 통증의 우선용어를 포함함

^h 그룹용어 구내염은 구내염, 아프타성 궤양, 입 궤양 형성, 구강 점막 미란 및 구강 점막 발진의 우선용어를 포함함

^I 그룹용어 피로는 피로, 무력증, 병감(권태) 및 기면(lethargy)의 우선용어를 포함함

^j 그룹용어 아미노 전이 효소 증가는 아미노 전이 효소 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 감마-글루타밀 전이 효소 증가, 간기능 이상, 간 기능 시험 이상, 간 기능 시험 증가 및 고아미노 전달 효소 혈증의 우선용어를 포함함

^k 그룹용어 상기도 감염은 상기도 감염, 인플루엔자, 인플루엔자 유사 질병, 비인두염, 인두염, 부비동염, 비염 및 후두염의 우선용어를 포함함

^l 그룹용어 주입 관련 반응은 과민성(n=2), 주입 관련 반응(n=15)의 우선용어를 포함함

^m 그룹용어 혈액 빌리루빈 증가는 혈액 빌리루빈 증가, 고빌리루빈혈증, 결합 빌리루빈 증가 및 혈액 비결합 빌리루빈 증가의 우선용어를 포함함

ⁿ 그룹용어 저칼륨혈증은 저칼륨혈증 및 혈액 칼륨 감소의 우선용어를 포함함

^o 그룹용어 근골격 통증은 등허리 통증, 근육통, 사지 통증, 근골격 통증, 근육 연축, 골 통증, 경부 통증, 근골격성 흉부 통증 및 사지 불편감의 우선용어를 포함함

^p 그룹용어 두통은 두통, 편두통 및 부비동 두통의 우선용어를 포함함

^q 간질성 폐질환은 이 약에 대해 ILD로 판정된 다음의 사례를 포함함: 폐염증, 간질성 폐질환, 특발성 간질성 폐렴, 폐 장애, 폐독성, 급성 호흡 부전, 폐포염, 과민성 폐염증, 폐 침윤, 폐 혼탁, 림프관염, 기질성 폐렴, 폐렴, 진균성 폐렴, 폐섬유증, 방사선 폐염증, 호흡 부전 및 폐 종괴(pulmonary mass). 5등급으로 판정된 약물과 관련된 간질성 폐질환 사례는 호흡 부전, 급성 호흡 부전, 폐섬유증, 림프관염, ILD 및 폐염증이었다.

^r 그룹용어 발진은 발진, 농포성 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 반상 발진 및 소양성 발진의 우선용어를 포함함

^s 그룹용어 피부 과다색소침착은 피부 과다색소침착, 피부 변색 및 색소침착 장애의 우선용어를 포함함

2) 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암

① 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 DESTINY-Lung02에서 이 약 5.4 mg/kg을 투여 받은 HER2 돌연변이가 있는 절제 불가능한 또는 전이성 폐암 환자 101명을 대상으로 평가하였다(13. ‘전문가를 위한 정보’ 참조). 치료 기간의 중앙값은 7.7개월(범위: 0.7 ~ 20.8)이었다.

이 약으로 치료한 환자(N=101)의 연령의 중앙값은 59세(범위: 30 ~ 83)였고, 여성 64.4%, 아시아인 63.4%, 백인 22.8%였고, 29.7%는 ECOG PS가 0이었고, 70.3%는 ECOG PS가 1이었다. 이번 연구에서 스크리닝 시 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 치료 이력이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환 이력이 있는 환자는 제외하였다.

가장 흔한 이상반응(빈도≥20%)은 오심(67.3%), 피로(44.6%), 중성구 감소증(42.6%), 식욕 감소(39.6%), 빈혈(36.6%), 변비(36.6%), 구토(31.7%) 백혈구 감소증(28.7%), 혈소판 감소증 (27.7%), 설사 (22.8%), 아미노 전이 효소 증가 (21.8%), 및 탈모(21.8%)였다. 가장 흔한 중대한 이상반응(빈도>1%)은 간질성 폐질환/폐염증(4.0%), 혈소판 감소증(3.0%), 오심(2.0%), 구토(2.0%) 및 호흡곤란(2.0%)이었다.

환자의 28.7%에서 이상반응으로 인한 투여 일시중단이 발생하였다. 투여 일시중단과 관련하여 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 중성구 감소증(11.9%)과 간질성 폐질환/폐염증(5.0%), 피로(5.0%) 및 빈혈(4.0%)이었다. 환자의 13.9%에서 용량 감소가 발생하였다. 용량 감소와 관련된 가장 빈번한 이상반응(빈도>2%)은 중성구 감소증(4.0%), 피로(3.0%) 및 식욕 감소(3.0%)였다. 환자의 10.9%에서 이상반응으로 인한 치료 중단이 발생하였다. 영구 중단과 관련된 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 간질성 폐질환/폐염증(9.9%)이었다.

② 이상반응 표

이 약 5.4 mg/kg의 용량으로 최소 1회 투여 받은 HER2 돌연변이가 있는 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서 나타난 이상반응은 표 4에 제시되어 있다. 이상반응은 MedDRA 신체기관계분류(SOC) 및 빈도의 카테고리에 따라 기재되었다. 빈도 카테고리는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 ~ <1/100), 드묾(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드묾(<1/10,000) 및 알려지지 않음(활용 가능한 데이터로부터 추정이 불가능함)으로 정의된다. 각 빈도 범주 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 기재하였다.

표 4: 트라스투주맙데룩스테칸 5.4 mg/kg으로 치료한 DESTINY-Lung02의 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서 발생한 이상반응

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

PT = 우선용어(preferred term)

^a 그룹용어 중성구 감소증은 중성구 감소증 및 중성구 수 감소의 우선용어를 포함함

^b 그룹용어 백혈구 감소증은 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소의 우선용어를 포함함

^c 그룹용어 혈소판 감소증은 혈소판 감소증, 혈소판 수 감소의 우선용어를 포함함

^d 그룹용어 림프구 감소증은 림프구 감소증, 림프구 수 감소의 우선용어를 포함함

^e 그룹용어 구내염은 구내염 및 입 궤양 형성의 우선용어를 포함함

^f 그룹용어 복통은 복부 불편감, 복통 및 상복부 통증의 우선용어를 포함함

^g 그룹용어 피로는 피로, 무력증 및 병감(권태)의 우선용어를 포함함

^h 그룹용어 상기도 감염은 상기도 감염, 비염, 비인두염, 인플루엔자, 인플루엔자 유사 질병, 인두염 및 후두염의 우선용어를 포함함

ⁱ 그룹용어 아미노 전이 효소 증가는 알라닌 아미노 전이 효소 증가 및 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 감마-글루타밀 전이 효소 증가 및 간기능 이상의 우선용어를 포함함

^j 그룹용어 두통은 두통 및 편두통의 우선용어를 포함함

^k 간질성 폐질환은 ILD로 판정된 다음의 사례를 포함함: 폐염증, 간질성 폐질환, 폐독성 및 호흡 부전. 5등급으로 판정된 약물과 관련된 ILD 사례가 한 건 보고되었음

^l 그룹용어 발진은 발진 및 반상-구진 발진의 우선용어를 포함함

3) 국소 진행성 또는 전이성 위암

① 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 DESTINY-Gastric01 연구의 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종 환자 187명을 대상으로 평가하였다. 환자는 3주에 1회 이 약 6.4 mg/kg (n=125) 또는 의사가 선택한 화학요법(2주에 한 번 이리노테칸 150 mg/m² (n=55) 또는 1주에 한 번 3주간 파클리탁셀 80 mg/m² (n=7))을 최소 1회 투여 받았다. 이 약의 치료 기간의 중앙값은 4.6개월(범위: 0.7-29.7)이었고, 의사가 선택한 화학요법의 치료 기간의 중앙값은 2.8개월(범위: 0.5-13.1)이었다: 이리노테칸 투여군의 중앙값 2.8개월(범위: 0.5-11.3), 파클리탁셀 투여군의 중앙값 4.6개월(범위: 0.9-13.1).

이 약 투여군과 의사가 선택한 치료제 투여군은 연구 집단 특성이 유사하였다. 연령의 중앙값은 66세(범위 28-82), 남성 76%, 아시아인 100%, 그리고 49%는 ECOG 전신수행 상태(ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)가 0이었고, 51%는 ECOG PS가 1 이었다. 이번 연구에서 스크리닝 시 간질성 폐질환 및/또는 간질성 폐질환 치료 이력이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환 이력이 있는 환자는 제외하였다.

이 약 6.4 mg/kg으로 치료한 환자에게서 발생한 가장 흔한 이상반응(빈도≥20%)는 중성구 감소증(64.8%), 오심(63.2%), 식욕 감소(60.8%), 빈혈(57.6%), 피로(55.2%), 혈소판 감소증(40.0%), 백혈구 감소증(38.4%), 설사(32.8%), 구토(26.4%), 변비(24.8%), 발열(24.8%), 림프구 감소증(23.2%) 및 탈모(22.4%)이었다. 가장 흔한 NCI CTCAE v.4.03 3등급 이상의 부작용(빈도>2%)은 중성구 감소증(51.2%), 빈혈(38.4%), 백혈구 감소증(20.8%), 식욕 감소(16.8%), 혈소판 감소증(11.2%), 림프구 감소증(12.0%), 피로(8.8%), 오심(5.6%), 발열성 중성구 감소증(4.8%),저칼륨혈증(4.0%), 간기능 이상(3.2%), 혈액 알칼리 인산 분해 효소의 증가(3.2%), 설사(2.4%), 탈수(2.4%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(2.4%), 폐렴(2.4%) 및 간질성 폐질환(2.4%) 이었다. 치명적 결과를 초래한 이상반응은 폐렴이었고 1명의 환자에서 발생하였다.

이 약 6.4 mg/kg으로 치료한 환자의 56.8%에서 이상반응으로 인한 투여 일시중단이 발생하였다. 투여 일시중단과 관련하여 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 중성구 감소증(28.0%), 빈혈(12.0%), 식욕 감소(8.8%), 백혈구 감소증(8.8%), 피로(7.2%), 간질성 폐질환(4.8%), 폐렴(4.8%), 혈소판 감소증(4.0%), 상기도 감염(4.0%), 림프구 감소증(3.2%), 설사(2.4%) 및 저칼륨혈증(2.4%) 이었다. 이 약으로 치료한 환자의 30.4%에서 용량 감소가 발생하였다. 용량 감소와 관련된 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 중성구 감소증(12.8%), 식욕 감소(9.6%), 피로(8.0%), 오심(5.6%), 및 발열성 중성구 감소증(2.4%) 이었다. 이 약으로 치료한 환자의 12.0 %에서 이상반응으로 인한 치료 중단이 발생하였다. 영구 중단과 관련된 가장 빈번한 이상반응(>2%)은 간질성 폐질환(6.4%) 이었다.

② 이상반응 표

이 약 6.4 mg/kg을 최소 1회 이상 투여 받은 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종 환자 125명에게서 나타난 이상반응은 아래 표 5에 제시되어 있다. 이상반응은 MedDRA 신체기관계분류(SOC) 및 빈도의 카테고리에 따라 기재되었다. 빈도 카테고리는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 ~ <1/100), 드묾(≥1/10,000 ~ 1/1,000), 매우 드묾(<1/10,000) 및 알려지지 않음(활용 가능한 데이터로부터 추정이 불가능함)으로 정의된다. 각 빈도 범주 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 기재하였다.

표 5: 이 약 6.4 mg/kg으로 치료한 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종 환자에서 발생한 이상반응

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

PT = 우선용어(preferred term)

^a  NCI CTCAE v5.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0)

^b 중성구 감소증은 중성구 감소증 및 중성구 수 감소의 우선용어를 포함함

^c 빈혈은 빈혈, 헤모글로빈 감소, 적혈구 용적률 감소 및 적혈구 수 감소의 우선용어를 포함함

^d 백혈구 감소증은 백혈구 감소증, 백혈구(white blood cell) 수 감소의 우선용어를 포함함

^e 림프구 감소증은 림프구 감소증, 림프구 수 감소의 우선용어를 포함함

^f 혈소판 감소증은 혈소판 감소증, 혈소판 수 감소의 우선용어를 포함함

^g 복통은 복통, 복부 불편감, 위장관 통증, 하복부 통증 및 상복부 통증의 우선용어를 포함함

^h 구내염은 구내염, 아프타성 궤양, 입 궤양 형성, 구강 점막 미란 및 구강 점막 물집 형성의 우선용어를 포함함

ⁱ 피로는 피로, 무력증 및 병감(권태)의 우선용어를 포함함

^j 상기도 감염은 상기도 감염, 인플루엔자 및 인플루엔자 유사 질병, 비인두염, 인두염, 부비동염, 및 비염의 우선용어를 포함함

^k 주입 관련 반응의 우선 용어의 사례를 포함함

^l 간질성 폐질환은 간질성 폐질환으로 판정된 다음의 사례를 포함함; 폐염증, 간질성 폐질환 및 폐렴

^m 발진은 발진, 농포성 발진 및 반상-구진 발진의 우선용어를 포함함

4) 면역원성

모든 치료용 단백질과 마찬가지로 면역원성의 가능성이 있다. 임상 연구에서 평가된 모든 용량 전반에서, 평가 가능한 환자의 2.1% (47/2213)에서 이 약으로 치료한 후 트라스투주맙데룩스테칸에 대한 항체가 생성되었다. 트라스투주맙데룩스테칸 투여 후 발생한 중화 항체의 발생율은 0.1% (2/2213)이었다. 항체 생성과 알레르기 유형 반응 사이에는 연관성이 없었다.

1) 간질성 폐질환/폐염증

이 약의 투여 후 간질성 폐질환 및/또는 폐염증의 사례가 보고되었다(‘4. 이상사례’ 참조). 치명적 결과가 관찰되었다.

환자는 기침, 호흡곤란, 발열 및/또는 새로 발생하거나 악화되는 호흡기 증상을 즉시 보고해야 한다. 환자에게 간질성 폐질환/폐염증의 징후와 증상이 있는지 모니터링 해야 한다. 간질성 폐질환/폐염증의 증거는 즉시 조사해야 한다. 간질성 폐질환/폐염증이 의심되는 환자는 방사성 촬영으로 평가해야 한다. 호흡기내과 전문의와 상의하는 것을 고려해야 한다. 무증상(1등급) 간질성 폐질환/폐염증의 경우, 코르티코스테로이드 치료(예: 프레드니솔론 0.5 mg 이상/kg/일 또는 이에 상응하는 것)를 고려한다. 이 약의 투여는 0등급으로 회복될 때까지 보류해야 하며, 용법·용량의 표 2의 지침에 따라 재개될 수 있다(용법·용량 참조).

증상이 있는 간질성 폐질환/폐염증(2등급 이상)의 경우, 즉시 전신 코르티코스테로이드 치료(예: 프레드니솔론 1 mg 이상/kg/일 또는 이에 상응하는 것)를 시작하고, 최소 14일 동안 계속한 후, 적어도 4주 동안 용량을 점진적으로 감소한다.

증상이 있는 간질성 폐질환/폐염증(2등급 이상) 진단을 받은 환자는 이 약의 투여를 영구적으로 중단해야 한다(용법·용량 참조). 간질성 폐질환/폐염증의 이력 또는 중등도 또는 중증 신장애가 있는 환자는 간질성 폐질환/폐염증의 발병 위험이 증가할 수 있으며, 주의하여 모니터링하여야 한다(용법·용량 참조).

여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 5.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=1449)의 12.5%에서 독립된 검토에 의해 판정된 간질성 폐질환이 발생하였다. 대부분의 간질성 폐질환 사례는 1등급(3.2%) 및 2등급(7.4%)이었다. 3등급 사례는 환자의 0.8%에서 발생하였고, 4등급 사례는 발생하지 않았다. 5등급 사례는 환자의 1.0%에서 발생하였다. 첫 번째 발생까지의 시간의 중앙값은 5.5개월이었다(범위: 0.9 ~ 31.5).

여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 6.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=669)의 17.9%에서 독립된 검토에 의해 판정된 간질성 폐질환이 발생하였다. 대부분의 간질성 폐질환 사례는 1등급(4.9%) 및 2등급(9.4%)이었다. 3등급 사례는 1.3%에서 발생하였고, 4등급 사례는 환자의 0.1%에서 발생하였다. 5등급 사례는 환자의 2.1%에서 발생하였다. 기존에 간질성 폐질환이 있었던 한 명의 환자는 이 약 투여 후 악화되어 5등급 간질성 폐질환이 되었다. 첫 번째 발생까지의 시간의 중앙값은 4.2개월이었다(범위: -0.5 ~ 21.0).

2) 중성구 감소증

이 약의 임상 연구에서 발열성 중성구 감소증을 포함한 중성구 감소증 사례가 보고되었다. 이 약의 투여를 시작하기 전 및 각 용량을 투여하기 전, 임상적으로 지시한대로 전체 혈구 수를 모니터링해야 한다. 중성구 감소증의 중증도에 따라, 이 약의 투여 일시중단 또는 용량 감소가 요구될 수 있다(용법·용량 참조).

여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 5.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=1449)의 35.2%에서 중성구 감소증이 보고되었고, 17.0%는 3등급 또는 4등급을 나타내었다. 발현 시간의 중앙값은 43일(범위: 1일 ~ 31.9개월)이었고, 첫 번째 사례의 기간의 중앙값은 22일(범위: 1일 ~ 17.1개월)이었다. 발열성 중성구 감소증은 환자의 0.9%에서 보고되었다(용법·용량 참조).

여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 6.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=669)의 43.5%에서 중성구 감소증이 보고되었고, 28.7%는 3등급 또는 4등급을 나타내었다. 발현 시간의 중앙값은 16일(범위: 1일 ~ 24.8개월)이었고, 첫 번째 사례의 기간의 중앙값은 9일(범위: 2일 ~ 17.2개월)이었다. 발열성 중성구 감소증은 환자의 3.0%에서 보고되었다(용법·용량 참조).

3) 좌심실 박출률 감소

항 HER2 치료제에서 좌심실 박출률(LVEF) 감소가 관찰되었다. LVEF는 이 약의 투여를 시작하기 전 및 임상적 증상에 따라 치료 중 정기적으로 평가되어야 한다. LVEF 감소는 투여 일시중단을 통해 관리되어야 한다. 40% 미만의 LVEF 또는 베이스라인으로부터 20% 초과의 절대치 감소가 확인되면, 이 약의 투여는 영구적으로 중단되어야 한다. 증상이 있는 울혈성 심부전 환자에서 이 약은 투여는 영구적으로 중단되어야 한다(용법·용량 참조).

여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 5.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=1449) 중 57명(3.9%)에서 LVEF 감소가 보고되었다.

여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 6.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=669) 중 12명(1.8%)에서 LVEF 감소가 보고되었다.

치료를 시작하기 전에 LVEF가 50% 미만인 환자에서는 이 약의 치료가 연구되지 않았다.

4) 배태아독성

이 약은 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 시판 후 보고서에서 임신 중 HER2 수용체 길항제인 트라스투주맙을 사용한 결과, 치명적인 폐 형성 저하증(pulmonary hypoplasia), 골격 이상, 신생아 사망을 초래하는 양수과소증의 사례가 나타났다. 동물에서의 결과 및 이 약의 작용기전을 바탕으로 이 약의 성분인 토포이소머라아제(Topoisomerase) I 억제제는 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수도 있다(7. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조).

이 약의 투여를 시작하기 전, 임신 가능성이 있는 여성의 임신 상태를 확인해야 한다. 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다. 임신 가능성이 있는 여성에게는 이 약을 투여하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 7개월 동안 효과적인 피임을 하도록 권고해야 한다. 임신 가능성이 있는 여성 상대가 있는 남성 환자는 이 약을 투여하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임을 하도록 권고해야 한다(7. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조).

1)　다른 의약품이 이 약의 약동학에 미치는 영향

OATP1B/CYP3A의 이중 억제제인 리토나비르 또는 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸과 병용 투여한 결과, 이 약 또는 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 노출에 임상적으로 의미 있는 증가를 초래하지 않았다. OATP1B 또는 CYP3A 억제제 약물과 이 약의 병용 투여 시, 용량 조절이 필요하지 않다. P-glycoprotein (P-gp), MATE2-K, MRPI 또는 BCRP 수송체 억제제인 약물과 임상적으로 의미 있는 상호작용은 기대되지 않는다.

2)　이 약이 다른 의약품의 약동학에 미치는 영향

시험관 내 연구에 따르면 이 약의 토포이소머라아제 I 억제제는 주요 CYP450 효소를 억제하거나 유도하지 않는다.

1)　남성 및 여성의 피임

임신 가능성이 있는 여성은 이 약으로 치료하는 동안 및 마지막 투여 후 최소 7개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 임신 가능성이 있는 여성 상대가 있는 남성은 이 약으로 치료하는 동안 및 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.

2)　임부

이 약은 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임산부에의 이 약의 투여는 활용 가능한 데이터가 없다. 그러나 시판 후 보고서에서 임신 중 HER2 수용체 길항제인 트라스투주맙을 사용한 결과, 치명적인 폐 형성 저하증(pulmonary hypoplasia), 골격 이상, 신생아 사망을 초래하는 양수과소증의 사례가 나타났다. 동물에서의 결과 및 이 약의 작용기전을 바탕으로 이 약의 성분인 토포이소머라아제 I 억제제는 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수도 있다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 내 ‘4)독성시험 정보’ 참조).

임산부에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않으며, 환자들은 임신하기 전 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위험을 인지하여야 한다. 임신한 여성은 즉시 의사에게 알려야 한다. 이 약으로 치료하는 동안 또는 마지막 투여 후 7개월 이내에 여성이 임신하게 될 경우, 면밀한 모니터링이 권고된다.

3)　수유부

이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 많은 의약품들이 모유로 분비되고 모유 수유 시 중대한 이상 반응의 잠재성이 있기 때문에, 여성들은 이 약으로 치료를 시작하기 전 모유 수유를 중단해야 한다. 여성은 치료를 마친 후 7개월 후에 수유를 시작할 수 있다.

4)　임신 가능성이 있는 여성

임신 가능성이 있는 여성의 임신 여부는 이 약 투여를 시작하기 전 확인되어야 한다.

5)　수태능

이 약의 수태능에 대한 연구는 수행되지 않았다. 동물 독성 연구 결과에 따르면, 이 약은 수컷의 생식력과 수태능을 손상시킬 수 있다. 트라스투주맙데룩스테칸 또는 대사물이 정액에서 발견되는 지의 여부는 알려져 있지 않다. 치료를 시작하기 전에 남성 환자들은 정자 저장에 대한 상담을 찾도록 권고받아야 한다. 남성 환자는 치료기간 내내 및 이 약의 최종 투여 후 적어도 4개월 동안 정자를 동결하거나 기증해서는 안 된다.

이 약은 소아 집단에서 사용되지 않았기 때문에 어린이와 18세 이하의 청소년에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 5.4 mg/kg을 투여 받은 환자 1449명 중 24.2%는 65세 이상, 4.3%는 75세 이상이었다. 관찰된 3등급, 4등급 이상반응의 발생률은 젊은 환자(42.0%) 및 65세 이상 환자(49.7%)에서 유사하였다.

여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 6.4 mg/kg을 투여 받은 환자 669명 중 39.2%는 65세 이상, 7.6%는 75세 이상이었다. 관찰된 3등급, 4등급 이상반응의 발생률은 젊은 환자(62.2%) 및 65세 이상 환자(59.9%)에서 유사하였다.

집단 약동학 분석은 연령이 이 약의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.

이 약의 과량투여에 대한 정보는 없다. 과량투여 시 환자를 모니터링하고 적절한 보조 관리를 제공해야 한다.

투약 오류를 예방하기 위해, 조제 및 투여 중인 약품이 이 약(트라스투주맙데룩스테칸) 이며, 트라스투주맙 또는 트라스투주맙엠탄신이 아닌지를 확인하기 위해 바이알 라벨을 확인하는 것이 중요하다.

화학요법 의약품의 조제에 적합한 절차를 사용해야 한다. 다음의 재구성 및 희석 절차에는 적절한 무균 기법을 사용해야 한다.

1) 재구성

• 희석하기 직전에 재구성한다.

• 1회 투여 시(full dose) 1개 이상의 바이알이 필요할 수 있다. 투여 용량(mg), 필요한 이 약 재구성 용액의 총 양 및 필요한 이 약 바이알의 개수(용법·용량 참조)를 계산한다.

• 멸균 주사기를 사용하여 각각의100 mg 바이알에 주사용수 5 mL를 서서히 주입한 후 재구성하여, 최종 농도를 20 mg/mL로 한다.

• 완전히 녹을 때까지 바이알을 부드럽게 돌린다. 흔들지 않는다.

• 즉시 사용하지 않을 경우, 재구성한 바이알을 재구성 시점부터 최대 24시간까지 냉장고에서 2℃~8℃로 차광하여 보관한다. 얼리지 않는다.

• 제품에는 보존제가 함유되어 있지 않다. 24시간 냉장 보관 후 사용하지 않은 이 약은 폐기해야 한다.

2) 희석

• 멸균 주사기를 사용하여, 계산된 양을 바이알로부터 취한다. 재구성된 용액의 미립자 및 변색 여부를 검사한다. 용액은 투명하고 무색에서 엷은 황색이어야 한다. 눈에 보이는 입자가 관찰되거나 용액이 흐리거나 변색된 경우에는 사용하지 않는다.

• 5% 덱스트로스용액100 mL를 함유한 주입용 백에 계산된 양만큼 재구성한 이 약을 넣어 희석한다. 염화나트륨 용액을 사용해서는 안 된다(호환성 연구가 없는 경우, 이 약을 다른 약과 혼합해서는 안 된다. 주입용 염화나트륨 용액은 미립자 형성을 유발할 수 있으므로 재구성 또는 희석에는 사용해서는 안 된다). 폴리염화비닐 또는 폴리올레핀(에틸렌 및 폴리프로필렌의 공중합체)으로 만든 주입용 백이 권장된다.

• 주입용 백을 부드럽게 뒤집어 용액을 완전히 혼합한다. 흔들지 않는다.

• 빛으로부터 보호하기 위해 주입백을 차광한다.

• 즉시 사용하지 않을 경우, 조제 및 주입을 포함하여 실온에서 최대 4시간까지 또는 냉장고에서 2℃~8℃로 최대 24시간까지 차광하여 보관한다. 얼리지 않는다.

• 바이알에 남아있는 미사용 분은 폐기한다.

3) 투여

• 조제된 주입 용액을 냉장 보관(2℃~8℃) 한 경우, 투여 전 차광하여 실온과 평형을 이루는 것을 권장한다.

• 폴리올레핀 또는 폴리부타디엔으로 만든 인퓨전 세트(infusion set)를 사용하여 정맥 주입하여야 한다.

• 이 약은 0.20 또는0.22 micron 인-라인 폴리에테르설폰(Polyethersulfone, PES) 또는 폴리설폰(Polysulfone, PS) 필터를 사용하여 정맥 주입으로 투여한다. 급속 정맥 주입(Intravenous push or bolus)으로 투여해서는 안 된다.

• 빛으로부터 보호하기 위해 주입백을 차광한다.

• 이 약과 다른 약물을 혼합하거나 동일한 정맥 라인을 통해 다른 약품을 투여해서는 안 된다.

4) 폐기

재구성된 제품은 보존제가 없으며 일회용으로 사용해야 한다. 바이알에 남아있는 미사용 분은 모두 폐기해야 한다.

1) 재구성 전까지 바이알을 냉장 보관(2℃~8℃)한다.

2) 얼리지 않는다.

3) 재구성한 용액은 즉시 사용하는 것이 권장된다. 즉시 사용하지 않을 경우 재구성한 용액은 재구성 시점부터 최대 24시간 동안 2℃~8℃에서 차광하여 냉장보관 할 수 있다.

4) 희석한 용액은 즉시 사용하는 것이 권장된다. 즉시 사용하지 않을 경우, 희석용액은 실온에서 최대 4시간 또는 2℃~8℃에서 최대 24시간 동안 차광하여 보관 할 수 있다. 이 보관 시간은 희석 시점부터 시작된다.

1) 약리작용

(1) 작용기전

이 약(트라스투주맙데룩스테칸)은 HER2 표적 항체 약물 복합체(ADC, Antibody Drug Conjugate)이다. 항체는 테트라펩타이드 기반의 분리형 링커에 의해 결합되어 있는 토포이소머라아제 I 억제제인 데룩스테칸에 부착되어 있는 인간화된 항 HER2 면역글로불린G1(IgG1)이다. 항체 약물 복합체는 혈장에서 안정적이다. 종양 세포의 HER2에 결합 후 트라스투주맙데룩스테칸은 내재화되어, 종양 세포에서 과다발현되는 리소좀 효소에 의해 세포 내 링커 절단이 진행된다. 약물 방출 즉시, 세포막을 투과할 수 있는 토포이소머라아제 I 억제제는 DNA 손상과 세포 사멸을 유발한다. Exatecan 파생물인 토포이소머라아제 I 억제제는 이리노테칸의 활성 대사체인 SN38보다 약 10배 더 강력하다.

(2) 약리학적 효과

트라스투주맙데룩스테칸의 반복 투여(3주마다 6.4 mg/kg)는 HER2 발현 전이성 유방암 환자 51명을 대상으로 한 공개, 단일 연구에서 QTc 간격에 임상적으로 의미 있는 영향을 나타내지 않았다.

2) 약동학적 정보

(1) 분포

집단 약동학 분석에 따르면 트라스투주맙데룩스테칸의 중심 구획(Vc)의 분포량은 2.68L로 추정되었다. 시험관 내 연구에서 토포이소머라아제 I 억제제의 사람 혈장 단백질 평균 결합률은 약 97%였다. 시험관 내 연구에서 토포이소머라아제 I 억제제의 혈액 대 혈장 농도 비율은 약 0.6이었다.

(2) 생체 내 변환

트라스투주맙데룩스테칸은 리소좀 효소에 의한 세포 내 절단이 진행되어 활성 토포이소머라아제 I 억제제를 방출하게 된다. 인간화된 HER2 면역글로불린G1 단일클론항체는 동종의 면역글로불린과 동일한 방식으로 이화 경로를 통해 작은 펩타이드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다. 인간의 간 마이크로솜에서의 시험관 내 대사 연구는 토포이소머라아제 I 억제제가 주로 산화 경로를 통해 CYP3A4에 의해 대사된다는 것을 나타낸다.

(3) 배설

전이성 HER2 양성 또는 HER2 저발현 유방암 환자 및 HER2 돌연변이가 있는 비소세포폐암 환자에서 트라스투주맙데룩스테칸의 정맥 투여 후 집단 약동학 분석에 따르면, 트라스투주맙데룩스테칸의 제거율은 0.4 L/일, 토포이소머라아제 I 억제제의 제거율은 18.4 L/h로 추정되었다. 트라스투주맙데룩스테칸의 소실 반감기(t1/2) 중앙값은 5.4-5.7일이었고, 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 겉보기 t1/2 중앙값은 약 5.4-6.1일이었다. 시험관 내 시험에서 토포이소머라아제 I 억제제는 P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 및 BCRP의 기질이었다. 5.4 mg/kg 및 6.4 mg/kg 용량에서 트라스투주맙데룩스테칸의 중등도의 축적이 관찰되었다(Cycle 1에 비해 Cycle 3에서 약 35%-39%).

토포이소머라아제 I 억제제를 랫드에 정맥 투여한 결과, 주요 배설 경로는 간담도 경로를 통한 대변 배설이었다. 토포이소머라아제 I 억제제는 소변, 대변 및 담즙에서 가장 많이 발견되었다. 트라스투주맙데룩스테칸 (6.4 mg/kg)을 원숭이에게 단회 정맥 투여한 후, 소변 및 대변에서 미변화 토포이소머라아제 I 억제제가 가장 많이 발견되었다.

(4) 선형성/비-선형성

정맥 투여 시 트라스투주맙데룩스테칸 및 방출되는 토포이소머라아제 I 억제제의 노출은 낮은 또는 중등도의 개체간 변동성을 보이며, 3.2 mg/kg-8.0 mg/kg (권장용량의 약 0.6 ~ 1.5배) 용량 범위에서 비례하여 증가하였다.

(5) 특수집단

집단 약동학 분석에 따르면, 연령(20-96세), 인종, 민족성, 성별 및 체중은 트라스투주맙데룩스테칸 또는 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.

① 신장애 환자

신장애 환자를 대상으로 한 연구는 수행되지 않았다. 경증(크레아티닌 제거율[CLcr]≥60 및 <90 mL/min) 또는 중등도(CLcr≥30 및 <60 mL/min) 신장애 환자(Cockcroft Gault로 추정)를 포함한 집단 약동학 분석에 근거하여, 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 약동학은 정상 신장 기능(CLcr≥90 mL/min)과 비교하였을 때 경증에서 중등도의 신기능 장애에 의해 영향을 받지 않았다.

② 간장애 환자

간장애 환자를 대상으로 한 연구는 수행되지 않았다. 집단 약동학 분석에 따르면 AST 및 총 빌리루빈 수치가 높을수록 토포이소머라아제 I 억제제의 제거율이 낮아졌다. 이러한 변화의 영향은 임상적으로 유의미하지 않을 것으로 예상된다.

(6) 약물 상호작용 연구

① 다른 약물이 트라스투주맙데룩스테칸의 약동학에 미치는 영향

시험관 내 연구에 따르면 토포이소머라아제 I 억제제는 주로 CYP3A4에 의해 대사되며, 다음 수송체의 기질이다: P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 및 BCRP. OATP1B/CYP3A의 이중 억제제인 리토나비르의 병용투여(2주기의 17일째부터 3주기의 21일째까지 1일 2회 200 mg)는 트라스투주맙데룩스테칸의 노출(AUC)을 19%, 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 노출을 22% 증가시켰다.

강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸의 병용 투여(2주기의 17일째부터 3주기의 21일째까지 1일 2회 200 mg)는 트라스투주맙데룩스테칸의 노출(AUC)을 11 %, 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 노출을 18 % 증가시켰다. 이러한 변화의 영향은 임상적으로 유의미하지 않을 것으로 예상된다.

P-gp, MATE2-K, MRP1 또는 BCRP 수송체 억제제인 약물과 임상적으로 관련된 상호작용은 예상되지 않는다.

② 트라스투주맙데룩스테칸이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

시험관 내 연구에 따르면 토포이소머라아제 I 억제제는 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A를 포함한 주요 CYP450 효소를 억제하거나 유도하지 않는다. 시험관 내 연구에 따르면 토포이소머라아제 I 억제제는 OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP 또는 BSEP 수송체를 억제하지 않지만, IC50 값으로 각각 12.7 및 14.4 μmol/L를 보이며 OAT1 및 OATP1B1에는 억제효과가 있었는데, 이는 3주마다 5.4 mg/kg 용량으로 투여되는 토포이소머라아제 I 억제제의 정상 상태의 Cmax(0.02 μmol/L) 보다 유의하게 높다. OAT1 또는 OATP1B1 운반체 기질인 약물과 임상적으로 유의미한 약물 상호작용은 예상되지 않는다.

3) 임상시험 정보

(1) 전이성 유방암

① DESTINY-Breast03

이 약의 유효성 및 안전성은 3상, 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성 대조 연구 (DESTINY‑Breast03)에서 입증되었다.

연구는 전이성 질병에 대해 이전에 트라스투주맙과 탁산 요법을 투여받았거나 보조요법(adjuvant therapy)을 받는 도중 또는 완료 후 6개월 이내에 재발된 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 성인 환자를 포함하였다. 보관된 유방암 검체가 HER2 IHC 3+ 또는 ISH 양성으로 정의되는 HER2 양성을 보여야 했다. 연구는 스테로이드 치료를 필요로 하는 간질성 폐질환/폐염증 병력 또는 스크리닝 시 간질성 폐질환/폐염증이 있는 환자, 치료받지 않았고 증상이 있는 뇌전이가 있는 환자, 임상적으로 유의한 심장 질환 병력이 있는 환자, 전이성 환경에서 이전에 항-HER2 항체-약물 복합체로 치료받은 적이 있는 환자를 제외하였다. 환자는 3주에 한 번씩 이 약 5.4 mg/kg (N=261) 또는 트라스투주맙엠탄신 3.6 mg/kg (N=263)을 정맥 내 주입 투여받도록 1:1로 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 호르몬 수용체 상태, 이전 퍼투주맙 치료 및 내장 질환(visceral disease)의 병력에 따라 층화하였다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 시행하였다.

1차 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 기초하여 눈가림된 독립 중앙 검토(BICR)를 통해 평가된 무진행 생존기간(PFS)이었다. 전체 생존(OS)은 주요 2차 평가변수였다.

치료군 간 인구통계 및 베이스라인 질병 특성은 유사하였다. 524명의 무작위 배정된 환자 중 연령의 중앙값은 54세(범위 20-83)였고, 여성 99.6%, 아시아인 59.9%, 백인 27.3%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 3.6%, ECOG 전신 수행 상태 0(62.8%) 또는 1(36.8%), 호르몬 수용체 상태 양성 51.9%, 내장 질환(visceral disease)의 존재 73.3%, 베이스라인의 뇌전이 존재 15.6%였다. 253명(48.3%)의 환자가 전이성 환경에서 이전에 한 가지 이상의 전신 치료를 받았다. 전이성 질병에 대해 이전에 치료를 받지 않은 환자 비율은 9.5%였다.

245개 사례(최종 분석이 계획된 총 사례 수의 73%)에 기초하여 PFS에 대해 사전에 명시된 중간분석에서, 연구는 트라스투주맙엠탄신에 비해 이 약에 무작위 배정된 환자에서 BICR에 의한 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 입증하였다. 전체 생존기간(OS) 분석(자료 마감 시점 2022년 7월 25일)에서도, 연구는 OS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 입증하였다. 이 OS 분석 시점에 BICR에 의한 업데이트된 PFS가 제공되었다. 유효성 결과는 표 6에 요약되어 있다.

표 6: DESTINY‑Breast03의 유효성 결과

CI = 신뢰구간; NR= 도달하지 않음(not reached), NE=추정 불가능(not estimable), HR=위험비(hazard ratio)

^†소수점 이하 6자리 수로 제시됨

^a자료 마감 시점 2021년 5월 21일

^b사전 계획된 OS 중간분석의 자료 마감 시점 2022년 7월 25일

^c p-value는 Stratified Log-rank 검정 기준. 유효성 경계값인 0.013을 넘었음

② DESTINY-Breast02

이 약의 유효성 및 안전성은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 환자를 등록한 3상, 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성 대조 연구(DESTINY‑Breast02)에서 평가되었다.

연구는 이전의 트라스투주맙 엠탄신에 저항성 또는 불응성인 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 성인 환자를 포함하였다. HER2 IHC 3+ 또는 ISH 양성으로 정의된 HER2 양성을 확인하기 위해 보관된 유방 종양 샘플이 요구되었다. 이 연구는 스테로이드 치료를 필요로 하는 간질성 폐질환/폐염증 병력이 있거나 스크리닝 시 간질성 폐질환/폐염증이 있는 환자, 치료받지 않거나 증상이 있는 뇌전이가 있는 환자, 임상적으로 유의한 심장 질환 병력이 있는 환자는 제외하였다. 환자들은 이 약 5.4 mg/kg을 3주에 1회 정맥 투여하거나 (N=406) 의사가 선택한 화학요법 (N=202, 트라스투주맙 + 카페시타빈 또는 라파티닙 + 카페시타빈)을 투여하도록 2:1 로 무작위 배정되었다. 무작위배정은 호르몬 수용체 상태, 이전 퍼투주맙 치료, 내장 질환(visceral disease)의 병력에 따라 층화하였다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 시행하였다.

1차 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 기초하여 눈가림된 독립 중앙 검토(BICR)에 의해 평가된 무진행 생존기간(PFS)이었다. 전체 생존(OS)은 주요 2차 평가변수였다.

치료군 간 인구통계 및 베이스라인 질병 특성은 유사하였다. 무작위 배정된 608명의 환자 중 연령의 중앙값은 54세(범위 22~88)였고, 여성 99.2%, 백인 63.2%, 아시아인 29.3%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 2.8%였다. 환자의 ECOG 전신 수행 상태 0 (57.4%) 또는 1 (42.4%)이었다. 호르몬 수용체 상태는 양성 58.6%였고, 내장 질환(visceral disease)의 존재 78.3%, 베이스라인에서 뇌전이 존재 18.1%였고, 환자의 4.9%가 전이성 환경에서 이전에 한 가지 이상의 전신 치료를 받았다.

연구는 의사가 선택한 화학요법에 비해 이 약에 무작위 배정된 환자에서 OS 및 BICR에 의해 평가된 PFS 가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 입증하였다.

유효성 결과는 표 7에 요약되어 있다.

표 7: DESTINY‑Breast02의 유효성 결과

CI = 신뢰구간; NE=추정 불가능(not estimable)

†소수점 이하 여섯번째 자리까지 표시함.

^a p-value은 층화시킨 로그 순위 검정에 근거하며, 유효성 경계 0.004를 통과함.

③ DESTINY-Breast01

이 약의 유효성 및 안전성은 2상, 단독 투여, 공개, 다기관 연구(DESTINY-Breast01)에서 입증되었다. 연구는 트라스투주맙엠탄신(100%), 트라스투주맙(100%), 퍼투주맙(65.8%)을 포함하여 2개 이상의 항 HER2 요법을 투여 받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 성인 환자를 포함하였다. HER2 IHC 3+ 또는 ISH 양성으로 정의된 HER2 양성을 확인하기 위한 보관된 유방 종양 검체가 요구되었다. 이 연구는 스크리닝 단계에서 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환의 치료 이력이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환 이력이 있는 환자는 제외하였다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 5.4mg/kg을 3주에 1회 정맥 투여하였다. 1차 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 기초하여 ICR에 의해 평가된 ITT군의 확정 객관적 반응률(confirmed ORR)이었다. 반응 기간(DOR, Duration of Response) 및 무진행 생존기간(PFS, Progression Free Survival)은 추가적인 평가 변수였다.

DESTINY-Breast01 (n=184)에 참여한 시험대상자의 베이스라인 인구통계 및 질병 특성은 다음과 같다; 연령 중앙값: 55세(범위 28~96); 여성(100%); 백인(54.9%); 아시아인(38.0%); 흑인 또는 아프리카계 미국인(2.2%); ECOG 전신 수행 상태 0(55.4%) 또는 1(44.0%); 호르몬 수용체 상태(양성: 52.7%); 내장 질환(visceral disease)의 존재(91.8%); 전이성 환자의 경우 이전 치료 약제수의 중앙값: 5(범위: 2~17); 이전 퍼투주맙 치료(65.8%); 표적 병변 지름의 합계(<5cm: 42.4%, ≥5cm: 50.0%).

유효성 결과는 아래 표 8에 요약되어 있다.

표 8. DESTINY-Breast01의 ICR에 의한 유효성 결과(Intent-to-Treat 군)

ORR 95% CI : Clopper-Pearson 방법을 사용하여 계산됨

CI = 신뢰구간

95% Cis = Brookmeyer-Crowley 방법을 사용하여 계산됨.

*DOR은 11.1개월의 추적기간의 중앙값을 기준으로 함.

† 카플란 마이어 추정치 기준,

NR = 도달하지 않음(not reached)

※ 해당 적응증은 종양의 객관적반응률 결과에 근거하여 신속심사하였음

이 약 투여 결과 이전의 퍼투주맙 치료와 호르몬 수용체 상태에 관계없이 일관된 항종양 활동이 관찰되었다. DESTINY-Breast01에서 이전 퍼투주맙 치료를 받은 환자 하위군의 확정 ORR은 65% (95% CI: 55, 73), 이전 퍼투주맙 치료를 받지 않은 환자 하위군의 확정 ORR은 54% (95% CI: 41, 67)이었다. 베이스라인에서 호르몬 수용체 양성인 환자 하위군의 확정 ORR은 58% (95% CI: 47, 68), 베이스라인에서 HR-인 환자 하위군의 확정 ORR은 66% (95% CI: 55, 76)이었다.

④ DESTINY-Breast04

이 약의 유효성 및 안전성은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 저발현 유방암 성인 환자 557명을 등록한 3상, 무작위 배정, 다기관, 공개 연구 Study DESTINY-Breast04에서 평가되었다. 이 연구에는 호르몬 수용체 양성(HR+) 환자 494명과 호르몬 수용체 음성(HR-) 환자 63명으로 2개의 코호트가 포함되었다. HER2 저발현은 중앙 실험실에서 평가된 PATHWAY/VENTANA 항 HER-2/neu(4B5)로 측정되는 IHC 1+ 또는 IHC 2+/ISH-로 정의되었다. 환자는 전이성 환경에서 화학요법을 받았거나 보조 화학요법을 받는 도중 또는 완료 후 6개월 이내에 재발했어야 했다. HR+이었던 환자는 내분비 요법을 최소 1회 받았거나 내분비 요법에 적합하지 않았어야 했다. 환자는 이 약 5.4 mg/kg(N=373)을 매 3주 정맥 내 주입으로 투여 받거나 의사가 선택한 화학요법(N=184, 에리불린 51.1%, 카페시타빈 20.1%, 젬시타빈 10.3%, 알부민 결합 파클리탁셀 10.3% 또는 파클리탁셀 8.2%)을 투여 받도록 2:1로 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 종양 검체의 HER2 IHC 상태(IHC 1+ 또는 IHC 2+/ISH-), 전이성 환경에서 이전 화학요법 약제수(1 또는 2) 및 HR 상태/이전의 CDK4/6i 치료(이전에 CDK 4/6 억제제로 치료한 HR+, 이전에 CDK 4/6 억제제로 치료하지 않은 HR+, 또는 HR-)에 의해 층화되었다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 시행하였다. 이 연구는 스테로이드 치료를 필요로 하는 간질성 폐질환/폐염증 병력 또는 스크리닝 시 간질성 폐질환/폐염증이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환이 있는 환자를 제외하였다. 또한, 치료받지 않거나 증상이 있는 뇌전이가 있는 환자 또는 ECOG PS가 >1인 환자도 제외하였다.

1차 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 기초하여 BICR에 의해 평가된 HR+ 유방암 환자의 PFS였다. 주요 2차 유효성 평가 변수는 전체 집단(모든 무작위 배정된 HR+ 환자와 HR- 환자)에서 RECIST v1.1에 기초하여 BICR에 의해 평가된 PFS, HR+ 환자의 OS 및 전체 집단의 OS였다. ORR, DOR, 환자 성과 보고(PRO, Patient Reported Outcomes)는 2차 평가 변수였다.

치료군 간 인구통계 및 베이스라인 종양 특성은 유사하였다. 557명의 무작위 배정된 환자 중 연령의 중앙값은 56.5세(범위 28.4 ~ 80.5)였고, 23.5%가 65세 이상이었으며, 여성 99.6%, 남성 0.4%, 백인 47.9%, 아시아인 40.0%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 1.8%였다. 환자의 전신수행 상태는 베이스라인에서 0(54.8%) 또는 1(45.2%)이었고, IHC 1+ 57.6%, IHC 2+/ISH- 42.4%, 간 전이 69.8%, 폐 전이 32.9%, 뇌전이 5.7%였다. 전이성 환경에서, 환자들은 이전 전신 요법 약제수의 중앙값은 3(범위: 1 ~ 9)이었고, 57.6%가 이전에 1가지 이상의 화학요법을 받았으며, 40.9%가 이전에 2가지의 화학요법을 받았고, 조기 진행 환자(선행/보조요법 환경에서 진행됨) 3.9%였다. HR+환자의 경우 이전 내분비 요법 약제수의 중앙값은 2(범위: 0 ~ 9)였고, 70%가 이전에 CDK4/6i 치료를 받았다.

이 연구는 HR+ 코호트와 전체 집단에서 화학요법에 비해 이 약에 무작위 배정된 환자의 OS와 PFS가 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미하게 개선되었음을 입증하였다.

유효성 결과는 표 9에 요약되어 있다.

표 9: DESTINY-Breast04의 유효성 결과

CI = 신뢰구간

HR 상태, 이전의 CDK4/6i 치료, 이전 화학요법 약제수, IHC 1+ 및 IHC 2+/ISH- 상태를  포함하여 사전에 명시된 하위군에서 일관된 OS 및 PFS 이익이 관찰되었다. HR- 하위군에서 이 약에 무작위 배정된 환자의 OS 중앙값은 18.2개월(95% CI: 13.6, 추정 불가능)인데 비해, 화학요법에 무작위 배정된 환자의 OS 중앙값은 8.3개월(95% CI: 5.6, 20.6)이었고, 위험비는 0.48(95% CI: 0.24, 0.95)이었다. PFS 중앙값은 이 약에 무작위 배정된 환자에서 8.5개월(95% CI: 4.3, 11.7)였고 화학요법에 무작위 배정된 환자에서 2.9개월(95% CI: 1.4, 5.1)이었으며, 위험비는 0.46(95% CI: 0.24, 0.89)였다.

(2) 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암

이 약은 DESTINY-Lung01과 2가지 용량으로 수행한 Destiny-Lung02에서 평가되었다. DESTINY-Lung02의 매 3주 정맥 내 주입되는 권장 용량 5.4 mg/kg이 아래에 기술되어 있다.

이 약의 유효성 및 안전성은 2상, 무작위 배정, 2개군, 다기관 연구에서 평가되었다. 이 연구에는  백금 기반 화학요법제를 포함하여야 하는 이전의 항암요법을 최소 1회 받은, HER2 돌연변이가 있는 전이성 비소세포폐암 성인 환자가 포함되었다. 환자는 종양 검체의 HER2 활성화(ERRB2) 돌연변이 유무에 따라 이 약의 치료 대상으로 선정되었다. 활성화된 HER2 돌연변이가 있는 비소세포폐암을 진단하기 위해, 해당 지역에서 검증된 검사법(차세대 염기서열 분석(NGS), Polymerase chain reaction, 질량분석법))을 사용하였다. T-DXd 5.4mg/kg 코호트에 등록된 대상자들의 가용한 보관된 및/또는 새로 수집된 종양조직의 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 과정을 거친 샘플은 회고적으로 중앙검사기관에서 Oncomine Dx Target Test (ODxT Test)로 검사를 진행하였다.  환자는 매 3주 이 약 5.4 mg/kg 또는 6.4 mg/kg을 투여 받도록 2:1로 각각 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 이전의 항 예정된 세포사멸 수용체-1(programmed cell death receptor-1, PD-1) 및/또는 항 예정된 세포사멸 리간드-1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1) 치료를 받은 환자와 그러한 치료를 받지 않은 환자에 의해 층화되었다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 시행하였다. 이 연구는 스테로이드 치료를 필요로 하는 간질성 폐질환/폐염증 병력 또는 스크리닝 시 간질성 폐질환/폐염증이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환이 있는 환자를 제외하였다. 또한, 치료받지 않고 증상이 있는 뇌전이가 있는 환자 또는 ECOG PS가 >1인 환자도 제외하였다.

주요 유효성 평가 변수는 RECIST 1.1로 BICR에 의해 평가된 확정 ORR이었다. DOR, PFS 및 OS는 2차 평가 변수였다.

인구통계 및 베이스라인 질병 특성은 다음과 같았다. 연령 중앙값 59.4세(범위: 31 ~ 84), 여성(63.7%), 아시아인(63.7%), 백인(22.5%) 또는 기타(13.7%), ECOG 전신 수행 상태 0(28.4%) 또는 1(71.6%). 97.1%가 ERBB2 인산화효소 영역에 돌연변이가 존재하였고, 2.9%가 세포 외 영역에 돌연변이가 존재하였다. 34.3%가 안정적인 뇌전이가 존재하였고, 46.1%가 과거 흡연자였고, 현재 흡연자는 없었다. 21.6%가 이전에 폐 절제술을 받았다. 전이성 환경에서 32.4%가 이전에 2가지 이상의 전신 요법을 받았고, 100%가 백금 기반 요법을 받았고, 73.5%가 항 PD-1/PD-L1 요법을 받았으며, 50.0%가 이전에 백금 요법과 항 PD-1/PD-L1 요법을 병용 투여 받았다.

유효성 결과는 표 10에 요약되어 있다. 초기 반응까지의 시간의 중앙값은 1.8개월(범위: 1.2 ~ 7.0개월)이었다.

표 10: DESTINY-Lung02의 유효성 결과

^*ORR 95% CI calculated using Clopper-Pearson method

CI = 신뢰구간,  NE = 추정 불가능(not estimable)

†95% CI: Brookmeyer-Crowley 방법을 사용하여 계산됨

(3) 국소 진행성 또는 전이성 위암

이 약의 유효성 및 안전성은 한국 및 일본에서 수행된 2상, 다기관, 공개, 무작위 배정 연구에서 입증되었다(DESTINY-Gastric01). 이 연구에는 트라스투주맙, 플루오로피리미딘 약제 및 백금 약제를 포함하여 최소 2개 이상의 치료를 받은 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종 성인 환자가 포함되었다. 환자는 이 약(n=126) 또는 의사가 선택한 화학요법(이리노테칸(n=55) 또는 파클리탁셀(n=7)) 중 하나를 투여받기 위하여 2:1로 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 HER2 상태(IHC 3+ 또는 IHC2+/ISH 양성), ECOG 전신수행 상태(0 또는 1) 및 지역(일본 또는 한국)에 의해 층화되었다. 이 약은 6.4mg/kg를 3주에 한번 정맥주입으로 투여하였다. 이리노테칸 단독요법은 2주에 한 번 정맥주입으로 150mg/m² 투여하였다. 파클리탁셀 단독요법은 매주 정맥주입으로 80mg/m² 투여하였다. IHC 3+ 또는 IHC 2+/ISH 양성으로 정의된 HER2 양성을 중앙에서 확인하기 위하여, 종양 샘플이 요구되었다. 이 연구는 스크리닝 단계에서 간질성 폐질환 및/또는 간질성 폐질환 치료 이력이 있는 환자, 임상적으로 유의한 심장질환 이력이 있는 환자, 활성 뇌전이가 있는 환자는 제외하였다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 시행하였다. 1차 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 기초하여 ICR에 의해 평가된 객관적 반응률(ORR)이었다. 전체 생존(OS)은 주요 2차 평가변수였다. 무진행 생존기간(PFS), 반응 기간(DOR) 및 확정 객관적 반응률(confirmed ORR)은 추가적인 2차 평가변수였다.

치료군 간 인구통계 및 베이스라인 질병 특성은 유사하였다. 188명의 환자 중 연령의 중앙값은 66세(범위 28~82)였고, 남성 76%, 아시아인 100% 였다. 환자의 ECOG 전신 수행 상태 0(49%) 또는 1(51%)이었다. 87%는 위 선암종, 13%는 위식도접합부암 선암종, 76%는 IHC 3+, 23%는 IHC 2+/ISH 양성, 65%는 수술 불가능한 진행성 암, 35%는 수술 후 재발암, 54%는 간전이, 29%는 폐전이였다. 대상 병변의 지름 합계는 47%에서 5cm 미만, 30%에서 5cm 이상에서 10cm 미만, 17%에서 10cm 이상이었다. 국소 진행성 또는 전이성 환경에서 55%는 이전 두 가지, 45%는 이전 3가지 이상의 치료를 받았다.

일차 분석 결과, 화학요법 치료군과 비교하여 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 ORR 및 OS의 개선을 나타내었다. 트라스투주맙을 포함한 요법을 투여 받지 않은 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 일차 분석과 업데이트된 분석으로부터의 유효성 결과는 표 11에 요약되어 있다.

표 11. DESTINY-Gastric01의 유효성 결과(Intent-to-Treat군 분석)

CI = 신뢰구간;  NE = 추정 불가능 (not estimable)

^*전체 생존기간(OS)은 통계적으로 유의미한 객관적 반응률(ORR) 결과에 따라 평가함.

^†카플란-마이어 추정치에 따른 중앙값; Brookmeyer-Crowley 방법을 사용하여 계산된 중앙값의 95% 신뢰구간

^‡지역별로 층화함.

^§독립 중앙 검토(ICR)의 평가

^¶95% 정확 이항 신뢰구간

^#Cochran-Mantel-Haenszel test 기준

**설명 목적으로 제공된 Nominal P-값. OS 및 확정되지 않은 ORR에 대한 일차 분석에서 통계적 유의성이 확립되었음.

4) 독성시험 정보

(1) 동물 독성학 및/또는 약리학

6주 반복투여 독성연구에서 랫드에 트라스투주맙데룩스테칸 197mg/kg (AUC 기준 임상 용량 5.4mg/kg의 약 31배)까지 용량으로 3주에 한 번 투여하였다. 장, 림프/혈액 기관(흉부, 림프절, 골수), 신장, 피부, 고환 및 앞니에서 독성이 관찰되었다. 고환 및 앞니 변화를 제외하고, 관찰된 모든 변화는 9주 간의 회복 기간 후 모두 가역적이었다.

3개월 반복투여 독성연구에서 원숭이에게 트라스투주맙데룩스테칸 30mg/kg(AUC 기준 임상 용량 5.4mg/kg의 약 9배)까지 용량으로 3주에 한 번 투여하였다. 장, 고환, 피부, 골수, 신장, 및 폐에서 독성이 관찰되었다. 폐독성은 최대 용량(30mg/kg)에서 관찰되었고, 조직병리학적으로 3개월 회복기간 후 가역성을 보이는 발포성 폐포 대식세포 및 초점성 폐포 및/또는 간질성 염증의 집합으로 특징지어졌다. 피부와 신장을 제외한 다른 장기에서 관찰된 변화도 3개월간의 회복기간 후 가역성 또는 가역성 쪽으로 경향을 나타내었다.

(2) 변이원성/발암성

트라스투주맙데룩스테칸의 토포이소머라아제 I 억제제 성분은 생체 내 시험의 랫드 골수 미세핵 분석 및 시험관 내 시험의 중국 햄스터 폐염색체 이상 분석에서 모두 염색체 이상유발을 보였고, 시험관 내 시험의 박테리아 복귀 돌연변이 시험에서 변이원성은 유발하지 않았다.

트라스투주맙데룩스테칸으로 발암성 연구는 수행되지 않았다.

(3) 수태능 장애 및 최기형성

트라스투주맙데룩스테칸으로 수행된 수태능 연구는 없다. 일반적인 동물 독성연구 결과에 따르면 트라스투주맙데룩스테칸은 남성의 생식력과 수태능을 손상시킬 수 있다.

트라스투주맙데룩스테칸으로 수행된 동물 생식력 또는 발달 독성 연구는 없다. 일반적인 동물 독성연구 결과에 따르면 트라스투주맙데룩스테칸과 토포이소머라아제 I 억제제 성분은 빠르게 분열하는 세포(림프/조혈기관, 장 또는 고환)에 독성을 나타내었고, 토포이소머라아제 I 억제제는 배아독성과 최기형성의 잠재성을 나타내는 유전독성이 있었다.