의약(외)품상세정보

폰보리정(포네시모드)

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기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 폰보리정(포네시모드)
성상 2mg, 6mg: 흰색의 양면이 볼록한 원형 필름코팅정제 3mg, 7mg: 빨간색의 양면이 볼록한 원형 필름코팅정제 4mg, 8mg: 보라색의 양면이 볼록한 원형 필름코팅정제 5mg: 초록색의 양면이 볼록한 원형 필름코팅정제 9mg: 갈색의 양면이 볼록한 원형 필름코팅정제 10mg: 주황색의 양면이 볼록한 원형 필름코팅정제 20mg: 노란색의 양면이 볼록한 원형 필름코팅정제
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품(희귀)
허가일 2022-10-11
품목기준코드 202203807
표준코드 8806469026900, 8806469026917, 8806469027006, 8806469027013
허가심사유형 희귀

생동성 시험 정보

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원료약품 및 분량

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1 포네시모드(미분화) 2.00 밀리그램 별규

첨가제 : 유당수화물,오파드라이II흰색(33G280000),콜로이드성무수이산화규소,스테아르산마그네슘,라우릴황산나트륨,미결정셀룰로오스,포비돈K30,크로스카멜로오스나트륨

첨가제 주의 관련 성분: 유당수화물

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1 포네시모드(미분화) 3.00 밀리그램 별규

첨가제 : 콜로이드성무수이산화규소,유당수화물,크로스카멜로오스나트륨,미결정셀룰로오스,오파드라이II빨간색(33G250004),스테아르산마그네슘,포비돈K30,라우릴황산나트륨

첨가제 주의 관련 성분: 유당수화물

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1 포네시모드(미분화) 4.00 밀리그램 별규

첨가제 : 스테아르산마그네슘,콜로이드성무수이산화규소,미결정셀룰로오스,포비돈K30,오파드라이II보라색(33G200005),유당수화물,크로스카멜로오스나트륨,라우릴황산나트륨

첨가제 주의 관련 성분: 유당수화물

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1 포네시모드(미분화) 5.00 밀리그램 별규

첨가제 : 오파드라이II초록색(33G210008),포비돈K30,크로스카멜로오스나트륨,미결정셀룰로오스,유당수화물,스테아르산마그네슘,라우릴황산나트륨,콜로이드성무수이산화규소

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1 포네시모드(미분화) 6.00 밀리그램 별규

첨가제 : 포비돈K30,미결정셀룰로오스,라우릴황산나트륨,크로스카멜로오스나트륨,스테아르산마그네슘,오파드라이II흰색(33G280000),유당수화물,콜로이드성무수이산화규소

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1 포네시모드(미분화) 7.00 밀리그램 별규

첨가제 : 유당수화물,크로스카멜로오스나트륨,콜로이드성무수이산화규소,라우릴황산나트륨,미결정셀룰로오스,포비돈K30,오파드라이II빨간색(33G250004),스테아르산마그네슘

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1 포네시모드(미분화) 8.00 밀리그램 별규

첨가제 : 크로스카멜로오스나트륨,라우릴황산나트륨,포비돈K30,콜로이드성무수이산화규소,미결정셀룰로오스,유당수화물,오파드라이II보라색(33G200005),스테아르산마그네슘

첨가제 주의 관련 성분: 유당수화물

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1 포네시모드(미분화) 9.00 밀리그램 별규

첨가제 : 포비돈K30,라우릴황산나트륨,유당수화물,미결정셀룰로오스,오파드라이II갈색(33G265005),스테아르산마그네슘,콜로이드성무수이산화규소,크로스카멜로오스나트륨

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1 포네시모드(미분화) 10.00 밀리그램 별규

첨가제 : 스테아르산마그네슘,유당수화물,라우릴황산나트륨,포비돈K30,오파드라이II주황색(33G230009),크로스카멜로오스나트륨,콜로이드성무수이산화규소,미결정셀룰로오스

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1정(260 밀리그램) 중-

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1 포네시모드(미분화) 20.00 밀리그램 별규

첨가제 : 콜로이드성무수이산화규소,오파드라이II노란색(33G220020),유당수화물,크로스카멜로오스나트륨,미결정셀룰로오스,포비돈K30,스테아르산마그네슘,라우릴황산나트륨

첨가제 주의 관련 성분: 유당수화물

첨가제주의사항

효능효과 PDF다운로드 XML다운로드 HTML다운로드

성인의 재발 이장성 다발성 경화증의 치료

용법용량 PDF다운로드 XML다운로드 HTML다운로드

1. 첫 투여 전 검사 항목: 이 약 치료 개시 전, 다음 항목들을 검사한다:

1) 전혈구 검사 (CBC): 림프구 수를 포함한 최신(최근 6개월 이내 또는 이전의 다발성 경화증 치료를 중단한 이후)의 전혈구 검사(CBC)를 실시한다 (사용상의주의사항 중 1. 경고 - 1) 감염 및 5. 일반적 주의 – 1) 감염 참고).

2) 심장 검사: 기저 전도장애가 존재하는지 확인하기 위해 심전도(ECG) 검사를 한다. 특정 기저질환이 있는 환자는 심장 전문의와 상담을 하고 첫 투여 시 모니터링할 것을 권장한다 (용법·용량 중 3. 특정 기저 심장질환이 있는 환자에서의 첫 투여 시 모니터링 및 사용상의주의사항 중 5. 일반적 주의 – 2) 서맥 부정맥과 방실 전도 지연 참고).

환자가 심장 박동이나 방실(AV) 전도를 늦출 수 있는 약물을 투여 받고 있는지 확인해야 한다. (사용상의주의사항 중 5. 일반적 주의 – 2) 서맥 부정맥과 방실 전도 지연, 6. 상호작용 – 2) 항부정맥 약물, QT 연장 약물, 심박수를 낮출 수 있는 약물 및 3) 베타 차단제 참고)

3) 간기능 검사: 최신(최근 6개월 이내)의 측정한 아미노전이효소와 빌리루빈 수치의 결과를 확인한다 (사용상의주의사항 중 5. 일반적 주의 – 4) 간 손상 참고).

4) 안과 검사: 황반을 포함한 안저 검사를 실시한다 (사용상의주의사항 중 5. 일반적 주의 – 8) 황반 부종 참고).

5) 현재 또는 과거 복용 약물로 인한 면역체계 효과: 환자가 항암제, 면역억제제 또는 면역-조절 요법을 투여 받고 있는 경우, 또는 이러한 약물들의 과거 복용력이 있는 경우에는 이 약 투여를 개시하기 전에 의도하지 않은 추가적인 면역억제 효과 발생을 고려해야 한다 (사용상의주의사항 중 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 및 6. 상호작용 – 1) 항암제, 면역-조절 요법 또는 면역억제제 참고).

6) 백신 접종: 이 약 개시 전, 환자에서의 수두-대상포진 바이러스(VZV) 항체 여부를 검사한다. 수두-대상포진 바이러스 항체가 없는 환자는 이 약 투여 개시 전 수두 백신을 접종할 것을 권장한다. (사용상의주의사항 중 5. 일반적 주의 – 1) 감염 참고) 약독화 생백신 면역접종이 필요한 경우, 이 약 투여 개시 전 최소 1 개월 전에 투여한다.

7) 임신 진단 검사: 가임기 여성은 이 약 투여 개시 전 임신 결과가 음성임을 확인한다 (사용상의주의사항 중 7. 임부, 수유부에 대한 투여 – 3) 가임여성 참고).

2. 권장 용량

이 약은 1일 1회 경구투여한다.

이 약은 통째로 삼켜 복용한다.

이 약은 음식 섭취 여부와 관계없이 복용할 수 있다.

다발성 경화증 관리에 대한 경험이 있는 의사의 감독하에 투여를 개시한다.

1) 치료 개시: 이 약 투여를 개시하는 환자는 스타터팩으로 복용을 시작해야 한다. 이 약은 14일동안 용량 적정 일정에 따라 치료를 시작한다. 표 1에 따라 1일 1회 2mg 1정을 경구투여로 시작하고 용량 적정 일정에 따라 증량하여 복용한다.

표 1: 이 약의 용량 적정 일정

복용 일자

1일 복용량

1일 차, 2일 차

2 mg

3일 차, 4일 차

3 mg

5일 차, 6일 차

4 mg

7일 차

5 mg

8일 차

6 mg

9일 차

7 mg

10일 차

8 mg

11일 차

9 mg

12일 차, 13일 차, 14일 차

10 mg

용량 적정이 중단된 경우, ‘치료 중단 이후 이 약의 재투여’의 권고사항을 따르도록 한다. (용법·용량 중 4. 치료 중단 이후 이 약의 재투여 참고).

2) 유지 용량: 용량 적정이 완료된 후, 권장 유지 용량은 15일 차 및 그 이후에 이 약 1일 1회 20 mg 1정 경구투여이다.

표 2: 이 약의 유지 용량

유지기

1일 복용량

15일 차 및 그 이후

20 mg

3. 특정 기저 심장질환이 있는 환자에서의 첫 투여 시 모니터링

이 약의 투여 개시 시 심박수 감소가 나타나므로, 동성서맥 (심박수 55 bpm 미만)이 있는 환자, 1도 또는 2도 (Mobitz type I) 방실 차단이 있는 환자, 또는 이 약 투여를 개시하기 전에 6개월 이상의 심근경색 또는 심부전 병력이 있고 현재는 안정된 상태인 환자의 경우에는 첫 투여 후 4시간 동안 관찰하는 것을 권고한다. (사용상의주의사항 중 5. 일반적 주의 – 2) 서맥 부정맥과 방실 전도 지연 참고)

1) 첫 투여 시 4시간 모니터링: 이 약의 첫 투여는 증상성 서맥을 적절히 관리할 수 있는 환경에서 진행한다. 첫 투여 후 4시간 동안 최소한 1시간 간격의 맥박과 혈압 측정을 포함하여 서맥의 증상과 징후를 관찰한다. 투여하기 전과 4시간의 관찰 기간이 끝난 후 환자의 심전도를 측정한다.

2) 4시간 이후 추가 모니터링: 4시간 이후 다음과 같은 이상 증세가 있다면(증상이 없는 경우도 포함), 이상 증세가 해결될 때까지 지속 관찰한다:

• 투여 4시간 후 심박수가 45 bpm 미만일 경우

• 투여 4시간 후 심박수가 투여 후 가장 최저 수준으로써 심장에 최대 약력학적 효과가 발생하지 않았을 수 있음을 암시할 경우

• 투여 4시간 후 심전도에서 새로 발생한 2도 또는 그 이상의 방실 차단을 보일 경우

투여 후 증상성 서맥, 서맥 부정맥 또는 전도 관련 증상이 발생하는 경우, 또는 투여 4시간 후 심전도에서 새로 발생한 2도 또는 그 이상의 방실 차단을 보이거나 500 msec 이상의 QTc를 보일 경우에는 적절한 조치를 시작한다. 지속적인 심전도 모니터링을 하고, 약물학적 치료가 필요하지 않은 경우 증상이 해결될 때까지 지속 관찰한다. 약물학적 치료가 필요한 경우, 모니터링을 밤새 지속하고(야간 모니터링) 2회차 투여 후 4시간 모니터링을 반복한다.

다음의 환자가 이 약의 투여를 고려할 경우, 투여 개시 시 가장 적절한 모니터링 계획(야간 모니터링이 포함될 수 있음)을 수립하기 위해 심장 전문의와 상담해야 한다.

• 기저 심장 및 뇌혈관 질환이 있는 경우

• 투여 전 또는 4시간 관찰 기간동안 QTc 간격 연장이 있는 경우, QT 연장의 추가적인 위험이 있을 경우, 또는 염전성 심실 빈맥(Torsades de pointes) 위험이 있다고 알려진 QT 연장 약물을 복용하고 있는 경우

• 심장 박동이나 방실 전도를 늦추는 약물을 복용하고 있는 경우

4. 치료 중단 이후 이 약의 재투여

투여 도중, 특히 적정 기간동안 약물 복용을 중단하지 않는다. 다만:

• 연속 4번 미만으로 복용을 놓친 경우:

- 적정 기간: 복용을 놓친 첫 누락 적정 용량으로 투여를 재개하고, 해당 용량 및 복용 일자로 적정 일정을 재개한다.

- 유지 기간: 유지용량으로 투여를 재개한다.

• 적정 기간 또는 유지 기간동안 연속 4번 이상으로 복용을 놓친 경우:

- 적정 일정의 1일 차 용량(새로운 스타터팩)으로 투여를 재개한다.

적정 일정의 1일 차 용량으로 투여를 재개해야 할 경우(새로운 스타터팩), 권고되는 환자를 대상으로 첫 투여 시 모니터링을 한다 (용법·용량 중 3. 특정 기저 심장질환이 있는 환자에서의 첫 투여 시 모니터링 참고).

사용상의주의사항 PDF다운로드 XML다운로드 HTML다운로드 환자용설명서(RMP) 전문가용설명서(RMP)

1. 경고

1) 감염: 이 약은 감염 위험을 높일 수 있다. 투약 개시 전 전혈구 검사(CBC)를 받아야 한다. 이 약 투여 기간 및 중단 후 1-2주일 동안 감염 발생을 관찰한다. 활성 감염이 있는 환자에게 이 약을 투여하지 않는다.

2) 백신 접종: 이 약 투여 기간 및 중단 후 1-2주일까지는 생백신 투여를 피해야 한다.

3) 서맥 부정맥과 방실 전도 지연: 이 약은 일시적인 심박수 감소를 일으킬 수 있으므로 투여 개시 시 용량 적정이 필요하다. 이 약의 투여 개시 전에 기저 심장 전도장애를 확인하기 위해 심전도(ECG)를 검사한다. 전도장애가 있거나 심박수를 감소시키는 다른 약물과 병용 시 심장 내과 상담을 고려해야 한다.

4) 간 손상: 유의한 간 손상이 확인되는 경우 투약을 중단한다. 이 약 투여 개시 전 간기능 검사를 받아야 한다.

5) 악성 종양: 피부 종양의 잠재적 위험 때문에, 이 약을 투여 받는 환자는 보호 없이 햇빛에 노출되지 않도록 주의해야 한다.

6) 태아에 대한 위험: 가임기 여성은 이 약 투여 기간 및 투여 중단 후 1주일 동안 효과적인 피임을 해야 한다.

7) 황반 부종: 투약 개시 전, 그리고 투여 도중 시력 변화가 있는 경우, 안과 검사를 받는 것을 권고한다. 당뇨병 및 포도막염은 황반 부종의 위험을 증가시킨다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 최근 6개월 이내 심근경색, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(TIA), 입원 치료가 필요한 비대상성 심부전, 또는 Class III 또는 IV 심부전 병력이 있는 환자

3) 정상 기능하는 심장박동기를 착용하지 않을 경우, Mobitz II형 2도 방실(AV) 차단, 3도 방실 차단, 동기능 부전 증후군 또는 동방 차단(sino-atrial block)을 나타내는 환자

4) 임부와 고도로 효과적인 피임을 하지 않는 가임기 여성

5) 면역결핍 상태

6) 중증의 활성 감염, 활성 만성 감염

7) 활성 악성 종양

8) 중등도 또는 중증의 간장애 (Child-Pugh class B, C)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 유의한 간 질환의 병력이 있는 환자

2) 항암제, 면역-조절 또는 면역억제제의 과거 복용 환자 및 병용 중인 환자

3) 포도막염 병력 또는 당뇨병이 있는 환자

4) 고령자(65세 이상)

4. 약물이상반응

OPTIMUM 임상시험(테리플루노마이드 14 mg과의 2년 활성대조 연구)과 2상 임상시험(6개월 위약 대조 연구) 각 1건과 각 임상시험의 비-대조 연장 시험에서 총 1,438명의 다발성 경화증 환자가 이 약을 1일 1회 2mg 이상의 용량으로 경구투여 하였다.

OPTIMUM 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 나타난 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 알라닌 아미노전이효소 증가, 비인두염, 그리고 상기도 감염이었다.

표 3은 이 약을 투여 받은 환자 중 2% 이상에서 발생했으며 테리플루노마이드 14 mg를 투여 받은 환자보다 더 높은 빈도로 발생한 약물이상반응을 나타낸다(표에 반올림한 퍼센트 값으로 나타냄). 약물이상반응은 전신 기관계에 따라 나열되었다. 각 전신 기관계에서, 높은 빈도에서 낮은 빈도 순으로 이상반응이 나열되었다: 매우 흔하게 ≥ 1/10 (≥10%), 흔하게 ≥ 1/100, < 1/10 (≥1% 그리고 <10%), 흔하지 않게 ≥ 1/1000, < 1/100 (≥0.1% 그리고 <1%), 드물게 ≥ 1/10000, < 1/1000 (≥0.01% 그리고 <0.1%).

표 3: 3상 OPTIMUM 임상시험에서 보고된 약물이상반응 (포네시모드 투여 환자 중 2% 이상에서 발생했으며 테리플루노마이드 14mg 투여 환자보다 발생 빈도가 높은 경우a)

전신 기관계

포네시모드 투여 환자

(N=565)

(%)

테리플루노마이드 14 mg 투여 환자(N=566)

(%)

약물이상반응

감염 및 기생충 감염

비인두염

19

17

상기도 감염

11

10

요로 감염

6

5

기관지염

5

4

인플루엔자

4

4

바이러스성 기도 감염

3

2

기도 감염

3

3

인두염

2

2

대사 및 영양 장애

고콜레스테롤 혈증

2

1

각종 정신 장애

불안

3

3

각종 신경계 장애

어지러움

5

3

졸림

3

2

감각 저하

2

2

귀와 미로 장애

현훈

2

1

각종 혈관 장애

고혈압

8

8

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡곤란

5

1

기침

4

2

근골격 및 결합 조직 장애

사지 통증

4

3

관절통

3

3

전신 장애 및 투여 부위 병태

발열

2

1

임상 검사

알라닌 아미노전이효소 증가

19

9

아스파르트산 아미노전이효소 증가

6

4

C-반응성 단백질 증가

2

1

간효소 증가

2

1

a 표에 반올림한 퍼센트 값으로 나타냄

OPTIMUM 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자에서 2% 미만으로 발생하였지만 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자보다 최소 1% 이상 더 발생한 약물이상반응은 다음과 같다: 바이러스 감염, 대상포진, 고칼륨혈증, 후두염, 림프구 수 감소, 림프구 감소증, 황반 부종, 아미노전이효소 증가, 인대 염좌.

2상 위약-대조 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔하게 발생한 약물이상반응(발생률 5% 이상)은 피로, 호흡 곤란, 어지러움 그리고 알라닌 아미노전이효소 증가였다. 이 약 20 mg을 투여 받은 환자에서 최소 2% 이상 발생하였고, 위약을 투여 받은 환자보다 높은 빈도로 발생한 약물이상반응은 다음과 같다(단, ‘OPTIMUM 임상시험에서 보고된 약물이상반응 표’에 포함되기 위한 보고율 기준을 만족하지 못함): 비염, 피로, 흉부 불편감, 말초 부종, 관절 종창, 혈중 콜레스테롤 증가, 편두통, 불면, 우울증, 소화 불량, 입 건조, 서맥, 등허리 통증, 부비동염.

추가로, 비-대조 연장 시험에서는 폐렴이 약물이상반응으로 보고되었다.

1) 발작: OPTIMUM 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자의 1.4%, 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자의 0.2%에서 발작이 보고되었다. 이 사례들이 다발성 경화증 자체로 인한 것인지, 이 약과 관련된 것인지, 아니면 두 가지 모두 관련된 것인지는 알려지지 않았다.

2) 호흡계: 이 약을 투여 받은 환자에서 1초 강제 호기량(FEV1) 값의 용량 의존적 감소가 관찰되었다.

3) 악성종양: OPTIMUM 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자에서 악성 흑색종 1건과 기저 세포 암종 2건(0.4%)이 보고되었으며, 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자에서는 기저 세포 암종 1건(0.2%)이 보고되었다. 이 약을 포함한 다른 S1P 수용체 조절제와 관련하여 피부암의 위험 증가가 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 감염:

(1) 감염위험: 이 약은 림프조직 내에서 가역적인 림프구의 분리를 나타내어 베이스라인 30~40% 수준까지의 용량 의존적인 말초 림프구 수 감소를 유발한다. 따라서, 이 약은 감염 위험을 높일 수 있다.

개발 단계 중 이 약을 투여 받은 환자에서 치명적인 감염은 발생하지 않았지만, 다른 S1P 수용체 조절제에서 생명을 위협하고 드물지만 치명적인 감염이 보고되었다.

3상 OPTIMUM 임상에서, 전반적인 감염률은 이 약 투여군과 테리플루노마이드 14 mg 투여군(각각 54.2% vs. 52.1%) 간 서로 유사하였다. 비인두염과 바이러스 감염은 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생하였다. 중대하거나 중증의 감염은 이 약을 투여 받은 환자에서 1.6% 발생한 반면, 테리플루노마이드 14 mg를 투여 받은 환자에서 0.9% 발생하였다.

이 약 투여 개시 전, 최신의 분획검사를 포함한 CBC(즉 6개월 이내 또는 이전 치료를 중단한 후) 결과를 평가해야 한다.

중증의 활성 감염이 있는 환자의 경우, 감염이 치료될 때까지 이 약의 투여 개시를 연기해야 한다.

개발 단계에서, 말초 림프구 수 감소 효과와 같은 악력학 효과는 이 약 투여 중단 후 1주 이내에 정상 범위로 회복되었다.

OPTIMUM 연구에서, 말초 림프구 수는 이 약 투여 중단 후 첫 번째 검사 시점이었던 2주 이내에 정상 범위로 회복되었다.

이 약의 투여 중단 후 1-2주 동안은 지속적으로 감염의 징후와 증상에 주의를 기울여야 한다.

치료 중 감염 증상을 나타낸 환자에 대해 효과적인 진단과 치료 전략이 필요하다. 환자에게 중대한 감염이 발생했을 경우, 이 약 투여 중단을 고려해야 한다.

① 헤르페스 바이러스 감염: 이 약의 개발 단계에서 헤르페스 바이러스 감염 사례가 보고되었다.

OPTIMUM 임상에서, 이 약을 투여 받은 환자와 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자 모두에서 헤르페스 감염 발생률은 4.8%이었다. 수두의 병력에 대한 의료 전문가의 확인이 없거나 또는 수두-대상포진 바이러스(VZV)에 대한 백신 접종 완료 기록이 없는 환자에 대해서는 이 약의 투여를 개시하기 전에 수두-대상포진 바이러스 항체 검사를 수행해야 한다.

② 크립토콕쿠스 감염: 다른 S1P 수용체 조절제에서 치명적인 크립토콕쿠스 수막염(CM; Cryptococcal meningitis)과 파종 크립토콕쿠스 감염 사례가 보고되었다. 개발 단계에서 이 약을 투여 받은 환자에서 크립토콕쿠스 수막염 발생 사례는 없었다. 의료진은 크립토콕쿠스 수막염 임상 증상과 징후에 주의를 기울여야 한다. 크립토콕쿠스 감염에 해당하는 증상과 징후를 보이는 환자는 신속하게 진단평가 및 치료되어야 한다. 크립토콕쿠스 감염이 배제될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 하며, 크립토콕쿠스 수막염으로 진단된 경우, 적절한 치료를 시작해야 한다.

③ 진행 다초점 백색질 뇌증(PML; progressive multifocal leukoencephalopathy): 진행 다초점 백색질 뇌증은 JC 바이러스(JCV)에 의해서 뇌에 발생하는 바이러스성 기회 감염이며, 전형적으로 면역력이 약화된 환자에서만 발생하며, 보통 사망이나 심각한 장애를 초래한다. 진행 다초점 백색질 뇌증의 전형적인 증상은 신체 한 부분의 진행성 약화 또는 팔다리 둔함, 시각장애, 혼돈, 인격 변화 등을 야기하는 사고(thinking), 기억 및 지남력의 변화 등 다양하고, 수일에서 수주에 걸쳐 진행된다.

개발 단계에서 이 약을 복용한 환자에서 진행 다초점 백색질 뇌증 사례는 보고되지 않았다. 하지만, S1P 수용체 조절제와 다른 다발성 경화증 치료제를 투여 받은 환자에서 진행 다초점 백색질 뇌증이 보고되었으며, 몇 가지 위험 인자(예: 면역력이 약화된 환자, 면역억제제를 병용한 환자)와의 연관성이 알려졌다. 의료진은 진행 다초점 백색질 뇌증을 암시하는 임상적 증상 또는 MRI 소견에 유의해야 한다. 임상적 징후나 증상 전에 MRI 소견이 관찰될 수 있다. 진행 다초점 백색질 뇌증이 의심될 경우, 이 약의 투여는 진행 다초점 백색질 뇌증이 배제되기 전까지 중단되어야 한다. 진행 다초점 백색질 뇌증으로 확진 될 경우, 이 약의 투여는 중단되어야 한다.

(2) 항암제, 면역-조절 또는 면역억제제의 과거 복용 및 병용: 추가적인 면역계 영향 위험 때문에 항암제, 면역-조절 또는 면역억제제(코르티코스테로이드 포함)는 주의하여 병용 투여해야만 한다 (상호작용- 항암제, 면역-조절 요법 또는 면역억제제 참고).

(3) 백신접종: 수두의 병력에 대한 의료 전문가의 확인이 없거나 또는 수두-대상포진 바이러스(VZV)에 대한 백신 접종 완료 기록이 없는 환자에 대해서는 이 약의 투여를 개시하기 전에 수두-대상포진 바이러스 항체 검사를 수행해야 한다. 수두-대상포진 바이러스 항체가 없는 환자는 이 약 치료 개시 전 수두 백신 접종 완료가 권고된다. 백신의 최대 효과 발현을 위해 접종 후 4주 간 이 약의 투여를 늦춰야 한다.

이 약을 투여 받는 환자에서 백신접종의 유효성, 안전성은 알려져 있지 않다. 이 약을 투여 받는 동안 백신 접종의 효과가 낮아질 수 있다.

생백신의 사용은 이 약 투여 기간 동안 피해야 한다. 생백신 접종이 필요한 경우, 계획된 접종 일정의 1주 전부터 접종 후 4주까지는 이 약을 중단해야 한다 (상호작용- 백신 참고).

2) 서맥 부정맥과 방실 전도 지연: 이 약의 개시에 의해 일시적인 심박수 감소와 방실(AV) 전도 지연이 나타나기 때문에, 이 약의 유지 용량인 20 mg에 도달할 때까지 반드시 용량 증량 적정법을 따라야 한다.

다음의 환자에서 이 약은 연구되지 않았다:

· 베이스라인 심전도에서 안정시 심박수가 50bpm 미만인 환자

· 치료 개시 전 6개월 이내에 심근경색이나 불안정한 허혈성 심장질환 발생 이력이 있는 환자

· 심부전(New York Heart Association class III-IV) 또는 다른 중증의 심장 질환 환자

· 심장 전도 또는 율동 장애(동방 심장 차단, 증상성 서맥, 심방조동 또는 심방세동, 심실성 부정맥, 심정지를 포함)의 병력이 있거나 스크리닝 시 해당 질환이 발견된 환자

· 스크리닝 시 Mobitz II형의 2도 방실 차단 또는 그 이상의 방실 차단이 발견된 환자

· 스크리닝 시 QTcF 간격 > 470 ms (여성), > 450 ms(남성)인 환자

· 심장 장애와 관련이 있는 실신 병력이 있는 환자

· 조절되지 않는 전신 동맥 고혈압이 있는 환자

① 심박수 감소: 이 약의 첫 번째 투여 후, 심박수의 감소는 일반적으로 1시간 이내에 시작되며 심박수 최저점에 2-4시간 이내에 도달한다. 심박수는 일반적으로 투여 시작 후 4-5시간 안에 베이스라인으로 돌아온다. 투여 1일 차의 평균 심박수 감소는 1분당 6회(bpm)이다. 1일 차 이후 용량 적정을 하면서, 심박수 감소는 더 적게 나타나게 된다.

OPTIMUM 임상에서, 치료 개시 시 서맥(심전도 상 동성서맥(심박수 50 bpm 미만))은 이 약 투여군에서 5.8%, 그리고 테리플루노마이드 14 mg 투여군에서 1.6% 발생하였다. 서맥을 경험한 환자는 일반적으로 무증상이었다. 모든 환자에서 서맥은 저절로 회복되었으며, 이 약의 치료 중단이 필요하지 않았다. 투여 첫 날, 이 약을 투여 받은 3명의 환자에서 무증상의 심박수 감소(40 bpm 이하)가 발생하였다; 3명의 환자 모두 베이스라인 심박수는 55 ppm 미만이었다.

② 방실 전도 지연: 이 약 치료 개시는 일시적인 방실 전도 지연과 관계가 있으며 용량 적정 기간동안 관찰된 심박수 감소와 유사한 일시적 패턴을 따른다. OPTIMUM 임상에서, 1도 방실 차단(심전도에서 연장된 PR 간격)으로 나타난 방실 전도 지연은 이 약을 투여 받은 환자와 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자에서 각각 3.4%, 1.2%로 발생하였다. 임상시험에서 Mobitz Ⅰ형 (Wenckebach)의 2도 방실차단은 관찰되지 않았다. 전도 이상은 대개 일시적, 무증상이었으며 치료 개시 24시간 이내에 해소되었고, 치료를 필요로 하지 않았으며 이 약의 치료 중단이 필요하지 않았다.

다음의 환자가 이 약의 투여를 고려할 경우, 심장 전문의와 상담해야 한다:

· 중대한 QT 연장이 있는 환자 (QTc> 500 msec)

· 심방조동/세동 또는 Class Ia 또는 Class III 항부정맥 약물을 투여 받는 부정맥 환자

· 불안정한 허혈성 심장 질환, 치료 개시 시점보다 6개월 이상 전에 발생한 비대상성 심부전, 심정지 이력, 뇌혈관 질환(치료 개시 시점보다 6개월 이상 전에 발생한 일과성 허혈 발작(TIA), 뇌졸중), 및 조절되지 않는 고혈압이 있는 환자

· Mobitz II형의 2도 방실 차단 또는 그 이상의 방실 차단, 동기능 부전 증후군, 또는 동방 심장 차단의 병력이 있는 환자 (다음 환자에는 투여하지 말 것 참고)

③ 치료 개시 시 권고사항

· 기저 전도 이상이 있는지 확인하기 위해 모든 환자에서 심전도 검사를 실시한다.

· 심장에의 영향을 완화하기 위하여 이 약을 개시하는 모든 환자에게 용량 적정을 권고한다.

· 동성 서맥, 1도 또는 2도 (Mobitz I형) 방실 차단 또는 치료 개시 6개월 이전에 발생했던 심근경색이나 심부전 병력이 있는 환자의 경우, 심전도 검사와 첫 투여 시 모니터링을 권고한다.

· 심정지, 뇌혈관 질환(치료 개시 시점보다 6개월 이상 전에 발생한 일과성 허혈 발작, 뇌졸중), 또는 조절되지 않는 고혈압 이력이 있는 환자의 경우, 중대한 서맥을 견디기 어려울 수 있으므로 이러한 환자에서는 이 약이 권고되지 않는다.

이 약의 투여를 고려할 경우, 가장 적절한 모니터링 계획을 수립하기 위해 치료 개시 전 심장 전문의와 상담해야 한다.

· 재발성 실신 또는 증상성 서맥 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여할 경우, 전반적인 이익-위험 평가를 고려하여 결정해야 한다. 치료를 해야 할 경우, 가장 적절한 모니터링 계획을 수립하기 위해 치료 개시 전 심장 전문의와 상담해야 한다.

· 환자에게 이 약과 심박수를 감소시키는 약물 (예: 베타 차단제, 딜티아젬과 베라파밀과 같은 비-디히드로피리딘 계열의 칼슘 채널 차단제, 및 디곡신처럼 심박수를 감소시킬 수 있는 다른 약물들)을 병용 투여한 경험은 제한적이다. 이 약의 투여를 개시할 때 이러한 약물들을 병용 투여할 경우, 이는 중증의 서맥과 심장 차단과 관련이 있을 수 있다. 만약 이 약의 투여를 고려하는 경우, 가장 적절한 모니터링 계획을 수립하기 위해 치료 개시 전 심장 전문의와 상담해야 한다.

- 안정적인 용량의 베타 차단제를 복용하는 환자에게 이 약의 투여를 개시하기 전 휴지기 심박수를 고려해야 한다. 만성적인 베타 차단제치료 중 휴지기 심박수가 55 bpm보다 높을 경우, 이 약 투여를 개시할 수 있다. 만약 휴지기 심박수가 55 bpm 이하일 경우, 베이스라인 심박수가 55 bpm보다 높아질 때까지 베타 차단제를 중단해야 하고, 그 후부터 이 약을 개시할 수 있다. 이 약의 목표 유지 용량까지 적정이 완료된 후에나 베타 차단제 투여를 재개할 수 있다. (상호작용 - 베타 차단제 참고)

- 심박수를 감소시키는 다른 약물을 복용 중인 환자에서 심박수에 대한 잠재적인 추가 효과가 나타날 수 있으므로 일반적으로 심장 전문의와의 상담 없이 이 약의 투여를 개시하지 않아야 한다.

④ 치료 개시 또는 유지치료 중 복용을 놓친 경우: 치료 개시 또는 유지치료 중 4번 또는 그 이상 연속으로 복용을 놓친 경우, 적정법의 1일 차 용량(새로운 스타터팩)으로 치료를 재개하고 적정법의 모니터링 권장사항을 따른다(용법용량 중 4. 치료 중단 이후 이 약의 재투여 참고).

3) 호흡에의 영향: 이 약을 투여 받은 환자에서 1초 강제 호기량(FEV1)의 용량 의존적 감소와 일산화탄소의 폐 확산능(DLCO) 값의 감소는 대부분 이 약 투여 후 1개월째 나타났다.

OPTIMUM 임상에서, 2년 차 시점에서 베이스라인으로부터 예상되는 FEV1 감소는 이 약을 투여 받은 환자에서 8.3%였고, 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받는 환자에서 4.4%였다. FEV1과 DLCO 값의 변화는 치료 중단 후 일부 회복되는 것으로 보인다. OPTIMUM 임상에서, 7명의 환자가 폐 이상사례로 이 약을 중단하였다. 이 약은 경증-중등증의 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)을 앓고 있는 다발성 경화증 환자에서 연구되었다. 해당 환자에서의 FEV1 변화는 폐 기저질환이 없는 환자군과 유사하였다.

중증의 호흡 질환, 폐 섬유증 및 만성폐쇄성폐질환 환자에게 이 약은 주의해서 사용되어야 한다.

임상적으로 필요한 경우, 이 약을 사용하는 동안 호흡 기능의 폐활량 측정이 수행되어야 한다.

4) 간 손상: 이 약을 투여 받는 환자에서 아미노전이효소 증가가 나타날 수 있다. 이 약 투여를 개시하기 전, 최근 6개월 내 아미노전이효소와 빌리루빈 수치를 평가해야 한다.

OPTIMUM 연구에서, 이 약을 투여한 환자 중 ALT가 ULN(정상상한치) 3배 및 5 배까지 증가한 비율은 각각 17.3%, 4.6%이었으며, 테리플루노마이드 14 mg을 투여한 환자에서는 각각 8.3%, 2.5%이었다.

이 약을 투여한 환자 중 ALT가 ULN 8배까지 증가한 비율은 0.7%이었으며, 테리플루노마이드 14 mg을 투여한 환자에서는 2.1%이었다. ALT 증가의 대부분은 치료 시작 후 6개월에서 12개월 이내에 발생했다. 이 약 치료를 지속하는 경우, ≥3 x ULN까지 ALT가 증가한 대부분의 사례는 회복이 되었고, 그 이외 사례들은 치료 중단 시 회복되었다. 임상시험에서, 증가 정도가 3 x ULN을 초과하여 증가하고 환자가 간기능장애 관련 증상을 보일 경우 이 약 투여를 중단하였다.

치료 중 설명되지 않는 오심, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진, 호산구 증가 동반 발진, 또는 황달 그리고/또는 어두운 색의 소변을 보는 것과 같이 간기능장애를 암시하는 증상을 보이는 환자는 간독성을 모니터링 해야 한다. 유의한 간 손상이 확인되는 경우 이 약의 치료를 중단해야 한다.

기저 간 질환이 있는 환자에게 이 약을 투여 시, 증가된 간기능 검사 결과가 나타날 위험이 증가한다는 것을 입증하는 자료는 없으나, 유의한 간 질환의 병력이 있는 환자에게 이 약 투여 시 주의가 요구된다.

5) 혈압 증가: OPTIMUM 연구에서, 이 약을 투여한 환자에서 수축기 혈압이 평균 2.9 mmHg, 확장기 혈압은 평균 2.8 mmHg 상승한 반면, 테리플루노마이드 14 mg 환자군에서는 각각 2.8 mmHg, 3.1 mmHg 상승했다. 이 약을 투여 받은 환자에서의 혈압 상승은 치료 개시 후 약 1개월 이후에 처음 감지되었고, 치료 지속에 따라 상승이 지속되었다. 이 약 치료를 중단한 후 혈압 측정값은 가역성을 보인다. 고혈압은 이 약을 투여 받은 환자와 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자에서 이상반응으로 각각 10.1%, 9.0% 보고되었다.

이 약을 치료받는 동안 혈압은 모니터링 되어야 하고 적절히 관리되어야 한다.

6) 악성 종양: 다른 S1P 수용체 조절제와 관련하여 피부 종양의 위험 증가가 보고되었다. 의료진과 환자는 피부 종양의 잠재적인 발생 위험에 유의하여야 한다. 환자는 보호 없이 햇빛에 노출되지 않도록 주의해야 하며, UV-B 방사선을 활용한 광선치료 또는 PUVA-광화학치료를 함께 받으면 안 된다.

7) 태아에 대한 위험: 동물실험 결과, 이 약은 태아에게 치명적인 해를 끼칠 수 있다. 태아에게 미칠 위험 때문에, 이 약은 임부와 고도로 효과적인 피임을 하지 않는 가임기 여성에게 투여하지 않아야 한다.

이 약이 체내에서 제거되는 데 약 1주일이 걸리므로, 가임기 여성은 이 약 치료 기간 및 치료 중단 후 1주일 동안 임신을 피하기 위해 고도로 효과적인 피임을 실시해야 한다.

8) 황반 부종: 이 약은 황반 부종의 위험을 증가시킨다. 모든 환자는 이 약 투여 개시 전, 그리고 이 약 치료 중 환자가 시력 변화를 경험하는 경우, 황반을 포함한 안저 검사를 받는 것을 권고한다.

임상 시험 시, 모든 포네시모드 용량의 투여 환자에서 황반 부종 발생률은 0.7%이었으며, 대부분의 사례는 치료 개시 첫 6개월 내에 발생하였다.

OPTIMUM 임상에서, 테리플루노마이드 14 mg를 투여 받은 환자에서는 황반 부종이 발생하지 않은 반면, 이 약을 투여 받은 환자에서 1.1%가 보고되었다.

황반 부종이 있는 환자에서 이 약의 투여를 지속해도 되는지 여부는 평가되지 않았다. 이 약의 투여 중단해야 할 지 여부는 환자 개개인의 잠재적 이익-위험 평가를 고려하여 결정해야 한다.

- 포도막염 병력 또는 당뇨병이 있는 환자에서의 황반 부종

S1P 수용체 조절제로 치료 중인 환자에서 포도막염 병력이 있는 환자와 당뇨병이 있는 환자는 황반 부종의 위험이 증가한다. 따라서, 이러한 환자는 이 약을 투여 받는 동안 황반을 포함한 정기적인 안저 추적검사를 받아야 한다.

9) 가역적 후뇌병증 증후군(PRES; Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome): S1P 수용체 조절제를 투여 받는 환자에서 가역적 후뇌병증 증후군이 드물게 보고되었다.

개발 단계에서 이 약을 투여 받은 환자에서는 가역적 후뇌병증 증후군이 보고되지 않았다.

하지만, 이 약을 투여 받은 환자에서 예상하지 못한 신경학적 또는 정신적 증상/징후(예: 인지 장애, 행동 변화, 피질 시력 장애, 또는 다른 신경학적 피질 증상/징후), 두개내압 상승이나 가속된 신경학적 악화를 암시하는 증상/징후가 발생하면, 의료진은 즉시 종합적인 신체 및 신경학적 검사 일정을 잡도록 하고, MRI를 고려해야 한다.

가역적 후뇌병증 증후군의 증상은 대개 가역적이나 허혈성 뇌졸중 또는 뇌출혈로 진전될 수 있다. 진단과 치료의 지연은 영구적인 신경학적 후유증을 일으킬 수 있다. 가역적 후뇌병증 증후군이 의심되는 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

10) 이 약 투여 이전 면역억제제 또는 면역-조절 치료를 받은 경우 의도치 않은 면역억제 효과: 오래 지속되는 면역 효과를 갖는 약물로부터 전환하는 경우, 이 약 투여를 개시할 때, 의도치 않은 부가적인 면역계에의 영향을 피하는 동시에 질병 재발 위험을 최소화하기 위해 기존 약물의 소실 반감기나 작용기전을 고려해야 한다.

11) 이 약 투여 중단 이후 질환의 심각한 악화: S1P 수용체 조절제 중단 이후에 질환의 재발을 포함하여 질환이 심각하게 악화된 사례들이 드물게 보고되었다. 이 약 투여를 중단한 후에 질환이 심각하게 악화될 가능성을 고려해야 한다. 환자가 이 약 투여를 중단할 때 장애가 심각하게 증가하는지 관찰해야 하며 필요에 따라 적절한 치료를 시작해야 한다.

12) 이 약 투여 중단 후 면역계 회복성: 이 약 투여를 중단한 후, 포네시모드는 혈중에 1주일까지 존재할 수 있다. 약동학/약력학 모델링에서 이 약 투여를 중단한 뒤 1주일 이내 건강한 성인의 >90%에서 림프구 수가 정상 범위로 회복됨을 보였다.

개발 단계에서, 말초 림프구 수의 감소와 같은 약력학 효과는 마지막 투여 후 1주일 이내 정상으로 회복되었다.

면역억제제의 사용은 면역계에 부가적인 효과를 초래할 수 있으므로, 이 약의 마지막 투여 후 1주일 후까지는 주의가 요구된다.

13) 운전 및 기계 조작에 대한 영향: 포네시모드는 운전 및 기계 사용에 대한 영향이 없거나 무시할 만하다.

6. 상호작용

1) 항암제, 면역-조절 요법 또는 면역억제제: 이 약은 항암제, 면역-조절 요법 또는 면역억제제와 병용하여 연구된 적이 없다. 부가적인 면역 효과의 위험성 때문에 이러한 치료제들을 투여하는 기간 및 투여 후 몇 주 간은 주의해서 병용해야 한다.

오래 지속되는 면역 효과를 갖는 약물로부터 전환하는 경우, 의도치 않은 부가적인 면역계에의 영향을 피하기 위해 기존 약물의 소실 반감기나 작용기전을 고려해야 한다.

2) 항부정맥 약물, QT 연장 약물, 심박수를 낮출 수 있는 약물: 이 약은 QT 연장 약물을 투여 받는 환자에서 연구되지 않았다.

Class Ⅰa (예. 퀴니딘, 프로카인아미드) 및 Class Ⅲ (예. 아미오다론, 소타롤) 항부정맥 약물들은 서맥이 있는 환자의 Torsades de Pointes 증례와 관련이 있다. 이 약의 투여를 고려한다면, 심장 전문의와 상담을 해야 한다.

심박수에의 잠재적인 추가 효과 때문에, 이 약은 부정맥 유발 성질이 있는 것으로 알려진 QT 연장 약물, 심박수를 감소시키는 칼슘채널차단제(예: 베라파밀, 딜티아젬), 또는 심박수를 감소시키는 다른 약물(예: 디곡신)을 투여 받고 있는 환자에게 일반적으로 투여되지 않아야 한다. 이 약의 투여를 고려할 경우, 심박수를 감소시키는 효과가 있는 약물을 변경해야 할 잠재적 필요성이나 치료 개시 중 환자를 어떻게 최선으로 모니터링할 수 있는지에 대해 심장 전문의와 상담해야 한다.

3) 베타 차단제: 심박수 감소에 대한 추가 효과 때문에 베타 차단제 치료를 받고 있는 환자에서 이 약을 개시할 때 주의를 기울여야 한다; 이 약 개시 전 베타 차단제의 일시적 중단이 필요할 수 있다. 이 약의 안정적인 용량을 투여 받는 환자에서 베타 차단제 치료를 시작할 수 있다.

4) 백신: 이 약 투여 기간 및 중단 후 1-2주까지 백신접종을 받을 경우 효과가 줄어들 수 있다. 생백신 투여는 감염의 위험성을 동반할 수 있으므로, 이 약 투여 기간 및 중단 후 1-2주까지는 피해야 한다.

5) 다른 약의 이 약에 대한 영향: 이 약과 강력한 CYP3A4와 UGT1A1 유도제가 병용 투여될 경우 이 약의 전신 노출을 감소시킬 수 있다. 이 약의 전신 노출 감소가 임상적 연관성이 있는 지는 불분명하다. 이 약과 강력한 CYP3A4와 UGT1A1 유도제의 병용투여는 권고되지 않는다.

7. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부: 이 약은 임부에게 투여해서는 안 된다. 이 약 투여를 받는 도중 임신을 할 경우, 이 약은 즉시 중단되어야 한다.

다른 S1P 수용체 조절제를 투여 받은 사람에서의 시판 후 조사 결과, 해당 약물 복용은 중대한 선천성 기형의 위험 증가와 연관되는 것을 의미한다.

임부를 대상으로, 이 약의 적절하고 잘 통제된 연구는 없다. 동물실험과 약물의 작용기전에 기반하여, 이 약은 임부에게 투여되었을 때 배태아 손상을 유발할 수 있다. 임신한 랫트 그리고 토끼에서의 생식 및 발생 연구는 배자 치사와 태아 기형(골격과 내장) 증가를 포함하는 포네시모드-유도성 발생 독성을 보였다. 랫트와 토끼의 NOAEL (각 종에서 1 mg/kg/day)에서의 AUC0-24는 사람에서 권고되는 용량인 20 mg/day에서의 인간 전신 노출보다 낮았다.

2) 수유부: 이 약의 인체 내에서 모유로의 이행 여부, 모유 수유를 받은 영아에의 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향에 대해서는 알려져 있지 않다. 수유중인 랫트에서의 연구는 모유에 포네시모드가 분비됨을 보였다.

신생아/영아에서의 위험성은 배제될 수 없다. 따라서, 수유를 중단할지 또는 이 약의 치료를 중단할 지 여부는 수유하는 것의 이익과 환자에서의 치료 이익을 고려하여 결정해야 한다.

3) 가임여성: 이 약은 고도로 효과적인 피임을 하지 않는 가임기 여성에게 투여하지 않아야 한다. 가임기 여성에서 이 약 투여를 개시하기 전, 임신 음성으로 확인된 시험 결과가 있어야 하며, 환자는 태아에의 중대한 위험 가능성과 이 약 치료를 받는 동안 고도로 효과적인 피임을 해야함을 상담 받아야 한다.

이 약 치료 중단 후, 이 약이 체내에서 제거되는 데 약 1주일이 걸리므로 태아에의 잠재적 위험은 지속될 수 있고, 이 기간동안 환자는 고도로 효과적인 피임을 해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

9. 고령자(65세 이상)에 대한 투여

이 약에 대해 고령자가 젊은 환자와 달리 반응하는지 판단하기 위한 65세 이상 환자를 포함한 임상시험이 진행되지 않았다. 따라서, 이 약은 고령자에게 투여 시 주의가 요구된다.

10. 신장애 환자에 대한 투여

임상 약리학 연구 결과에 따라, 경증에서 중증의 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

11. 간장애 환자에 대한 투여

경증의 간장애 환자(Child-Pugh Class A)에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도 또는 중증의 성인 간장애 환자에서 수행한 임상 약리학 연구에 따르면, 포네시모드의 AUC0-∞ 는 건강한 성인에 비해 각각 2.0 배, 3.1 배 증가하였다. 이 약은 중등도 또는 중증의 간장애 환자(Child-Pugh Class B, C)에게 투여하지 않는다.

12. 과량투여

1) 증상 및 징후: 이 약이 과량 투여된 환자, 특히 개시/재투여 기간인 경우에 서맥과 방실 전도 차단의 증상과 징후를 관찰하는 것이 중요하며, 이는 야간 모니터링을 포함할 수 있다. 맥박과 혈압의 규칙적인 측정이 필요하며, 심전도 검사를 수행해야 한다.

2) 처치: 이 약에 대한 특이적 해독제는 알려져 있지 않다.

과량투여 발생시 이 약 투여를 중단하고, 임상적인 독성이 감소 또는 해결될 때까지 일반적인 보조요법을 시행한다.

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리학적 특성

(1) 작용기전: 포네시모드는 스핑고신-1-인산(S1P) 1형 수용체 조절제이다. 포네시모드는 림프구에 존재하는 S1P 1형 수용체와 높은 친화성으로 결합한다.

포네시모드는 림프구가 림프절로부터 배출될 수 있는 능력을 차단하여 말초혈액에서 림프구 수를 감소시킨다. 포네시모드가 다발성 경화증에서 치료 효과를 나타내는 기전은 중추신경계로의 림프구 이동 감소와 연관되어 있다.

(2) 약력학적 효과

- 면역계: 건강한 지원자에서 포네시모드는 5mg 이상의 단일 용량투여 시, 림프조직의 림프구 가역적 격리에 의해 유발되는 용량 의존적인 말초혈액 림프구 수 감소를 유도하고, 투여 후 6시간 째에 최대 감소를 보인다.

말초혈액 B세포[CD19+]와 T세포[CD3+], helper T세포[CD3+CD4+] 및 세포독성 T세포[CD3+CD8+] 아형들이 모두 영향을 받는 반면 NK세포는 영향을 받지 않는다. Helper T세포는 세포독성 T세포보다 포네시모드의 효과에 더 민감하게 반응한다.

- 심박수와 율동: 치료 시작 시, 포네시모드는 일시적인 용량 의존적 심박수 감소와 방실 전도 지연을 유발한다(일반적 주의 참조- 서맥 부정맥과 방실 전도 지연).

40mg 이상 용량에서 심박수 감소는 안정화되었고, 위약 대비 이 약의 치료를 받을 때 서맥성 사례(방실 차단)들이 더 높은 발생률을 보였다.

이 효과는 투여 후 첫 1시간 이내에 시작되어 투여 후 2-4시간 후에 최대이며, 심박수는 일반적으로 1일 차 투여 후 4-5시간 이내에 투여 전 수준으로 회복되며, 반복 투여 시 효과가 감소하여 내성을 나타낸다.

- 베타 차단제: 약동학 안전성 연구에서 포네시모드와 프로프라놀롤 병용 투여에 따른 심박수 감소 효과를 평가하였다. 정상 상태에서 프로프라놀롤에 포네시모드를 추가할 경우 심박수에 추가적인 영향을 일으킨다.

- QT/QTc 간격과 심장 전기생리학에의 영향: 정상상태에서 포네시모드 40 mg 및 100 mg(각각 권장 유지용량의 2배 및 5배)의 초과 치료용량으로 진행한 QT 연구에서 포네시모드 치료는 90% 양측 신뢰구간(CI)의 최대값이 11.3 ms (40mg)와 14.0 ms (100mg)로 개별 보정된 QT(QTcI) 간격이 경미하게 연장되는 결과를 보였다. 포네시모드 치료와 관련하여 절대값 또는 베이스라인으로부터의 차이 모두 QTcI 극단 값 발생률 증가에 대한 일관적인 시그널을 보이지 않았다. 농도-효과 상관관계에 근거하여, 20mg의 치료용량에서 QTc 간격에의 임상적으로 관련 있는 효과는 예상되지 않는다.

- 폐 기능: 이 약을 투여 받은 환자에서 절대 1초 강제 호기량(FEV1)의 용량 의존적 감소가 나타났으며, 위약을 투여 받은 환자에서 보다 큰 감소를 보였다.

이러한 효과는 속효성 베타-2 작용제를 투여하여 회복될 수 있다.

(3) 임상시험

이 약의 유효성은 재발형 다발성 경화증(RMS) 환자에서 108주 간 진행된 다기관, 무작위, 이중 맹검, 평행 그룹 활성대조 우월성 3상 연구인 OPTIMUM(NCT 02425644)에서 평가했다.

임상시험은 발병 시점부터 재발형 다발성 경화증의 진행 과정을 거치는 환자(재발 이장성 또는 재발이 중첩된 이차진행형 다발성 경화증) 중 EDSS(Expanded Disability Status Scale) 점수가 0~5.5점인 환자들을 포함하였고, 이와 동시에 최근 1년 간 최소 1회 이상 재발하거나 최근 2년 간 2회 이상 재발한 환자, 또는 최근 6개월 이내 또는 베이스라인에서 뇌 MRI 상 최소 1개의 가돌리늄 증강(Gd+) 병변을 보인 환자를 포함했다.

환자들은 14일 용량 적정법으로 시작하여 이 약 또는 테리플루노마이드 14 mg을 1일 1회 투여 받도록 무작위 배정되었다. 신경학적 평가는 매 12주 간격으로 수행되었으며, 재발이 의심되는 경우에도 수행되었다. 뇌 MRI는 베이스라인과 60주차 및 108주차에 평가되었다.

임상시험의 1차 평가변수는 베이스라인으로부터 연구 종료 시점까지의 연간 재발률(ARR)이었다. 사전에 지정된 계층적 시험 순서 대비책은 1차 평가변수와 4개의 2차 평가변수를 포함했다: 재발형 다발성 경화증에서의 피로 증상 및 영향 설문지(FSIQ-RMS)의 증상 영역에서 측정된 베이스라인 대비 108주차 피로-관련 증상의 환자 보고 결과 변화; 베이스라인 대비 108주차 통합 고유 활성 병변(CUAL, 새로운 Gd+ T1 병변과 새로 발생하거나 크기가 증가한 T2 병변[병변의 중복 계수 없이]의 합으로 정의됨)의 누적 개수; 베이스라인에서 연구 종료시점까지의 12주차 확인된 장애 누적(CDA)까지 걸리는 시간; 그리고 베이스라인에서 연구 종료시점까지의 24주차 확인된 장애 누적(CDA)까지 걸리는 시간. 12주차 CDA는 12주차 이후에 확인했을 때, 베이스라인 EDSS 점수 0인 환자에서 최소 1.5 EDSS 점수 증가 또는 베이스라인 EDSS 점수가 1.0~5.0인 환자에서 최소 1.0 EDSS 점수 증가, 또는 베이스라인 EDSS 점수가 5.5 이상인 환자에서 최소 0.5 EDSS 점수 증가하는 것으로 정의한다.

OPTIMUM 임상시험에서, 1133명의 환자는 이 약 (N=567) 또는 테리플루노마이드 14 mg(N=566)로 무작위 배정되었다. 이 약을 투여 받은 환자의 86.4%, 그리고 테리플루노마이드 14 mg 투여 받은 환자의 87.5%가 프로토콜에 따라 임상시험을 마쳤다. 베이스라인 인구분포 그리고 질병 특성은 치료 군 간 유사하였다. 베이스라인에서, 환자의 평균 연령은 37세였고, 97%가 백인이고 65%가 여성이었다. 질환의 평균 유병 기간은 7.6년이었고, 전년도 평균 재발 횟수는 1.3회, 그리고 평균 EDSS 점수는 2.6이었다; 환자의 57%는 다발성 경화증 질환 조절치료를 받은 적이 없었다. 베이스라인에서, 이 약을 투여 받은 환자의 40%에서 뇌 MRI 상 1개 이상의 Gd+ T1 병변을 보였다(평균 1.9개).

이 약을 투여 받은 환자의 97.4%는 재발 이장성 다발성 경화증 환자였다.

이 약은 연구 종료 시점까지의 연간 재발률(ARR) 감소에 있어서 테리플루노마이드 14 mg 대비 30.5% 가량 통계적으로 유의하게 우월성을 입증했다(p=0.0003).

FSIQ-RMS(7일 간 평가함) 중 증상 영역의 베이스라인 대비 108주차 변화인 이차 평가변수는 이 약이 108주차에 피로 증상 평균 감소에서 테리플루노마이드 14 mg 대비 효과가 우월함을 보였다: -3.57 [95% 신뢰구간: -5.83, -1.32]; 차이는 p=0.0019로 통계적으로 유의하였다.

이 약은 베이스라인 대비 108주차 뇌 MRI 상 CUALs 개수 감소에 있어서 테리플루노마이드 14 mg 대비 56% 가량 통계적으로 유의하게 우월성을 입증했다(p<0.0001).

이 약은 12주차 및 24주차 CDA의 위험을 테리플루노마이드 14 mg 대비 각각 17% 및 16% 감소시켰으나, 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.

표 4: OPTIMUM 임상시험에서의 유효성 결과

 

포네시모드

테리플루노마이드 14 mg

임상 평가변수

N=567

N=566

   평균 연간 재발률a

0.202

0.290

   상대적 ARR 감소

30.5% (p=0.0003)*

확인된 재발이 최소 1번 있는 환자

29.3%

39.4%

 

환자 보고 결과

N=449

N=458

   베이스라인 대비 108주차의 FSIQ‑RMSb 증상 평균 변화

−0.01

3.56

   평균 변화

−3.57 (p=0.0019)*

모든 분석은 시험 약물을 최소 1회 투여 받은 무작위 배정된 모든 환자들을 포함하는 전체 분석 대상군(FAS)을 대상으로 한다. N은 치료군 별 각 평가 변수 분석에 포함된 환자수를 의미한다.

a 연구 종료시점까지의 연간 확인된 재발 횟수 (층화 변수(EDSS ≤ 3.5 vs. EDSS > 3.5; 무작위 배정 전 2년 간 질병조절치료제 여부 [예/아니오])와 시험 전 1년 간 재발 횟수(≤1, ≥2)를 공변량으로 하는 음-이항 회귀 모델)로 정의됨

b Fatigue Symptoms and Impacts Questionnaire – Relapsing Multiple Sclerosis (FSIQ–RMS), 베이스라인으로부터 음의 변화는 피로 증상의 개선을 나타냄

* 사전에 지정된 다수 시험 전략에 따라 통계적으로 유의함, NS: not statistically significant, 치료 비교: 상대적 비율/위험 (이 약 vs 테리플루노마이드 14 mg)과 평균 차이(이 약 - 테리플루노마이드 14 mg).

2) 약동학적 정보

포네시모드의 Cmax와 AUC는 용량 1~75 mg 범위에서 대략 용량 비례적으로 증가하였다.

정상 상태 레벨은 단회 투여 시보다 대략 2.0~2.6배 높으며 포네시모드 유지용량 투여 3일 차 이후에 도달한다.

(1) 흡수: 포네시모드의 최대 혈중 농도에 도달하는 데 걸리는 시간은 투여 후 2-4시간이다. 10 mg 용량의 절대 경구 생체이용률은 83.8%이다.

음식 섭취는 포네시모드 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 주지 않으므로, 이 약은 음식과 함께 또는 음식 섭취 없이 복용할 수 있다.

(2) 분포: 건강한 성인에서 정맥 투여 후, 포네시모드의 정상-상태의 분포 용적은 160 L이었다.

포네시모드는 혈중 단백질에 고도로 결합하고(>99%), 전혈 중 혈장 부분에 주로 분포한다 (78.5%). 동물실험은 포네시모드가 혈액-뇌 관문을 쉽게 통과함을 보였다.

(3) 대사: 비록 혈장에서 주로 순환하는 성분은 대사되지 않은 포네시모드였지만, 포네시모드는 사람에서 배설되기 전 광범위하게 대사된다. 2종류의 비활성 순환 대사체 M12 및 M13 또한 사람 혈장에서 발견된 바 있다.

전체 약-관련 노출의 약 20%는 M13이고, 6%는 M12이다. 두 대사체는 포네시모드 치료 용량에서 얻어진 농도에서 S1P 수용체에 대해 비활성이다.

인간의 간 실험체를 이용한 실험에서 M13으로의 포네시모드 대사는 주로 비-CYP450 효소 활성의 조합을 통해 이루어짐을 보였다.

다수의 CYP450(CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A, CYP4F12) 및 비-CYP450 효소는 M12로의 포네시모드 산화를 촉진시킨다.

포네시모드는 또한 직접적인 글루크로니드화(주로 UGT1A1, UGT2B7)를 거친다.

(4) 배설: 단회 정맥 투여 후, 포네시모드의 총 제거율은 시간 당 3.8 L이다. 경구 투여 후 제거 반감기는 약 33 시간이다.

14C‑포네시모드의 단회 경구 투여 후, 용량의 57%~80%가 대변에서(대사되지 않은 포네시모드 16%), 용량의 10%~18%가 소변에서(대사되지 않은 포네시모드 없음) 회수되었다.

(5) 특수집단에 대한 정보

- 신장애: 중등증(30 ≤ CrCl < 59 mL/min) 또는 중증(CrCl < 30 mL/min)의 신장애 성인 환자에서 정상 신기능(CrCl > 90 mL/min) 환자들과 비교해 포네시모드 Cmax와 AUC의 유의한 변화는 없었다.

투석이 포네시모드 약동학에 미치는 영향은 연구되지 않았다.

- 간장애: 경증, 중등증 또는 중증의 간장애(각각 Child-Pugh Class A, B, C) 성인 환자에서 포네시모드 Cmax 변화는 관찰되지 않았으나, 건강한 시험자에 비해 포네시모드 AUC0-∞ 가 각각 1.3, 2.0, 및 3.1배 증가하였다.

- 연령: 포네시모드의 인구 약동학 결과에서 연령(범위: 17~65세)은 포네시모드의 약동학에 유의한 영향을 보이지 않았다. 인구 약동학 결과는 고령 환자에서 용량 조절이 필요하지 않음을 시사한다.

- 성별: 성별은 포네시모드의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않는다.

- 인종: 일본인과 서양 환자에서 임상적으로 의미 있는 약동학 차이는 관찰되지 않았다.

3) 비임상시험 정보

(1) 반복투여 독성시험: 마우스, 랫트 및 개에서 포네시모드 아급성 치료 후 일시적인 적응성 폐조직증 및 폐 중량 증가가 관찰되었으나, 장기간 치료 후 더 이상 나타나지 않거나 두드러지지 않았다.

(2) 발암성 및 변이원성: 마우스와 랫트를 대상으로 포네시모드의 경구 발암성 연구가 실시되었다.

랫트에서 포네시모드를 수컷은 3, 10 및 30 mg/kg/day, 암컷은 100 mg/kg/day의 경구 용량으로 2년간 투여하였다. 포네시모드는 종양 병변을 유발하지 않았다. 시험된 최고용량(30, 100mg/kg/day)은 정상 상태 임상 AUC0-24를 기준으로 20 mg의 반복 고용량 투여 시 인간에서의 전신 노출 대비 각각 3.6배, 18.7배였다.

마우스에서 포네시모드를 수컷은 50, 150 및 400 mg/kg/day, 암컷은 30, 100 및 300 mg/kg/day의 경구 용량으로 2년간 투여하였다. 투여 받은 모든 수컷 그리고 고용량 투여를 받은 암컷에서 혈관 육종과 혈관종의 통합 발생율이 증가하였다. 암컷에서 투여된 최저용량은 발암성에 대한 NOEL이고, 이 때의 AUC0-24는 20 mg 반복 고용량 투여 시 인간 전신 노출의 2.4배이다.

포네시모드는 다수의 in vitro (Ames, 포유류 세포의 염색체 이상 시험) 및 in vivo (랫트 소핵시험) 시험에서 음성이었다.

(3) 생식독성: 임신한 쥐에게 기관 형성기에 포네시모드를 경구 투여(1, 10, 40mg/kg/day) 하였을 때, 40 mg/kg/day 용량에서 배-태자 생존, 성장, 및 형태학적 발달이 심각하게 훼손되었다. 주요 골격 및 내장 장애가 있는 기형 발생 영향이 10mg/kg/day 이상 용량에서 관찰되었다. 쥐의 배-태자 발달독성에 대한 NOAEL은 1mg/kg/day로 확립되었다.

임신한 토끼에게 기관 형성기에 포네시모드를 경구 투여(0.25, 1, 4mg/kg/day)하였을 때, 4mg/kg/day에서 착상 후 유산과 태아 소견(내장 및 골격)이 소폭 증가하였다. 토끼의 배-태자 NOAEL은 1mg/kg/day이었다. NOAEL(두 종 모두 1mg/kg/day)에서의 랫트 및 토끼의 AUC0-24는 20mg/day 반복 고용량 투여 시 인간 전신 노출보다 낮다.

암컷 쥐를 대상으로 임신 및 수유 기간 동안 포네시모드를 경구 투여(5, 10, 또는20mg/kg)하였을 때, 20mg/kg 용량에서만 새끼 생존율 및 체중 증가의 감소, 그리고 생식능 감소(암컷에서만)가 관찰되었다. 포네시모드를 투여 받은 모든 F1 새끼에서 성적 성숙이 늦어졌다. 10mg/kg/day의 NOAEL에서 AUC0-24는 20mg/day 반복 고용량 투여 시 인간에서의 AUC0-24의 1.2-1.5배이다. 포네시모드는 F1 새끼들의 혈장에 존재했으며, 이는 모유로부터의 노출을 나타낸다.

(4) 수태능: 랫트를 대상으로 한 수컷 및 암컷의 수태능 연구에서 100mg/kg/day까지의 용량 투여는 짝짓기와 수태능에 영향을 끼치지 않았다. 임신 초기에 영향이 없었고, 정자 변수에도 영향이 없었다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 기밀용기, 실온(1~30 ℃) 보관
사용기간 제조일로부터 36 개월
재심사대상
RMP대상
RMP대상
포장정보 스타터팩) 14 정/상자(2mg*2정, 3mg*2정, 4mg*2정, 5mg*1정, 6mg*1정, 7mg*1정, 8mg*1정, 9mg*1정, 10mg*3정), 20밀리그램) 28 정/상자(20mg*28정)
보험약가
ATC코드
L04AE04 ()

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1 [희귀의약품] 폰보리정(포네시모드) 의약품 품목허가 보고서(폰보리정(모네시모드)).pdf
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