이 약 또는 이 약의 첨가제에 과민반응이 있는 환자

1) 임상시험에서 보고된 이상사례

이 약 투여 시 면역-매개 약물이상반응이 발생할 수 있다. 중증 반응을 포함한 대부분은 적절한 의학적 치료를 시작하거나 이 약의 중단 후 해소되었다.

단독요법

이 약의 안전성은 5건의 임상시험에서 이 약의 단독요법을 투여 받은 1281명의 진행성 고형 악성종양 환자에서 평가되었다. 노출 기간의 중앙값은 28주(범위: 2일~144주)였다.

면역-매개 약물이상반응은 5등급(0.3%), 4등급(0.6%), 3등급(5.7%) 및 2등급(11.2%)을 포함하여 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자의 21%에서 발생했다. 면역-매개 약물이상반응으로 이 약을 영구 중단한 환자는 4.6%이었다. 가장 흔한 면역-매개 약물이상반응은 갑상선저하증(6.8%), 갑상선항진증(3.0%), 면역-매개 폐염증(2.6%), 면역-매개 간염(2.4%), 면역-매개 결장염(2.0%), 면역-매개 피부 약물이상반응(1.9%) 이었다. 중대한 이상사례는 환자의 32.4%에서 발생했다. 이상사례로 인해 이 약을 영구 중단한 환자는 9.4%이었다.

스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성표피괴사용해(TEN)를 포함한 중증 피부 이상반응(SCAR)이 이 약의 치료와 관련하여 보고되었다.

약물이상반응 일람표

표2는 단독요법 투여 받은 환자의 약물이상반응 발생률을 기관계 분류 및 빈도에 따라 나열하고 있다. 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게(≥ 1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥ 1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음).

표 2.   이 약 단독요법을 투여 받은 환자의 약물이상반응

2) 특정 이상반응에 대한 설명

아래에 기술된 특정 약물이상반응은 임상시험에서 이 약 단독요법을 투여 받은 1281명 환자에 대한 이 약의 안전성에 기반한다.

이러한 특정 약물이상반응은 이 약을 단독요법 또는 화학요법과의 병용요법으로 투여했을 때 일관되었다.

① 면역-매개 약물이상반응(용법용량 및 사용상의 주의사항 3. 일반적 주의 1) 면역-매개 약물이상반응 항 참고)

면역-매개 폐염증(Pneumonitis)

면역-매개 폐염증이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 33명(2.6%)에서 발생하였고, 이 중 4명(0.3%)이 4등급, 8명(0.6%)이 3등급이었다. 면역-매개 폐염증으로 인해 1281명 중 17명(1.3%)의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 면역-매개 폐염증을 보인 33명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 2.7개월 (범위: 7일 – 22.2개월) 이었고 폐염증 지속시간의 중앙값은 1.1개월 (범위: 5일 – 16.9개월)이었다. 33명 중 27명(81.8%)의 환자가 중앙값 15일 (범위: 1일 – 5.9개월) 동안 고용량의 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 자료 마감시점에서 폐염증은 33명 중 20명(60.6%)의 환자에서 해소되었다.

면역-매개 결장염

면역-매개 설사 또는 결장염이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 25명(2.0%)에서 발생하였고, 이 중 10명(0.8%)이 3등급의 면역-매개 설사 또는 결장염을 경험하였다. 면역-매개 설사 또는 결장염으로 인해 1281명 중 5명(0.4%)의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 면역-매개 설사 또는 결장염을 보인 25명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 3.8개월 (범위: 1일 – 16.6개월) 이었고 면역-매개 설사 또는 결장염 지속시간의 중앙값은 2.1개월 (범위: 4일 – 26.8개월)이었다. 면역-매개 설사 또는 결장염을 보인 25명 중 19명(76.0%)의 환자가 중앙값 22일 (범위: 2일 – 5.2개월) 동안 고용량의 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 자료 마감시점에서 면역-매개 설사 또는 결장염은 25명 중 14명(56.0%)의 환자에서 해소되었다.

면역-매개 간염

면역-매개 간염이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 31명(2.4%)에서 발생하였고, 이 중 1명(<0.1%)이 5등급, 4명(0.3%)이 4등급, 21명(1.6%)이 3등급의 면역-매개 간염을 경험하였다. 면역-매개 간염으로 인해 1281명 중 18명(1.4%)의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 면역-매개 간염을 보인 31명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 2.8개월 (범위: 7일 – 22.5개월) 이었고 면역-매개 간염 지속시간의 중앙값은 2.3개월 (범위: 5일 – 8.7개월)이었다. 면역-매개 간염을 보인 31명 중 27명(87.1%)의 환자가 중앙값 24일 (범위: 2일 – 3.8개월) 동안 고용량의 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 자료 마감시점에서 간염은 31명 중 12명(38.7%)의 환자에서 해소되었다.

면역-매개 내분비병증

갑상선저하증이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 87명(6.8%)에서 발생하였고, 이 중 1명(<0.1%)이 3등급의 갑상선저하증을 경험하였다. 갑상선저하증으로 인해 1281명 중 3명(0.2%)의 환자가 이 약의 투여를 중단하였다. 갑상선저하증을 보인 87명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 4.0개월(범위: 15일 – 18.9개월) 이었고 지속시간의 중앙값은 9.2개월(범위: 1일 – 37.1개월)이었다. 자료 마감시점에서 갑상선저하증은 87명 중 5명(5.7%)의 환자에서 해소되었다.

갑상선항진증이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 39명(3.0%)에서 발생하였고, 이 중 1명(<0.1%)이 3등급, 11명(0.9%)이 2등급의 갑상선항진증을 경험하였다. 갑상선항진증으로 인해 이 약의 투여를 중단한 환자는 없었다. 갑상선항진증을 보인 39명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 1.9개월(범위: 20일 – 23.8개월) 이었고 지속시간의 중앙값은 1.9개월(범위: 9일 – 32.7개월)이었다. 자료 마감시점에서 갑상선항진증은 39명 중 22명(56.4%)의 환자에서 해소되었다.

갑상선염이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 8명(0.6%)에서 발생하였고, 이 중 4명(0.3%)이 2등급 갑상선염을 경험하였다. 갑상선염으로 인해 이 약의 투여를 중단한 환자는 없었다. 자료 마감시점에서 갑상선염은 8명 중 1명(12.5%)의 환자에서 해소되었다.

부신 기능부전이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 6명(0.5%)에서 발생하였고, 이 중 6명(0.5%)이 3등급의 부신 기능부전을 경험하였다. 부신 기능부전으로 인해 1281명 중 1명(<0.1%)의 환자가 이 약의 투여를 중단하였다. 부신 기능부전을 보인 6명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 7.5개월(범위: 4.2개월 – 18.3개월) 이었고 지속시간의 중앙값은 2.9개월(범위: 22일 – 6.1개월)이었다. 6명 중 2명(33.3%)이 고용량의 코르티코스테로이드로 치료받았다. 자료 마감시점에서 부신 기능부전은 6명 중 1명(16.7%)의 환자에서 해소되었다.

면역-매개 뇌하수체염이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 7명(0.5%)에서 발생하였고, 이 중 3명(0.2%)이 3등급의 면역-매개 뇌하수체염이었다. 뇌하수체염으로 인해 1281명 중 1명(<0.1%)의 환자가 이 약의 투여를 중단하였다. 뇌하수체염을 보인 7명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 7.4개월(범위: 2.5개월 – 10.4개월) 이었고 지속시간의 중앙값은 2.7개월(범위: 9일 – 34.9개월)이었다. 7명 중 3명(42.9%)이 고용량의 코르티코스테로이드로 치료받았다. 자료 마감시점에서 뇌하수체염은 7명 중 1명(14.3%)의 환자에서 해소되었다.

다른 병인이 없는 1형 당뇨병이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 1명(<0.1%)에서 발생하였고, 4등급이었다.

면역-매개 피부 약물이상반응

면역-매개 피부 약물이상반응이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 24명(1.9%)에서 발생하였고, 이 중 11명(0.9%)이 3등급의 면역-매개 피부 약물이상반응을 경험하였다. 면역-매개 피부 약물이상반응으로 인해 1281명 중 3명(0.2%)의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 면역-매개 피부 약물이상반응을 보인 24명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 2.0개월 (범위: 2일 – 17.0개월) 이었고 지속시간의 중앙값은 2.9 개월 (범위: 8일 – 38.8개월)이었다. 면역-매개 피부 약물이상반응을 보인 24명 중 17명(70.8%)의 환자가 중앙값 10일 (범위: 1일 – 2.9개월) 동안 고용량의 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 자료 마감시점에서 피부 반응은 24명 중 17명(70.8%)의 환자에서 해소되었다.

면역-매개 신장염

면역-매개 신장염이 이 약을 투여 받은 1281명의 환자 중 9명(0.7%)에서 발생하였고, 이 중 1명(<0.1%)이 5등급, 1명(<0.1%)이 3등급의 면역-매개 신장염을 경험하였다. 면역-매개 신장염으로 인해 1281명 중 2명(0.2%)의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 면역-매개 신장염을 보인 9명의 환자에서, 발현까지 시간의 중앙값은 2.1개월 (범위: 14일 – 12.5개월) 이었고 신장염 지속시간의 중앙값은 1.5개월 (범위: 9일 – 5.5개월)이었다. 면역-매개 신장염을 보인 9명 중 6명(66.7%)의 환자가 중앙값 18일 (범위: 3일 – 1.3개월) 동안 고용량의 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 자료 마감시점에서 신장염은 9명 중 7명(77.8%)의 환자에서 해소되었다.

기타 면역-매개 약물이상반응

아래의 임상적으로 유의한 면역-매개 약물이상반응이 이 약의 단독요법을 투여 받은 1281명의 환자에서 1% 미만(달리 명시되지 않는 한)의 비율로 발생하였고, 달리 명시되지 않는 한 3등급 이하였다:

신경계 장애: 무균 수막염, 방종양성 뇌척수염(paraneoplastic encephalomyelitis)(5등급), 만성 염증성 탈수초 다발 신경근 병증(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy), 뇌염, 중증 근육 무력증, 말초 신경 병증^a

심장 장애: 심근염^b(5등급), 심장막염^c

면역계 장애: 면역성 혈소판감소증

근골격 및 결합 조직 장애: 관절통(1.2%), 관절염^d, 근육 쇠약, 근육통, 근육염^e(4등급), 류마티스성 다발근육통, 쇼그렌 증후군

피부 및 피하조직 장애: 소양증

눈 장애: 각막염

위장관 장애: 구내염, 면역-매개 위염

a.신경염, 말초 신경 병증, 말초 감각 신경 병증, 다발 신경증 포함

b.자가면역 심근염, 면역-매개 심근염, 심근염 포함

c.자가면역 심장막염, 심장막염 포함

d.관절염, 면역-매개 관절염, 다발 관절염 포함

e.근육염, 피부근염 포함

임상시험에서 병용요법을 투여 받은 환자에서 다음과 같은 추가적인 면역-매개 약물이상반응이 관찰되었다 : 혈관염, 길랭-바레 증후군, 중추 신경계 염증, 수막염(4등급), 각각 빈도는 드물게.

② 주입-관련 반응

이 약을 단독요법으로 투여 받은 1281명의 환자 중 3등급 또는 4등급의 주입-관련 반응을 보인 2명 (0.2%)을 포함하여 94명(7.3%)에서 주입-관련 반응이 발생하였다. 1명 (<0.1%)의 환자가 주입-관련 반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 주입-관련 반응의 가장 흔한 증상은 오심, 발열, 구토였다. 자료 마감시점에서 94명 중 93명(98.9%)의 환자가 주입-관련 반응에서 회복되었다.

③ 면역원성

다른 모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 이 약은 잠재적 면역원성이 있을 수 있다. 이 약을 투여 받은 1029명의 환자의 약 2.1%에서 치료로 인한 항체가 발생하였고 그 중 약 0.3%는 지속적인 항체 반응을 나타냈다. 중화 항체는 관찰되지 않았다. 항-약물 항체 발생으로 인하여 약동학 또는 안전성 프로파일이 변한다는 증거는 없었다.

1) 면역-매개 약물이상반응 (용법용량 및 사용상의 주의사항 2. 이상사례 2) 특정 이상반응에 대한 설명 ① 면역-매개 약물이상반응 항 참고)

이 약 투여 시 중증 및 치명적인 면역-매개 약물이상반응이 관찰되었다. 이러한 면역-매개 반응은 어느 기관에도 수반될 수 있다. 면역-매개 반응은 이 약으로 치료하는 동안 언제든지 나타날 수 있지만, 면역-매개 약물이상반응은 이 약의 중단 이후에도 발생할 수 있다.

이 약 또는 다른 PD-1/PD-L1 저해제로 치료받은 환자에서 근육염 및 심근염 또는 중증 근육 무력증 같이 하나 이상의 신체 기관에 영향을 미치는 면역-매개 약물이상반응이 동시에 발생할 수 있다.

면역-매개 약물이상반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절, 호르몬 보충 요법(임상적 필요에 따라) 및 코르티코스테로이드를 통해 면역-매개 약물이상반응을 관리한다. 면역-매개 약물이상반응이 의심되는 경우, 면역-매개 약물이상반응을 확인하고 감염을 포함한 다른 가능한 원인을 배제하기 위해 환자를 평가해야 한다. 약물이상반응의 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시 중지하거나 영구 중단한다.

① 면역-매개 폐염증

치명적인 증례를 포함하여, 뚜렷한 다른 병인 없이 코르티코스테로이드의 사용을 필요로 하는 것으로 정의되는 면역-매개 폐염증이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 폐염증의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하며 면역-매개 폐염증 이외의 원인을 배제해야 한다. 폐염증이 의심되는 환자는 임상평가에 기반하여 방사선 영상검사로 평가하고 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 관리한다.

② 면역-매개 결장염

뚜렷한 다른 병인 없이 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 것으로 정의되는 면역-매개 설사 또는 결장염이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 설사 또는 결장염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절, 지사제 및 코르티코스테로이드를 통해 관리한다.

③ 면역-매개 간염

치명적인 증례를 포함하여, 뚜렷한 다른 병인 없이 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 것으로 정의되는 면역-매개 간염이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 치료 전 그리고 치료 중 정기적으로 임상평가에 기반하여 비정상적인 간 검사치에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 관리한다.

④ 면역-매개 내분비병증

뚜렷한 다른 병인 없이 치료 후 발생한 내분비병증으로 정의되는 면역-매개 내분비병증이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다.

갑상선 장애(갑상선저하증/갑상선항진증/갑상선염)

면역-매개 갑상선 장애가 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 갑상선염은 갑상선 기능 검사의 변동과 관계없이 나타날 수 있다. 갑상선항진증에 이어서 갑상선저하증이 나타날 수 있다. 갑상선 장애는 치료 중 언제든 발생할 수 있다. 치료 시작 시 및 치료 중 정기적으로 임상평가에 기반하여 갑상선 기능 변화에 대해 환자를 모니터링하고 호르몬 보충 요법(필요 시) 및 이 약의 치료 조절을 통해 관리한다. 갑상선항진증은 표준 의료 지침에 따라서 관리한다.

뇌하수체염

면역-매개 뇌하수체염이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 뇌하수체염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절, 코르티코스테로이드 및 임상적 필요에 따른 호르몬 보충을 통해 관리한다.

부신 기능부전

부신 기능부전이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 치료 중 및 치료 후 부신 기능부전의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절, 코르티코스테로이드 및 임상적 필요에 따른 호르몬 보충을 통해 관리한다.

제1형 당뇨병

당뇨병성 케톤산증을 포함하여 면역-매개 제1형 당뇨병이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 고혈당증과 당뇨병의 징후 및 증상에 대해 임상평가에 기반하여 환자를 모니터링하고 경구 항고혈당제 또는 인슐린 및 이 약의 치료 조절을 통해 관리한다.

⑤ 면역-매개 피부 약물이상반응

스티븐스-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome, SJS) 또는 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis, TEN) (일부 증례는 치명적인 결과 수반)와 같은 중증 피부 이상 반응(severe cutaneous adverse reactions, SCARs) 및 발진, 다형 홍반, 유사 천포창과 같은 다른 피부 반응을 포함하여 뚜렷한 다른 병인 없이 전신 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 것으로 정의되는 면역-매개 피부 약물이상반응이 이 약의 치료와 관련하여 보고되었다. 중증의 피부 반응이 의심되는 증거가 있는지 환자를 모니터링하고 다른 원인을 배제한다. 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 환자를 관리한다. 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성표피괴사용해의 증상 또는 징후에 대해서는 환자가 평가 및 치료를 위한 전문적인 치료를 받을 수 있게 하고 치료 조절을 통해 환자를 관리한다.

비호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphoma, NHL)에서의 이 약을 평가하는 임상시험에 참여 중이었고, 최근에 설파 함유 항생제에 노출되었으며 이전에 이델라리시브에 노출된 환자에서 이 약 1회 투여 후 치명적인 독성표피괴사용해, 스티븐스-존슨 증후군 및 구내염 증례가 발생하였다. 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 환자를 관리한다.

⑥ 면역-매개 신장염

치명적인 증례를 포함하여, 뚜렷한 다른 병인 없이 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 것으로 정의되는 면역-매개 신장염이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 신장 기능의 변화에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 환자를 관리한다.

⑦ 기타 면역-매개 약물이상반응

신생물 딸림 뇌척수염, 수막염, 근육염 및 심근염을 포함한 기타 치명적이고 생명을 위협하는 면역-매개 약물이상반응이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 비감염성 방광염은 다른 PD-1/PD-L1 저해제에서 보고되었다. 다른 원인을 배제하기 위해 의심되는 면역-매개 약물이상반응을 평가한다. 면역-매개 약물이상반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 하며 임상적 필요에 따라 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 관리한다. 시판 후 고형 장기 이식 거부반응이 PD-1 저해제로 치료받은 환자에서 보고되었다. 이 약을 사용한 치료는 고형 장기 이식을 받은 환자에서 거부의 위험을 증가시킬 수 있다. 이러한 환자들에서 잠재적인 장기 거부의 위험 대비 이 약을 사용한 치료의 이익이 고려되어야 한다. 동종 조혈모세포 이식과 관련하여 다른 PD-1/PD-L1 저해제로 치료받은 환자의 시판 후 경험에서 이식편-대-숙주 질환의 증례가 보고되었다.

2) 주입-관련 반응

이 약은 중증의 또는 생명을 위협하는 주입-관련 반응을 유발할 수 있다 (2. 이상사례 항 참고). 주입-관련 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 이 약의 치료 조절 및 코르티코스테로이드를 통해 관리한다. 경증 또는 중등도의 주입-관련 반응의 경우 이 약을 중단하거나 주입 속도를 늦춘다. 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 주입-관련 반응의 경우 투여를 중단하고 이 약의 사용을 영구 중단한다. (용법용량 항 참고).

3) 임상시험에서 제외된 환자

활동성 감염, 면역 저하, 자가면역질환 병력, ECOG PS≥2 또는 간질성 폐질환 병력이 있는 환자는 포함되지 않았다. 임상시험에서 제외된 환자의 전체 목록은 13. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보를 참고한다. 데이터가 없는 경우 이 약은 환자에 대한 유익성-위해성 균형을 주의 깊게 평가한 후 이러한 집단에서 주의하여 사용해야 한다.

이 약에 대해 공식적인 약동학적 약물 상호작용 연구는 수행된 바 없다.

이 약의 약력학적 활성 및 유효성에 대한 잠재적 간섭 때문에, 이 약을 시작하기 전에 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제의 사용을 피해야 한다. 단, 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 1일 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량)는 제외한다. 그러나 면역-매개 약물이상반응을 치료하기 위해 이 약을 시작한 후에 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제를 사용할 수 있다.

1) 임부 및 가임여성

임부에 대한 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 동물시험에서 PD-1/PD-L1 신호전달 경로 억제가 발생 중인 태아에 대한 면역-매개 거부 위험을 증가시켜 태아 사망을 초래할 수 있는 것으로 나타났다. 이 약에 대한 동물 생식독성시험은 수행되지 않았다.

인간 IgG4는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며 이 약은 IgG4 이므로 산모로부터 발생 중인 태아에게 이행될 가능성이 있다. 이 약은 임상적 이익이 잠재적 위험을 상회하지 않는 한, 임부 또는 효과적인 피임법을 사용하고 있지 않은 가임여성에게 권장되지 않는다.

임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여기간 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.

2) 수유부

이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 항체(IgG4 포함)는 사람의 모유에 분비되는 것으로 알려져 있으므로 신생아/영아에 대한 위험성을 배제할 수 없다.

이 약 투여기간 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 수유를 중단하도록 권고해야 한다.

18세 미만의 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

고령 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약의 노출은 모든 연령군에 걸쳐 유사하다. 75세 이상의 환자에서 이 약 단독요법의 자료는 충분하지 않다.

신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 신장애(크레아티닌 청소율 15~29 mL/분) 환자에서 이 약의 자료는 충분하지 않다.

경증 또는 중등증의 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증의 간장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다. 중증 간장애 환자의 권장 용량에 대한 자료는 충분하지 않다.

과량투여 시, 약물이상반응의 징후나 증상에 대해 면밀히 모니터링하고, 적절한 대증치료를 실시해야 한다.

1) 투여 전에 이물과 변색 여부에 대해 이 약을 육안으로 검사한다. 이 약은 투명 내지 약간 유백광의 무색 내지 연한 노란색의 용액으로, 미량의 반투명 내지 흰색 입자를 포함할 수 있다.

2) 용액이 혼탁하거나, 변색되었거나, 미량의 반투명 내지 흰색 입자 외에 외래성 이물을 포함하는 경우 바이알을 폐기한다.

3) 바이알을 흔들지 않는다.

4) 이 약 바이알에서 7 ml(350 mg)를 취하여 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 (dextrose) 주사액을 함유한 정맥주입백에 옮긴다. 희석한 용액을 부드럽게 뒤집어서 섞는다. 용액을 흔들지 않는다. 희석액의 최종 농도는 1 mg/ml - 20 mg/ml가 되어야 한다.

5) 이 약은 일회용으로 사용한다. 사용하지 않은 의약품 또는 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기한다.

6) 이 약은 30분에 걸쳐서 멸균의 내장 또는 외장 필터(0.2-5 µm 크기)를 사용하여 정맥으로 점적 투여한다.

7) 동일한 점적주입 라인으로 다른 의약품을 함께 투여하지 않는다.

8) 조제 후에는 희석액을 즉시 투여한다. 희석액을 즉시 투여하지 않는 경우, 12. 보관 및 취급상의 주의사항 항에 따른다.

1) 이 약은 2∼8 ℃에서 냉장보관한다. 빛으로부터 보호하기 위해 외부 포장 그대로 보관한다. 냉동하지 않는다. 흔들지 않는다.

2) 개봉 후 이 약은 즉시 희석 및 주입되어야 한다.

3) 이 약은 보존제가 함유되지 않았다. 조제된 의약품은 즉시 사용해야 한다. 희석액이 즉시 투여되지 않는 경우 임시적으로 다음과 같이 보관할 수 있다.

- 주입액 조제 시점부터 점적주입 완료 시점까지 25°C 이하의 실온에서 8시간 이하

또는

- 주입액 조제 시점부터 점적주입 완료 시점까지 2-8°C 냉장 보관으로 24시간 이하. 투여 전에 희석액이 실온에 도달해야 함.

1) 약리작용 정보

PD-L1 및 PD-L2 리간드가 T세포의 PD-1 수용체에 결합하면 T세포 증식 및 사이토카인 분비가 억제되며, 이는 종양의 활성 T세포 면역 감시 기능을 억제한다.

이 약은 재조합 인간 면역글로불린G4(immunoglobulinG4, IgG4) 단일클론 항체로, PD-1수용체에 결합하여 PD-L1 및 PD-L2와 상호작용하는 것을 차단하여 항-종양 면역반응을 포함한 PD-1 매개 면역반응 억제에 대응한다. 동종이식 마우스 종양 모델에서 PD-1 활성 억제는 종양의 성장을 억제하였다.

2) 약동학적 정보

이 약을 정맥주사로 투여 받은 다양한 고형 종양 환자 1063명으로부터 수집된 농도 데이터로 집단 약동학을 분석했다. 350 mg 3주 간격 투여 용법에서 이 약의 항정상태 평균 농도는 Ctrough 59 mg/L 와 주입 종료 시 농도(Cmax) 171 mg/L 사이에 있었다. 항정상태 노출은 약 4개월 치료 이후 도달한다. 고형 종양 환자에서 항정상태 노출은 350 mg 3주 간격 및 3 mg/kg 2주 간격 투여 용법에서 유사하다.

흡수

이 약은 정맥내 경로로 투여되므로 완전하게 생체 이용 가능하다.

분포

이 약은 주로 혈관계에 분포하며, 항정상태 분포용적(Vss)은 5.9 L이다. Tmax 중앙값은 30분간 주입 종료 시 발생한다.

생체 내 변화

이 약은 단백질이기 때문에 특정 대사 시험은 수행되지 않았다. 이 약은 작은 펩타이드 및 개별 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.

제거

이 약의 청소율은 매 2주 1 mg/kg – 10 mg/kg의 용량에서 선형적이고, 최초 투여 후 이 약의 청소율은 약 0.25 L/일이다. 시간이 지남에 따라 총 청소율이 약 11% 감소하는 것으로 나타나며, 결과적 항정상태 청소율(steady-state clearance, CLss)은 0.22 L/일이다. 청소율의 감소는 임상적 연관성이 없는 것으로 간주된다. 항정상태에서 투여 간격 내 반감기는 22일이다.

특수 환자 집단

집단 약동학 분석에 의하면 다음의 요인은 이 약의 노출에 임상적으로 유의한 영향이 없다; 연령, 성별, 체중, 인종, 암종, 알부민 수치, 신장애, 경증에서 중등증의 간장애

신장애

신장애가 이 약의 노출에 미치는 영향은 경증(CLcr 60 - 89 ml/분; n= 396), 중등도(CLcr 30 - 59 ml/분; n= 166), 또는 중증(CLcr 15 - 29 ml/분; n= 7)의 신장애 환자 대상으로 집단 약동학 분석을 통해 평가되었다. 이 약의 노출에 있어서 신장애 환자와 신기능이 정상인 환자 간에 임상적으로 중요한 차이는 없었다. 이 약은 CLcr<21 ml/분인 환자에서 연구되지 않았다.

간장애

간장애가 이 약의 노출에 미치는 영향이 경증(n=22)(총 빌리루빈>1.0~1.5 x 정상 상한치 및 AST 무관), 중등도(n=3)(총 빌리루빈>1.5~3.0 x 정상 상한치 및 AST 무관)의 간장애 환자 대상으로 집단 약동학 분석을 통해 평가되었다. 이 약 노출에 있어서 간기능이 정상인 환자와 비교하여 임상적으로 중요한 차이는 없었다. 이 약은 중증 간장애 환자를 대상으로 연구되지 않았다. 중증 간장애 환자의 권장용량을 위한 자료는 충분하지 않다.

3) 임상시험 정보

① 피부 편평세포암

전이성 피부 편평세포암(절 전이 또는 원격 전이) 또는 근치적 수술이나 근치적 방사선 요법의 대상이 아닌 국소 진행성 피부 편평세포암 환자에 대한 이 약의 유효성 및 안전성은 임상시험 1540에서 연구되었다. 임상시험 1540은 그룹 1~3의 전이성 피부 편평세포암 또는 국소 진행성 피부 편평세포암 환자 193명이 등록된 2상, 공개라벨, 다기관 연구로, 총 추적기간 중앙값은 15.7개월이었다. 추적기간 중앙값은 매 2주 3 mg/kg을 투여 받은 전이성 피부 편평세포암 (그룹 1)에서 18.5개월, 매 2주 3 mg/kg을 투여 받은 국소 진행성 피부 편평세포암(그룹 2)에서 15.5개월, 매 3주 350 mg을 투여 받은 전이성 피부 편평세포암(그룹 3)에서 17.3개월이었다. 매 3주 350 mg을 투여 받은 진행성 피부 편평세포암 환자(전이성 및 국소 진행성)의 추가 코호트(그룹 6)에서 추적기간 중앙값은 8.7개월이었다.

5년 이내에 면역억제제 전신 요법을 필요로 한 자가면역 질환 환자, 고형 장기 이식 병력, 최근 5년 이내의 폐염증 병력, 이전에 항-PD-1/PD-L1 또는 다른 면역관문 억제제 치료를 받은 환자, HIV에 의해 알려진 감염 또는 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스에 의한 활동성 감염을 포함하는 치료가 요구되는 활동성 감염, 만성 림프구성 백혈병, 뇌 전이 또는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) PS(performance score)가 2 이상인 환자는 제외하였다.

임상시험 1540에서 환자는 질병의 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 계획된 치료가 완료될 때까지 이 약을 정맥 투여 받았다[96주 동안 매 2주 3 mg/kg (그룹 1, 그룹 2) 또는 54주 동안 매 3주 350 mg (그룹 3)]. 국소 진행성 환자가 치료에 충분한 반응을 보이는 경우 근치 목적의 수술이 허용되었다. 종양반응평가는 매 8주 (3 mg/kg 매 2주 투여 시) 또는 9주(350 mg 매 3주 투여 시)마다 실시되었다. 1차 유효성 평가변수는 독립적 중앙 검토(Independent Central Review, ICR)에서 평가한 객관적 반응률(ORR) 이었다. 외부에서 보이는 표적 병변이 없는 전이성 피부 편평세포암 환자의 경우, ORR은 고형종양 반응평가기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1)으로 판정되었다. 외부에서 보이는 표적 병변이 있는 국소 진행성 및 전이성 피부 편평세포암 환자의 경우, ORR는 방사선 자료(RECIST 1.1) 및 디지털 의료 사진(WHO 기준)에 대한 ICR 평가를 통합한 복합 평가변수로 판정되었다. 주요 2차 유효성 평가변수는 ICR에서 평가한 반응 지속기간(DOR)이었다. 다른 2차 유효성 평가변수에는 ICR이 평가한 무진행생존(PFS), 전체생존(OS), 및 ICR이 평가한 완전 반응(CR)등이 있었다.

임상시험 1540 그룹 1~3의 진행성 피부 편평세포암 환자 193명의 유효성 분석에서 115명은 전이성 피부 편평세포암, 78명은 국소 진행성 피부 편평세포암 환자였다. 연령 중앙값은 72세(범위: 38-96세)이며, 78명(40.4%)은 75세 이상, 66명(34.2%)은 65세 이상 75세 미만, 49명(25.4%)은 65세 미만이었다. 161명(83.4%)은 남성, 187명(96.9%)은 백인, ECOG PS는 0(44.6%) 및 1(55.4%)이었다. 환자의 33.7%는 이전에 항암 전신 요법을 1회 이상 받았고, 81.3%는 이전에 암 관련 수술을 받았으며, 67.9%의 환자는 이전에 방사선 요법을 받았다. 전이성 피부 편평세포암 환자 중 76.5%는 원격 전이가 있었고, 22.6%는 림프절 전이만 있었다.

임상시험 1540 그룹 1~3의 최종 분석에 근거한 유효성 평가 결과가 아래 표 3에 제시되었다.

표 3. 임상시험 1540에서의 유효성 평가 결과: 투여군별 전이성 및 국소 진행성 피부 편평세포암

② 비소세포폐암 환자에서의 1차 치료 단독요법

확정적 방사선 요법의 대상이 아닌 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자이면서 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay 분석법을 사용했을 때 종양 PD-L1 발현이 50% 이상인 환자를 대상으로 백금-이중 화학요법과 이 약의 유효성 및 안전성을 무작위 배정, 공개라벨, 다기관 임상시험 1624에서 평가하였다. 총 710명의 환자가 등록되었다.

EGFR, ALK 또는 ROS1 유전자 종양 변이, ECOG PS 2이상, 전신 면역 억제가 요구되는 의학적 상태, B형 간염 또는 C형 간염 또는 HIV로 인해 통제되지 않는 감염, 간질성 폐질환 병력, 흡연 경험이 없거나 2년 이내에 전신 요법을 필요로 한 자가면역 질환 환자는 제외하였다. 뇌 전이 치료는 허용되었으며, 환자가 적절하게 치료를 받고 무작위 배정 전 최소 2주 동안 신경학적으로 기저선으로 돌아간 경우 등록될 수 있었다. 안정성 또는 반응에 대한 방사선학적 확인은 요구되지 않았다.

무작위 배정은 조직학(비편평 vs. 편평) 및 지리적 지역(유럽, 아시아 또는 기타 국가)으로 층화되었다. 환자들은 최대 108주 동안 매 3주마다 이 약 350 mg을 정맥 투여 받거나, 4-6주기 동안 다음과 같은 연구자가 선택한 백금-이중 화학요법을 투여 받도록 무작위 배정(1:1) 되었다: 파클리탁셀+시스플라틴/카보플라틴; 젬시타빈+시스플라틴/카보플라틴; 페메트렉시드+시스플라틴/카보플라틴 투여 후 선택적 페메트렉시드 유지요법(해당 요법은 편평 비소세포폐암 환자에게 권장되지 않음).

이 약의 치료는 RECIST 1.1에서 정의한 질병의 진행, 허용할 수 없는 독성 발생 전까지 또는 최대 108주까지 지속되었다. 이 약 요법에 대하여 IRC 평가된 RECIST 1.1로 정의된 질병의 진행을 경험한 환자는 추가 진행이 관찰될 때까지 4주기의 조직학적 특정 화학요법을 추가하여 이 약으로 치료를 계속하도록 허용되었다. 화학요법 치료에서 IRC 평가된 RECIST 1.1로 정의된 질병의 진행을 경험한 환자는 추가 진행, 허용할 수 없는 독성 발생 또는 최대 108주까지 이 약의 치료를 받을 수 있었다. IRC 평가된 RECIST 1.1로 정의된 질병의 진행이 있는 화학요법을 받도록 무작위 배정된 203명의 환자 중 150명(73.9%)의 환자가 이 약으로 치료를 받았다. 종양 상태 평가는 9주마다 수행되었다. 1차 유효성 평가변수는 눈가림된 IRC가 RECIST 1.1에 따라 평가한 전체생존(OS) 및 무진행생존(PFS)이었다. 주요 2차 유효성 평가변수는 객관적 반응률(ORR)이었다.

710명 환자의 베이스라인 특성은 연령 중앙값 63세(45%가 65세 이상), 남성 85%, 백인 86%, ECOG PS 0(27%) 및 ECOG PS 1(73%), 뇌 전이 병력 12% 이었다. 질병의 특성은 국소 진행성(16%), 전이성(84%), 편평(44%) 및 비편평(56%) 이었다.

이 연구는 화학요법과 비교하여 이 약에 무작위 배정된 환자의 전체생존(OS)에서 통계적으로 유의미한 개선을 보여주었다. 유효성 평가 결과가 아래 표 4, 그림 1 및 그림 2에 제시되었다.

표 4. 임상시험 1624에서의 유효성 평가 결과: 비소세포폐암

그림1. 비소세포폐암 대상 임상시험 1624의 전체생존(OS)

그림2. 비소세포폐암 대상 임상시험 1624의 무진행생존(PFS)

③ 자궁경부암

베바시주맙을 포함하거나 포함하지 않은 백금 기반 화학요법 중 또는 이후에 종양이 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 이 약의 유효성과 안전성이 무작위 배정, 공개라벨, 다기관 임상시험 1676에서 평가되었다. 환자는 PD-L1 종양 발현 상태에 관계없이 등록되었다. 5년 이내에 면역억제제로 전신 요법을 필요로 한 자가면역질환 환자와 이전에 항-PD-1/PD-L1 요법으로 치료받은 환자는 제외되었다.

유효성 분석을 위한 층화 요인은 지리적 지역(북미, 아시아, 기타 국가) 및 종양 조직학[편평세포 암종(SCC) 조직학, 선암종/선편평세포(AC) 조직학]이었다. 무작위 배정 또한 환자가 이전에 베바시주맙 치료를 받았는지 여부와 ECOG PS에 따라 층화되었다. 환자는 최대 96주 동안 이 약 350 mg을 3주마다 정맥 투여 받거나, 페메트렉시드, 토포테칸, 이리노테칸, 젬시타빈 또는 비노렐빈 중에서 연구자가 선택한 정맥 화학요법을 투여 받도록 무작위 배정(1:1) 되었다.

치료는 질병의 진행, 허용할 수 없는 독성의 발생 또는 계획된 치료가 완료될 때까지 지속되었다. 종양 평가는 처음 24주 동안 6주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었다. 1차 유효성 평가변수는 편평세포암종(SCC)에서의 전체생존(OS)이었고, 그 다음은 전체 모집단에서의 전체생존(OS)이었다. 2차 유효성 평가변수에는 무진행생존(PFS), RECIST 1.1에 따른 객관적반응률(ORR), 연구자 평가에 따른 반응지속기간(DOR)이 포함된다.

연령 중앙값은 51세(범위: 22-87세) 이며, 백인 63%, 아시아인 29%, 흑인 3.5% 이었다. 49%는 이전에 베바시주맙 치료를 받았고, ECOG PS 0(47%) 및 ECOG PS 1(53%) 이었다. 78%는 편평세포 암종(SCC) 이고, 22%는 선암종(AC)이며, 94%는 전이성 질환이었다. 57%는 재발성 또는 전이성 환경에서 이전에 1차 치료를 받았고, 43%는 재발성 또는 전이성 환경에서 1차 이상의 이전 치료를 받았다. 전체 모집단에서 1차 분석을 위한 추적관찰 기간 중앙값은 18.2개월이었다.

이 약은 화학요법과 비교하여 편평세포암종(SCC)과 전체 모집단 모두에서 전체생존(OS)의 통계적으로 유의미한 개선을 보였다. 유효성 평가 결과가 아래 표 5, 그림 3 및 그림 4에 제시되었다.

표 5. 임상시험 1676에서의 유효성 평가 결과: 자궁경부암

업데이트된 전체생존(OS) 분석(자료마감 2022년 1월 4일)의 추적관찰 기간 중앙값 30.2개월에서 이 약은 화학요법에 비해 지속적인 생존 이점을 나타냈다 (HR: 0.66, 95% CI[0.55, 0.79]).

그림 3. 자궁경부암 대상 임상시험 1676의 전체생존(OS) – 전체 모집단(업데이트된 분석)^a

^a일차 분석 일년 후 수행된 업데이트된 전체생존(OS) 분석 결과에 근거함

그림 4. 자궁경부암 대상 임상시험 1676의 무진행생존(PFS) – 전체 모집단(일차 분석)

4) 비임상 안전성 정보

이 약의 안전성은 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 1개월 및 6개월 반복투여 독성시험을 통해 평가되었다. 무독성량(NOAEL)은 이 연구에서 투여된 가장 높은 용량(50mg/kg/주) 이었다. 이 약에 대한 동물 생식독성시험은 수행되지 않았다.

이 약에 대한 발암성 또는 유전독성시험은 수행되지 않았다. 성적으로 성숙한 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 3개월 반복 투여 수태능 평가 시험에서 수태능 평가 매개변수(생리주기, 정액 분석 또는 고환 측정) 또는 수컷 및 암컷 생식기에 대한 영향이 관찰되지 않았다.