1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 구성 성분에 대해 과민반응 및 그 병력이 있는 환자

2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

3) 사구체 여과율(eGFR)이 30 mL/min/1.73m² 미만인 환자, 말기 신질환(end stage renal disease) 또는 투석 중인 환자

4) 중등증 및 중증의 간장애 환자

1) 체액량 감소 및 신기능 장애가 있는 환자에서의 투여

이 약은 증상성 저혈압이나 크레아티닌의 급격하고 일시적인 변화로 나타날 수 있는 혈관 내 혈량 저하를 유발할 수 있다. 다른 SGLT2 저해제를 투여한 환자에서 급성 신장손상이 보고되었으며, 일부는 입원과 투석을 필요로 하였다. 신기능 장애(eGFR 60 mL/min/1.73m² 미만), 고령자, 루프계 이뇨제 등을 사용하고 있는 환자에서 혈량 저하 또는 저혈압 위험이 증가할 수 있다. 이러한 특징들을 가진 환자에 대해 이 약의 투여를 시작하기 전 체액량 상태 및 신장 기능에 대한 평가가 필요하며, 투여를 시작한 후 저혈압 증상 및 징후와 신기능에 대해 모니터링 한다.

이 약의 유효성은 작용기전으로 인해 신기능에 의존적이다. 이 약 치료 시 혈청 크레아티닌이 증가되거나 eGFR이 감소될 수 있다. 신기능 검사를 정기적으로 실시해야 하며, 신장애가 있는 환자들은 치료를 실시하는 동안 면밀하게 모니터링해야 한다. 다음의 신기능 모니터링이 권장된다:

- 이 약 투여를 시작 전 및 투여 이후 정기적으로

- 신기능을 감소시킬 수 있는 병용 의약품의 투여 전

- eGFR 60 mL/min/1.73m² 미만인 환자는 보다 빈번하게 한다.

2) 심부전

NYHA class I-II에서의 경험은 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA class III-IV에 대한 이 약의 임상시험 경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

3) 간장애 환자

경증의 간장애 환자에서의 경험은 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다.

4) 다음의 환자 또는 상태 : 저혈당을 일으킬 우려가 있다.

- 인슐린 및 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제와의 병용

- 뇌하수체기능부전 또는 부신부전

- 영양불량상태, 기아상태, 불규칙한 식사섭취, 식사섭취량의 부족 또는 쇠약상태

- 격렬한 근육운동을 한 환자

- 과도한 알코올 섭취자

5) 케톤산증

다른 SGLT2 저해제를 복용한 환자의 임상시험과 시판 후 조사에서 신속한 입원을 필요로 하고 생명을 위협하는 중대한 케톤산증 보고가 확인되었다. 혈당수치가 250 mg/dL (14 mmol/L) 보다 낮더라도 이 약으로 인해 케톤산증이 발생할 수 있으므로 이 약을 투약한 환자에서 심각한 대사성 산증의 증상 및 증후가 있으면 혈당 수치와 관계없이 케톤산증 검사를 실시해야 한다. 만약 케톤산증으로 의심되는 경우, 즉시 이 약의 투여를 중단하고 환자의 상태를 평가하고 적절한 조치를 신속하게 취해야 한다. 케톤산증의 치료는 인슐린과 체액 및 탄수화물의 보충이 필요할 수 있다.

케톤산증의 증상 및 증후는 탈수 및 중증의 대사성 산증과 일치하고 오심, 구토, 상복부 통증, 권태 및 호흡 곤란을 포함한다. 일부의 보고에서 케톤산증을 유발한 요인으로 인슐린 용량 감소, 급성 열성질환, 질병이나 수술로 인한 열량섭취 제한, 인슐린 결핍을 일으키는 췌장장애(제1형 당뇨병, 췌장염 또는 췌장 수술 병력 등) 및 알코올 남용 등이 확인되었다.

이 약의 투여를 시작하기 전 인슐린 분비 감소, 열량 섭취 제한, 알코올 남용 등을 포함한 케톤산증을 유발할 수 있는 환자의 병력 및 요인이 있는지 고려하여야 한다. 이 약으로 치료받는 환자에서 케톤산증이 발생하는지 모니터링 하고, 케톤산증을 유발하기 쉬운 임상적 상황(급성 질환 및 수술로 인한 장기간의 금식 등)이 발생할 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단하여야 한다.

6) 요로 감염 및 생식기 감염

이 약은 요로 감염 및 생식기 감염의 위험을 높이거나 악화시킬 수 있으므로 적절히 모니터링하고 치료해야 한다. 다른 SGLT2 저해제 임상시험에서 요로감염이 위약군에 비해 빈번하게 보고되었으며, 생식기 진균 감염의 병력이 있는 환자와 포경수술을 받지 않은 남성에서 생식기 진균 감염이 더 발생하기 쉬운 것으로 나타났다. [3. 이상반응 3)항 및 4. 일반적 주의 2), 5)항 참조]

7) 탈수를 일으킬 가능성이 있는 환자(혈당 조절이 매우 불충분한 환자, 고령자, 이뇨제를 병용 중인 환자 등)

이 약의 이뇨 작용으로 인해 탈수가 발생할 수 있다.

1) 안전성 프로파일의 요약

이 약의 안전성을 평가하기 위해 약동학 및 약력학 평가를 위한 1상 임상시험 1건이 실시되었고, 용량 결정을 위한 2상 임상시험 1건이 12주간 실시되었다. 3상 임상시험에서는 단독요법 임상시험 1건이 24주간 실시되었고 이 시험의 연장연구에서 52주간 장기투여 안전성 및 유효성이 평가되었다. 병용요법 임상시험은 2건(메트포르민, 메트포르민과 제미글립틴)이 24주간 실시되었고 이 중 메트포르민 병용요법 임상시험의 연장연구에서 52주간 장기투여 안전성 및 유효성이 평가되었다.

4건의 임상시험(2상 1건, 3상 3건)에서 제2형 당뇨병 환자 836명을 대상으로 이 약의 안전성이 평가되었다. 12주 혹은 24주간 참여한 환자 중 위약을 복용한 환자는 134명이고 활성 대조약을 복용한 환자는 235명이었으며 이 약을 투여받은 환자는 467명이었다.

2) 이상반응 목록

위약 대조 시험으로 진행된 2상 임상시험 1건 및 3상 임상시험 1건(단독요법 1건)에 대한 사전 정의된 통합 분석을 통해 이 약의 안전성 및 내약성의 평가가 수행되었다. 위약 혹은 이 약을 투여한 환자에게서 보고된 이상반응을 기관계 대분류(SOC) 및 MedDRA 용어로 분류하여 표 1에 나타내었다.

표 1. 위약 대조 시험에서 보고된 이상반응^a.b

a 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응을 포함하는 경우  *로 표시하였다.

b 2상 임상시험 1건 및 3상 임상시험 1건(단독요법 1건) 총 2건의 위약 대조 시험에 대한 통합 분석 결과이며, 이 약 혹은 모든 용량군 복용 후 발생한 이상반응에 대해 제시하였다. 2상 임상시험은 12주간 실시되었고, 3상 임상시험(단독요법)은 24주간 실시되었다.

활성 대조 시험으로 진행된 3상 임상시험 2건(메트포르민 병용요법 및 메트포르민과 제미글립틴 병용요법)에서 활성 대조약 혹은 이 약을 투여한 환자에게서 1% 이상 보고된 이상반응을 기관계 대분류(SOC) 및 MedDRA 용어로 분류하여 표 2에 나타내었다.

표 2. 활성 대조 병용 임상시험(24주 임상)에서 1% 이상 보고된 이상반응^a

a 어느 한 군에서라도 1% 이상 보고된 이상반응에 대한 모든 군의 이상반응 발생률을 기재하였다. 1% 미만으로 보고된 이상반응은 하단을 참고한다. 이 약 또는 활성대조약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응을 포함하는 경우 * 로 표시하였다.

b 메트포르민 병용요법 및 메트포르민과 제미글립틴 병용요법 3상 임상시험에 대한 분석 결과이며, 두 시험은 활성 대조 임상시험으로 24주간 실시되었다.

24주간 실시된 메트포르민 병용요법 3상 임상시험 중 이 약 투여군에서 1% 미만으로 보고된 이상반응을 기관계 대분류에 따라 열거하면 다음과 같다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 (이상반응명*)로 표시하였다.

- 감염 및 기생충 감염: 방광염*, COVID-19, 치주염, 부비동염

- 각종 면역계 장애 : 음식 알레르기

- 각종 내분비 장애 : 갑상선 저하증, 갑상선 낭종, 갑상선 종괴

- 각종 눈 장애 : 백내장

- 각종 혈관 장애 : 동맥 경화증, 고혈압

- 각종 위장관 장애 : 소화 불량, 항문 열창, 만성 위염, 대장 용종, 기계적 장폐색증, 오심

- 간담도 장애 : 간 기능 이상

- 피부 및 피하 조직 장애 : 두드러기

- 근골격 및 결합 조직 장애 : 관절통, 근육통, 등허리 통증, 경부 통증, 회전 근개 증후군, 활액 낭종, 측두 하악 관절 증후군

- 신장 및 요로 장애: 혈뇨

- 생식계 및 유방 장애 : 성 기능 장애

- 손상, 중독 및 시술 합병증 : 타박상, 뇌진탕

24주간 실시된 메트포르민과 제미글립틴 병용요법 3상 임상시험 중 이 약 투여군에서 1% 미만으로 보고된 이상반응을 기관계 대분류에 따라 열거하면 다음과 같다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 (이상반응명*)로 표시하였다.

- 감염 및 기생충 감염: 위장염, 치주염

- 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 (낭종 및 용종 포함) : 유방 관내 유두종

- 대사 및 영양 장애 : 저혈당증

- 각종 신경계 장애 : 기면*, 졸림*

- 귀 및 미로 장애 : 체위성 현훈

- 각종 심장 장애 : 협심증, 두근거림

- 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 : 호흡 곤란

- 각종 위장관 장애 : 하복부 통증, 위염, 췌장 낭종

- 간담도 장애 : 담석증

- 피부 및 피하 조직 장애 : 탈모, 땀띠

- 근골격 및 결합 조직 장애 : 사지 통증, 근육의 석회화, 옆구리 통증, 척추 골관절염

- 신장 및 요로 장애: 배뇨 곤란

- 생식계 및 유방 장애 : 월경통, 질 출혈

- 전신 장애 및 투여 부위 병태 : 무력증

- 임상 검사 : 혈압 감소*, 혈압 증가

- 손상, 중독 및 시술 합병증 : 낙상, 피부 열상

단독요법 연장 시험과 메트포르민 병용요법 연장 연구에서 1% 이상 보고된 이상반응을 기관계 대분류(SOC) 및 MedDRA 용어로 분류하여 표 3에 나타내었다.

표 3. 단독요법 및 메트포르민 병용 임상시험 연장연구(25-52주)에서 1% 이상 보고된 이상반응

3) 특정 이상반응에 대한 설명

저혈당

4건의 임상시험 중 메트포르민 병용요법의 연장기간(25주~52주) 동안 이 약 투여군에서 저혈당이 3명(1.89%) 보고되었고, 메트포르민과 제미글립틴 병용요법 3상 임상시험에서 이 약 투여군에서 저혈당이 1명(0.75%)에서 보고되었다.

요로 감염 및 생식기 감염

4건의 임상시험 중 이 약 투여군에서 요로 감염으로 보고된 이상반응은 없었다. 2상 임상시험 1건 및 단독요법 3상 임상시험 1건을 포함한 위약 대조 임상시험의 안전성 통합 분석에 따르면 이 약 투여군에서 질 감염이 3명(1.29%), 방광염 1명(0.43%), 신우신염 1명(0.43%)에서 보고되었다. 활성 대조 임상시험인 메트포르민 병용요법 3상 임상시험에서 이 약 투여군에서 방광염이 1명(0.99%)에서 보고되었고 연장기간(25주~52주) 동안 질 감염이 1명(0.63%) 보고되었으며, 메트포르민과 제미글립틴 병용요법 3상 임상시험에서 이 약을 투여한 군에서 질 감염이 2명(1.49%)에서 보고되었다.

빈뇨 및 다뇨

4건의 임상시험 중 이 약 투여군에서 빈뇨로 보고된 이상반응은 없었다. 2상 임상시험 1건 및 단독요법 3상 임상시험 1건을 포함한 위약 대조 임상시험의 안전성 통합 분석에 따르면 이 약 투여군에서 다뇨가 1명(0.43%)에서 보고되었다.

1) 체액량 감소 및/또는 저혈압의 위험이 있는 환자에 대한 사용

SGLT2 저해제의 작용기전에 따른 이뇨작용으로 다뇨와 빈뇨증이 발생할 수 있으며 포도당뇨에 동반되는 삼투압성 이뇨는 약간의 혈압강하를 유발할 수 있다. 항고혈압제 치료를 받고 있으며 저혈압의 병력이 있는 환자 또는 고령 환자와 같이, 약물로 유도된 혈압 감소가 위험할 수 있는 환자는 주의를 해야 되며 적절한 수분 공급에 대해 지도해야 한다. 탈수와 혈압감소 같은 이상이 발생된 경우, 약물 투여 중단 및 체액 보충과 같은 적절한 처치가 이루어져야 한다. 특히, 체액 비중 감소 경향이 있는 환자(고령자, 이뇨제를 병용 투여 중인 환자 등)의 경우, 탈수, 당뇨성 케톤산증, 고삼투압성 고혈당 증후군 및 뇌경색을 포함한 혈전색전증과 관련하여 주의를 기울여야 한다.

2) 생식기 감염

이 약은 생식기 감염(진균 포함)의 위험을 증가시킨다. 생식기 감염(진균 포함) 병력이 있는 환자들은 생식기 감염(진균 포함)이 더 발생하기 쉽다. 적절히 관찰하고 치료한다.

3) 배뇨 기능

이 약과 같은 SGLT2 저해제들은 배뇨기능에 영향을 줄 수 있는 방광 기저질환이 있는 환자들에 대하여 이론적으로 뇨량 증가로 인하여 질병의 상태를 악화시킬 수 있다. 그러므로 이 약과 같은 SGLT2 저해제들을 이와 같은 환자들에게 처방할 경우 주의가 요구된다. 배뇨 곤란, 무뇨증, 소변 감소증 또는 소변 정체의 증상을 나타내는 환자들의 경우, 이러한 증상의 치료에 우선순위를 두어야 하며 다른 약물을 이용한 치료를 고려해야 한다.

4) 케톤산증

이 약의 작용기전인 뇨 중 포도당 배설 촉진 작용에 의해 혈당이 충분하게 조절되고 있더라도, 지방산 대사의 촉진으로 인해 케톤증이 발생 할 수 있다. 케톤산증은 혈당의 심각한 증가 없이도 발생 할 수 있으며 특히 인슐린 분비 감소, 인슐린 제제의 용량 감소 또는 중단, 탄수화물 섭취의 과도한 제한, 식이섭취 불량, 감염 및/또는 탈수가 있는 환자에서 케톤산증이 발생할 수 있다. 환자에게 케톤산증의 증상(오심 및 구토, 식욕 감소, 복통, 과도한 갈증, 권태, 호흡 곤란 및/또는 의식 장애 등)에 대한 정보를 제공해야 한다. 이러한 증상이 관찰되는 경우 환자에게 즉시 의료기관을 방문하도록 지시해야 한다.

5) 요로성 패혈증과 신우신염

다른 SGLT2 저해제를 사용한 환자에서 요로성 패혈증과 신우신염을 포함하는 중대한 요로 감염이 시판 후 보고된 바 있다. SGLT2 저해제 요법은 요로 감염의 위험을 증가시킨다. 필요한 경우 환자의 요로 감염 징후와 증상을 평가하여 신속히 치료한다.

6) 뇨 실험실 평가

이 약을 투여하는 환자들은 작용기전으로 인하여 뇨 중 포도당에 대한 검사에서 양성을 나타낼 것이다.

7) 저혈당

저혈당 증상이 발생할 수 있다. 높은 곳에서의 작업이나 자동차 운전 등의 활동에 종사하는 경우에는 주의를 기울여야 한다. 다른 SGLT2 저해제를 사용한 환자에서 인슐린 및 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제와 병용 시 저혈당 유발이 보고되었다. 따라서 이 약과 병용 시 저혈당 발생에 주의를 기울여야 한다.

8) 체중 감소

이 약의 치료로 인한 체중 감소가 보고되었다. 과도한 체중 감소에 주의를 기울여야 한다.

9) 하지 절단

다른 SGLT2 저해제의 장기간 임상 연구에서 하지 절단(주로 발가락) 사례의 증가가 관찰되었다. 이 사례가 계열 전체에 적용되는지는 확인되지 않았다. 모든 당뇨병 환자와 마찬가지로, 일상적인 예방적 발관리에 대하여 환자와 상담하는 것이 중요하다.

10) 회음부 괴저(푸니에 괴저)

SGLT2 저해제를 복용한 당뇨병 환자의 시판 후 조사에서 드물기는 하나 신속한 수술적 중재를 필요로 하고, 생명을 위협하는 심각한 회음부 괴저가 보고되었다. 회음부 괴저는 남성과 여성 모두에서 보고되었으며 이로 인한 입원, 여러 차례의 수술 및 사망이 보고되었다.

이 약을 투여받는 환자에서 발열 및 불편함과 함께 생식기 또는 회음부 주변의 통증, 짓무름, 홍반 또는 부종이 나타나는 경우 회음부 괴저 여부를 확인해야 한다. 회음부 괴저가 의심되는 경우, 즉시 광범위 항생제 치료를 시작하고 필요한 경우 외과적 절제술을 시행하여야 한다. 이 약의 투여를 중단하고 혈당 수치를 면밀하게 모니터링하면서 혈당조절을 위한 적절한 대체 치료를 시행하여야 한다.

1) 이 약은 주로 사이토크롬 P450(CYP) 3A4 의해 대사된다. 생체 외(in-vitro)에서, 이나보글리플로진과 활성대사체 M1은 CYP동종효소(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) 및 UGT 동종효소(UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7)을 억제하지 않았다. CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6에 대해서 유도효과를 나타내지 않았다.

생체 외(in-vitro)에서, 이나보글리플로진은 OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 및 P-gp의 기질이다.

이나보글리플로진은 OCT1, OCT2, OAT1, BCRP 수송체를 저해하지 않았다.

활성대사체 M1은 OAT1, OAT3, OATP1B1, NTCP, P-gp, BCRP를 저해하지 않았다.

2) 이 약을 메트포르민과 병용 투여, 메트포르민과 제미글립틴과 병용 투여하였을 때 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다.

① 메트포르민: 이 약 2 mg와 메트포르민 1000 mg을 병용 투여하였을 때, 메트포르민의 약동학적 특성은 변하지 않았고, 이 약의 최고혈중농도(C_max)는 21% 증가하였으나 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)는 변하지 않았다.

② 메트포르민과 제미글립틴: 이 약 2 mg와 메트포르민 1000 mg, 제미글립틴 50 mg을 병용 투여하였을 때, 메트포르민과 제미글립틴의 약동학적 특성은 변하지 않았고, 이 약의 C_max 27% 증가하였으나 AUC는 변하지 않았다.

1) 임부

임부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 임상시험 결과는 없다. 임부에서의 이 약의 사용은 권장되지 않는다. 임신이 확인되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다. 랫드 동물 시험에서 초기배 발생과 관련하여 유해한 영향은 보이지 않았다.랫드와 토끼의 배태자 발생시험 결과, 모체의 체중 증체량이 감소하였으나, 배태자의 발생에 미치는 영향은 없었다(이 약에 대한 동물 시험 중 랫드에서 태아로의 이행이 보고되었다.).

2) 수유부

이 약이 사람 모유를 통해 분비되는지에 대한 자료는 없다. 동물 시험 중 랫드에서 이 약이 유즙으로 분비되는 것으로 알려졌기 때문에 이 약을 수유부에는 투여하지 않는다.

소아 및 청소년에 대한 이 약의 임상적 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

1) 고령자는 일반적으로 생리적 기능이 저하된 상태이다. 이 약은 환자의 상태를 면밀하게 모니터링하면서 주의하여 투여해야 한다.

2) 고령 환자는 신장애를 가지고 있거나 안지오텐신 전환 효소 저해제(ACE-I) 및 제1형 안지오텐신II 수용체 저해제(ARB)와 같은 신기능 변화를 일으킬 수 있는 항고혈압제를 투여하고 있을 가능성이 높다. 고령자의 경우 탈수 증상(갈증 포함)이 뒤늦게 인지될 수 있으므로 주의를 기울여야 한다. 고령자들은 체액량 감소의 위험이 더 높을 수 있고, 이뇨제를 투여하고 있을 가능성이 더 높다.

3) 80세 이상의 환자에 대한 치료 경험이 제한적이므로, 이 약물 요법의 시작을 권장하지 않는다.

신기능이 다른 제2형 당뇨병 환자 대상으로 실시한 1상 임상시험에서 이 약 0.5 mg을 투여한 결과, 유효성은 신기능에 의존적이었다. 경증의 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않고, 사구체 여과율 (eGFR)이 60 mL/min/1.73m² 미만인 중등증 및 중증의 신장애 환자에서 안전성과 유효성은 확립되지 않았으므로 이 약으로 치료를 시작해서는 안된다. 사구체 여과율(eGFR)이 계속적으로 60 mL/min/1.73m² 미만인 경우에는 이 약을 중단해야 한다.

경증의 간장애 환자에서의 경험은 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. 중등증 및 중증의 간장애 환자에 대하여 연구되지 않았다.

이 약은 건강한 성인을 대상으로 한 5 mg(인체 권장 용량의 17배)까지의 단회 경구 투여 및 2 mg(인체 권장 용량의 7배)까지의 반복 경구 투여에서 독성이 나타내지 않았다. 대상자들은 투약 기간 동안 뇨 중 포도당 배설이 검출(투약 종료 후 최대 7일간)되었으며, 탈수, 저혈압, 저혈당 또는 전해질 불균형은 보고되지 않았다. 과량 투여가 발생하는 경우, 환자의 임상적 상태에 맞게 적절한 대증치료를 실시해야 한다. 혈액 투석 시 이 약의 제거에 대하여 연구된 바 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.