1) 사이토카인 방출 증후군 (Cytokine Release Syndrome; CRS)

이 약 주입 후 치명적이거나 생명을 위협하는 경우를 포함하는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생하였다. 활동성 감염 또는 면역 질환을 보이는 환자에 이 약을 투여하지 않는다. 중증 혹은 생명을 위협하는 수준의 CRS를 토실리주맙 또는 토실리주맙과 코르티코스테로이드로 치료한다.

모니터링 및 이에 대한 조치 사항은 5. 일반적 주의 항을 참조한다.

2) 신경독성

이 약 주입 후 CRS 발생 이전, CRS와 동반되는, CRS 완화 이후 혹은 CRS를 동반하지 않는 경우를 포함하는 치명적인 혹은 생명을 위협하는 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome; ICANS)이 발생하였다. 이 약 주입 후 신경학적 증상을 모니터링한다. 필요 시, 지지 요법 및/또는 코르티코스테로이드를 사용한다.

치명적인 혹은 생명을 위협하는 반응을 야기한 파킨슨증과 길랭-바레 증후군 및 관련 합병증이 이 약 주입 후 발생하였다.

모니터링 및 이에 대한 조치 사항은 5. 일반적 주의 항을 참조한다.

3) 혈구 탐식성 림프 조직구증(HLH)

이 약 주입 후 치명적이고 생명을 위협하는 반응을 포함하는 혈구 탐식성 림프 조직구증(HLH)/대식세포 활성화 증후군(MAS)이 발생하였다. HLH/MAS는 CRS 또는 신경독성과 함께 발생할 수 있다.

4) 지연성 및 재발성 혈구감소증

이 약 주입 후 출혈과 감염을 동반하고 조혈기능 회복을 위해 조혈모세포 이식을 요하는 지연성 및/또는 재발성 혈구감소증이 발생하였다.

이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

1) 유의미한 중추신경계 장애를 보이거나 보였던 이력이 있는 환자

2) 불충분한 신장, 간, 폐, 또는 심장 기능을 보이거나 보였던 이력이 있는 환자

1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응

이 약의 안전성 정보는 이 약을 주입 받은 187명의 다발골수종 환자 자료로 평가하였으며, 여기에는 핵심 임상 1b/2상 코호트(미국; n=97, 추적기간 중간값 18.0개월)와 추가 코호트(일본; n=9) 환자를 포함하는 MMY2001 시험(n=106)과 MMY2003 시험(n=81), 이 두 건의 공개-라벨 임상이 포함되었다.

이 약에서 가장 흔한 약물이상반응(20% 이상)은 중성구감소증(94%), 사이토카인 방출 증후군(CRS)(89%), 발열(89%), 혈소판감소증(74%), 빈혈(73%), 백혈구감소증(55%), 림프구감소증(46%), 근골격 통증(44%), 저혈압(42%), 피로(41%), 아미노전이효소 증가(37%), 상기도 감염(35%), 설사(30%), 저칼슘혈증(27%), 오심(27%), 기침(26%), 두통(26%), 저인산혈증(25%), 부종(23%), 뇌병증(23%), 오한(22%), 빈맥(22%), 식욕 감소(21%), 저칼륨혈증(20%)이었다.

중대한 약물이상반응은 45%의 환자에서 발생하였다. 5% 이상의 환자에서 보고된 중대한 약물이상반응은 CRS(17%), 패혈증(6%), ICANS(5%), 뇌병증(5%), 중성구감소증(5%)이었다.

가장 흔한 3등급 이상의 비-혈액학적 약물이상반응(10% 이상)은 아미노전이효소 상승(16%)이었다.

가장 흔하게 발생한 3등급 이상의 혈액학적 약물이상반응(25% 이상)은 중성구감소증(93%), 빈혈(57%), 백혈구감소증(54%), 혈소판감소증(51%), 림프구감소증(44%)이었다.

아래 표 1은 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 약물이상반응이다. 각 기관계 분류 하에서 약물이상반응은 다음의 기준에 따라 빈도가 높은 순으로 기술 되었다. 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 이고 <1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 이고 <1/100), 드물게 (≥1/10,000 이고 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명 (이용 가능한 자료로부터 평가할 수 없음).

2) 특정 약물이상반응

(1) 사이토카인 방출 증후군(CRS)

MMY2001 시험(n=97)에서, 95%의 환자(n=92)에서 CRS가 보고되었다. 90%의 CRS 사례(n=87)는 1등급 또는 2등급이었고, 4%(n=4)는 3등급 또는 4등급이었으며 1%(n=1)는 5등급이었다. 99%의 환자(n=91)가 CRS에서 회복되었다.

CRS 지속 기간은 한 명을 제외한 모든 환자에서 14일 이하였고, 그 한 환자는 CRS가 97일 간 지속되었고 이차성 HLH를 동반하였으며 치명적인 결과를 나타내었다.

CRS와 관련된 가장 빈번한(10% 이상) 징후 또는 증상은 발열(95%), 저혈압(41%), 아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가(21%), 오한(14%), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가(13%), 그리고 동성빈맥(10%)였다. 모니터링 및 이에 대한 조치 사항은 사용상 주의사항을 참조한다.

(2) 신경 독성

MMY2001 시험(n=97)에서, 21%의 환자(n=20)에서 신경 독성이 발생하였고, 8%(n=8)는 3등급 또는 4등급, 2%(n=2, ICANS로 인한 경우 1명, 파킨슨증의 징후 및 증상을 동반한 운동 및 신경인지 독성으로 인한 경우 1명)는 5등급이었다.

또한, 3명의 환자가 치명적인 결과를 나타냈는데 사망 시점에 진행 중인 신경학적 독성이 있었다. 사망 2 건은 아래에 기술된 바와 같이 진행 중인 파킨슨증의 징후 및 증상이 있는 환자에서 감염으로 인한 것이었고, 1 건은 호흡 부전으로 인한 것이었다.

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome; ICANS)

ICANS는 18%의 환자(n=17)에서 발생하였고, 2%(n=2)는 3등급 또는 4등급의 ICANS를 경험하였고, 1%(n=1)는 5등급의 ICANS를 경험하였다.

이 약 주입 후 ICANS 첫 발생까지의 시간 중앙값은 8.0일(범위: 3-12일, 26일째에 발생한 1명의 환자 제외)이었고, 지속 기간은 4일(범위: 1-12일, 40일째에 치명적인 결과가 발생한 1명의 환자 제외)이었다.

파킨슨증의 징후 및 증상을 동반한 운동 및 신경인지 독성

신경독성을 경험한 MMY2001 시험 20명의 환자 중, 5명의 남성 환자가 ICANS와 구별되는 파킨슨증의 여러 징후와 증상을 동반한 신경학적 독성을 나타내었다. 최대 독성 등급은 2등급(n=1), 3등급(n=2), 4등급(n=1), 5등급(n=1)이었다.

파킨슨증 발생까지의 시간 중앙값은 이 약 주입으로부터 43일(범위: 15-108일)이었다. 1명의 환자가 이 약 주입 이후 247일째에 파킨슨증을 동반한 신경학적 독성으로 사망했고, 진행 중인 파킨슨증이 있던 2명의 환자가 이 약 주입 이후 각각 162일, 119일째에 감염성 원인으로 사망하였다. 나머지 2명의 환자에서는 이 약 주입 이후 530일까지 파킨슨증 증상이 지속되었다.

모든 5명의 환자가 이전에 CRS 병력(2등급 n=4, 3등급 n=1)이 있었고, 5명 중 4명이 이전에 ICANS(1등급 n=3, 2등급, n=1) 병력이 있었다.

다른 시험(MMY2003)에서, 1명의 남성 환자가 이 약 주입 이후 파킨슨증의 징후와 증상을 동반한 신경 독성을 경험하였다. 이 환자는 이 약 주입 이후 3등급의 CRS를 경험하였다.

길랭-바레 증후군

다른 시험(MMY2003)에서, 한 환자가 이 약 치료 이후 길랭-바레 증후군(GBS) 사례를 보고하였다. GBS 증상은 스테로이드와 IVIG 치료 이후 개선되었으나, 해당 환자는 진행 중인 GBS 증상과 위장염 이후 뇌 병증으로 인하여 이 약 주입 후 139일째에 사망하였다.

말초신경병증

MMY2001 시험에서, 6명의 환자가 말초신경병증을 나타내었는데, 감각, 운동 또는 감각운동 신경병증으로 나타났다.

증상 발생까지의 시간 중앙값은 62일(범위: 4-136일), 말초신경병증의 지속기간 중앙값은 진행 중인 신경병증을 포함하여 256일(범위: 2-465일)이었다.

6명의 환자 중, 2명은 3등급의 말초신경병증(1명은 보고된 치료 없이 완화, 다른 환자는 덱사메타손 치료 이후 개선됨)을 경험하였고, 2등급 이하의 말초신경병증을 보인 나머지 4명의 환자 중 2명은 보고된 치료 없이 완화되었고 다른 2명에서는 말초신경병증이 진행중이었다.

뇌신경 마비

MMY2001 시험에서, 3명의 환자가 뇌신경 마비를 경험하였다. 이 약 투여 후 발생까지의 시간 중앙값은 26일(범위: 21-101일)이었고, 회복까지의 시간 중앙값은 증상 발생으로부터 70일(범위: 1-79일)이었다.

(3) 지연성 및 재발성 혈구감소증

MMY2001 시험(n=97)에서, 투여 당일 3등급 이상의 혈구감소증이 있었고 투여 후 30일째까지 2등급 이하로 완화되지 않은 혈구감소증에는 혈소판감소증(41%), 중성구감소증(30%) 그리고 림프구감소증(12%)이 포함되었다.

이 약 투여 60일 이후, 본인의 3등급 또는 4등급 혈구감소증에서 최초 회복한 후 3등급 이상의 림프구감소증, 중성구감소증, 혈소판감소증을 나타낸 경우가 각각 31%, 12%, 6%의 환자에서 발생하였다.

표 2는 투여 후 발생한 3등급 또는 4등급의 혈구감소증으로 각 30일째, 60일째까지 2등급 이하로 완화되지 않은 혈구감소증의 발생 빈도를 나타낸다.

(4) 중대한 감염

MMY2001 시험(n=97)에서, 56명의 환자(58%)에서 감염이 발생하였다. 19명(20%)가 3등급 또는 4등급 감염을 경험하였고, 치명적인 감염도 3명(3%)의 환자에서 발생하였는데 이는 폐 농양, 패혈증, 패혈성 쇼크였다. 가장 흔하게 보고된(5% 이상) 3등급 이상의 감염은 폐렴과 패혈증이었다. 발열성 중성구감소증은 10%의 환자에서 보고되었고 그 중 4%는 중대한 발열성 중성구감소증을 경험하였다. 모니터링 및 이에 대한 조치 사항은 사용상 주의사항을 참조한다.

(5) 저감마글로불린혈증

MMY2001 시험(n=97)에서, 12%의 환자에서 저감마글로불린혈증이 보고되었고, 3등급 또는 4등급의 저감마글로불린혈증을 경험한 환자는 2%였으며, 이 약으로 치료 받은 환자의 92%(89/97)에서 주입 후에 실험실 IgG 수치가 500 mg/dL 미만으로 떨어졌다.

약물이상반응 혹은 실험실 IgG 수치 500 mg/dL 미만인 저감마글로불린혈증이 이 약 주입 이후 94%(91/97)의 환자에서 발생하였다.

38%의 환자가 약물이상반응 혹은 예방 목적으로 이 약 투여 후에 IVIG를 받았다. 모니터링 및 조치에 대한 가이드는 일반적 주의 항을 참조한다.

유의미한 중추신경계 장애 또는 불충분한 신장, 간, 폐, 또는 심장 기능을 보이거나 보였던 이력이 있는 환자는 아래 기술된 약물이상반응 결과에 더 취약할 가능성이 높고 특별한 주의를 요한다.

1) 사이토카인 방출 증후군(CRS)

이 약 주입 후 치명적이거나 생명을 위협하는 경우를 포함하는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생할 수 있다.

거의 모든 환자가 이 약 주입 후 CRS를 경험하였고, 대부분 1등급 또는 2등급이었다(약물이상반응 참조). 이 약 주입으로부터 CRS 발생까지의 시간 중앙값은 7일(범위: 1일-12일)이었다. 약 90%의 환자가 이 약 주입 후 3일 이후에 CRS 발생을 경험하였다.

거의 대부분의 사례에서, CRS 지속 기간은 1일에서 14일 범위 내였고(기간 중앙값 4일), 88%의 환자에서 CRS 지속기간은 7일 이내였다.

CRS의 임상적 징후와 증상은 발열(경직 동반 또는 미동반), 오한, 저혈압, 저산소증, 간효소 수치 상승 등을 포함할 수 있다. 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 CRS의 동반질환으로는 심장기능부전, 신경 독성, HLH를 포함할 수 있다. 발열을 포함하여 이러한 사례의 징후와 증상에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. 중증 CRS 위험인자로는 주입-전 높은 종양 부담, 활동성 감염, 조기 발생한 발열 또는 대증 치료 24시간 후에도 지속되는 발열 등이 포함된다.

선행 림프구 제거 또는 가교 치료(bridging therapy)에서 나타난 중대한 약물이상반응(심장 독성, 호흡기 독성 포함)에서 회복되지 않았거나, 빠른 질환 진행을 보이고 있는 경우, 임상적으로 유의한 활동성 감염을 나타내고 있을 경우 이 약의 투여를 연기한다(용법용량 참조). 감염에 대해 적절한 예방적 및 치료적 처치가 제공되어야 하고, 이 약 투여 전 모든 활동성 감염이 완전한 해소된 것을 확인하여야 한다. 감염은 CRS와 동시에 발생할 수도 있고 치명적 사례의 위험을 증가시킬 수 있다.

이 약 주입 전 최소 2회 투여 분량의 토실리주맙이 사용 가능한 지 확인하여야 한다. 이 약 주입후 인증된 전문 의료기관에서 초기 14일간 매일, 그 후 2주 간 주기적으로 CRS 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다.

환자에게 언제라도 CRS의 징후나 증상이 나타나면 즉시 진료를 받도록 안내하여야 한다. CRS의 첫 징후 발생 시, 즉시 환자의 입원 필요를 평가하고, 지지 요법, 토실리주맙 또는 토실리주맙과 코르티코스테로이드를 표 3에 제시된 바와 같이 세팅한다(아래 표 3 참조).

HLH에 대한 평가가 중증 또는 반응이 없는 CRS를 보이는 환자에서 고려되어야 한다. 높은 주입-전 종양 부담, 조기 발생한 발열 또는 24시간 이후에도 지속되는 발열을 보이는 환자에서 토실리주맙의 조기 사용이 고려되어야 한다. 골수 성장 인자, 특히 과립구 대식세포 집락자극인자(GM-CSF)는 CRS를 보이는 동안에는 피해야 한다. 높은 종양 부담을 보이는 환자에서 이 약 투여 전 선행 화학요법으로 기저 질환 부담을 낮추는 것을 고려한다.

사이토카인 방출 증후군(CRS)에 대한 조치

임상 증상에 기반하여 CRS를 확인한다(사용상 주의사항 참조).

CRS가 의심될 경우, 표 3에 제시된 권고 사항에 따라 조치한다. CRS에 대한 적절한 지지 치료를 한다(해열제, 정맥내 수액, 혈압상승제, 보조 산소 등을 포함하나 이에 국한되지 않음).

파종성 혈관 내 응고, 혈액학적 지표를 비롯, 폐, 심장, 신장, 간 기능을 모니터링 하기 위해 실험실적 검사를 고려한다.

높은 등급의 CRS 및 혈구 탐식성 림프 조직구증(HLH)을 나타낸 환자에서 직전 토실리주맙 및 코르티코스테로이드 투여 이후에도 중증 혹은 생명을 위협하는 수준을 나타내는 경우, 다른 사이토카인에 작용하는 단클론 항체(항-IL1 및/또는 항-TNFα 등) 또는 CAR-T 세포 감소 혹은 제거를 타겟으로 하는 요법을 고려할 수 있다.

CRS 발현 중에 신경 독성이 의심되는 경우, 다음을 투여한다.

• 표 3 및 4에 기재된 CRS 및 신경 독성 등급에 기반해 더 적극적인 조치에 따른 코르티코스테로이드

• 표 3의 CRS 등급에 따른 토실리주맙

• 표 4의 신경 독성에 따른 항-발작 약제

2) 신경 독성

신경 독성은 이 약 투여 후 빈번하게 발생하고, 치명적이거나 생명을 위협할 수 있다(약물이상반응 참조). 신경 독성은 ICANS, 파킨슨증의 징후 및 증상을 동반한 운동 및 신경인지 독성, 길랭-바레 증후군, 말초신경병증, 뇌신경 마비를 포함한다.

환자에게 이러한 신경학적 독성의 징후 및 증상, 그리고 이러한 독성 일부의 지연성 발생 특성에 대해 조언한다. 언제라도 이러한 신경학적 독성의 징후나 증상이 발생할 경우 추가적인 평가와 조치를 위하여 즉시 진료를 받도록 환자에게 안내하여야 한다.

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome; ICANS)

이 약을 투여 받은 환자는 이 약 투여 이후 CRS 발생 이전, CRS와 동반되는, CRS 완화 이후, 혹은CRS 를 동반하지 않는 경우를 포함하는 치명적인 혹은 생명을 위협하는 ICANS를 경험할 수 있다. 증상으로는 언어상실증, 언어 느림, 쓰기 장애, 뇌병증, 의식 수준 저하, 혼돈 상태를 포함하였다.

높은 종양 부담을 보이는 환자에서 이 약 투여 전 신경 독성 발생 위험을 낮출 수 있으므로 선행 화학요법으로 기저 질환 부담을 낮추는 것을 고려한다.

주입 후 4주 간 ICANS의 징후와 증상에 대해 모니터링 한다. ICANS의 첫 징후 발생 시, 즉시 환자의 입원 필요를 평가하고 지지요법을 표 4에 제시된 바와 같이 세팅한다(아래 표 4 참조). CRS 또는 ICANS의 빠른 확인과 공격적 치료가 신경독성 발생 혹은 악화를 막는데 중요하다.

파킨슨증의 징후 및 증상을 동반한 운동 및 신경인지 독성

이 약의 임상시험에서 파킨슨증의 징후 및 증상을 동반한 운동 및 신경인지 독성의 신경학적 독성이 보고되었다. 하나 이상의 증상 영역에 걸쳐 다양한 발생 시점을 보이는 증상 군집이 관찰되었고, 여기에는 움직임(예: 소서증, 진전, 운동완만, 경직, 구부정한 자세, 발끌림 보행), 인지(예: 기억 상실, 주의력 장애, 혼돈) 및 인격 변화(예: 얼굴 표정 감소, 정동 둔마, 안색 가림, 무감동)가 포함되며, 종종 파악하기 어렵게 발생(예: 소서증, 정동 둔마)하고, 일부 환자에서는 일을 할 수 없거나 자신을 돌볼 수 없는 상태로 진행하였다. 이 환자들은 모두 높은 종양 부담(골수 플라즈마 세포 80% 이상 또는 혈청 M-spike 5g/dL 이상 또는 혈청 자유 경쇄 5000mg/L 이상), 이전에 2등급 이상의 CRS 발생, 이전에 ICANS 발생, 그리고 높은 CAR-T 세포 증식과 유지와 같은 요인 중 둘 이상을 복합적으로 가지고 있었다.

레보도파/카르비도파로 치료하는 것(n=2)은 이러한 환자에서 증상을 완화하는데 효과적이지 않았다.

발생이 지연될 수 있고 지지요법으로 관리 할 수 있는 파킨슨증의 징후와 증상을 모니터링 한다.

길랭-바레 증후군

이 약을 투여한 환자에서 길랭-바레 증후군(GBS)이 보고되었다. 보고된 증상에는 GBS의 Miller-Fisher 변형, 운동 약화, 말하기 장애 및 다발신경근신경염과 일치하는 증상이 포함된다. (약물이상반응 항 참조)

GBS를 모니터링 한다. 말초신경병증을 보이는 환자에서 GBS를 평가한다. IVIG 치료를 고려하고 독성 중증도에 따라 혈장분리교환술을 진행한다.

말초신경병증

감각, 운동, 감각운동을 포함하는 말초신경병증의 발생이 이 약의 임상시험에서 보고되었다.

말초신경병증의 징후와 증상에 대해 모니터링한다. 단기 전신성 코르티코스테로이드의 사용을 징후와 증상의 중증도 및 진행에 따라 고려한다.

뇌신경 마비

일부는 양쪽인 7번, 3번, 5번, 그리고 6번 뇌신경 마비의 발생, 뇌신경 마비가 개선된 이후 악화, 뇌신경 마비가 있는 환자에서 말초신경병증의 발생이 이 약의 임상시험에서 보고되었다.

뇌신경 마비의 징후와 증상에 대해 모니터링한다. 단기 전신성 코르티코스테로이드의 사용을 징후와 증상의 중증도 및 진행에 따라 고려한다.

신경 독성에 대한 조치

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 (Immune Effector Cell -associated Neurotoxicity Syndrome; ICANS)과 같은 신경학적 독성에 대한 일반적인 조치에 대해 표 4에 요약하고 있다.

ICANS를 포함한 신경 독성의 첫 번째 징후가 나타나면 신경학적 평가를 고려한다.

신경학적 증상의 다른 원인을 배제해 나간다.

중증의 혹은 생명을 위협하는 신경학적 독성에 대해 집중 치료와 지지 요법을 수행한다(사용상 주의사항 참고).

신경 독성 사례 발현 중에 CRS 동시 발현이 의심되는 경우, 다음을 투여한다.

• 표 3 및 4에 기재된 CRS 및 신경 독성 등급에 기반해 더 적극적인 조치에 따른 코르티코스테로이드

• 표 3의 CRS 등급에 따른 토실리주맙

• 표 4의 신경 독성에 따른 항-발작 약제

3) 지연성 및 재발성 혈구감소증

림프구 제거 화학요법 및 이 약 주입 이후 환자가 몇 주간 혈구감소증을 나타낼 수 있고, 표준 진료지침에 따라 관리되어야 한다. MMY2001 시험에서, 거의 모든 환자가 하나 이상의 3등급 또는 4등급 혈구감소증 약물이상반응을 보였다. 대부분의 환자는 이 약 주입으로부터 3등급 또는 4등급 혈구감소증 첫 발생까지 2주 이하 소요되었으며, 대부분 30일째까지 2등급 이하로 회복하였다(약물이상반응 참조).

이 약 주입 이후 혈구 수를 모니터링한다. 혈소판감소증에 대해, 수혈을 지지요법으로 고려한다. 지연성 혈구감소증은 감염 위험 증가와 연관되어 있다. 골수 성장 인자, 특히 GM-CSF는 CRS 증상을 악화시킬 가능성이 있으므로 이 약 투여 후 첫 3주간 또는 CRS가 완화될 때까지 권장되지 않는다.

4) 중대한 감염 및 발열성 중성구감소증

이 약 주입 이후 생명을 위협하거나 치명적인 중대한 감염이 발생하였다(약물이상반응 참조).

감염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고, 이 약 투여 전 또는 후 감염 검사(surveillance testing)를 수행하고 적절하게 환자를 치료한다.

표준 진료지침에 따라 예방적 항생제 투여를 실시한다.

감염은 동시에 발생한 CRS의 경과 및 관리를 복잡하게 하는 것으로 알려져 있다. 임상적으로 유의한 활동성 감염을 보이는 환자에서 감염이 해소될 때까지 이 약의 치료를 시작해서는 안 된다.

발열성 중성구감소증의 경우, 감염을 평가하고 광범위 항생제, 수액 및 기타 보조치료로 적절히 관리해야 한다.

5) 바이러스 재활성화

저감마글로불린혈증이 있는 환자에서 몇몇 사례에서 전격성 간염, 간부전, 사망을 초래할 수 있는 HBV 재활성화가 발생할 수 있다.

현재까지 HIV 검사 양성, 활동성 HBV 또는 활동성 HCV 환자에 대해 이 약을 제조한 경험은 없다.

제조를 위한 세포 채취 전, 지역 임상 가이드라인에 따라 HBV, HCV, HIV 및 기타 감염성 물질에 대한 스크리닝을 수행하여야 한다.

6) 저감마글로불린혈증

이 약 투여 후 저감마글로불린혈증이 발생할 수 있다.

이 약으로 치료 후 면역글로불린 수준을 모니터링하고, IgG 수치가 < 400mg/dL인 경우 IVIG를 투여한다. 항생제 또는 항바이러스제 예방 치료 및 감염 모니터링을 포함, 지역 표준 가이드라인에 따라 조치한다.

7) 생백신

이 약 치료 도중 또는 이후 생 바이러스백신 접종의 안전성은 연구되지 않았다. 생 바이러스백신 접종은 림프구 제거 화학요법 시작 6주 전, 이 약 치료 중, 이 약 치료 후 면역 회복 시까지 권장되지 않는다.

8) 이차 악성 종양

이 약으로 치료받은 환자에서 이차 악성 종양이 발생할 수 있다. 생애 주기 동안 이차 악성 종양을 모니터링한다. 이차 악성 종양이 발생하면, 회사에 연락하여 검사를 위한 샘플 수집 안내를 받아야 한다.

9) 과민반응

이 약 주입 후 알레르기 반응이 발생할 수 있다. 아나필락시스를 포함한 중대한 과민반응은 디메틸설폭시드(DMSO) 또는 이 약의 잔여 카나마이신으로 인한 것일 수 있다.

주입 후 2시간 동안 중증반응의 징후 및 증상에 대하여 주의 깊게 환자를 모니터링해야 한다. 과민반응의 중증도에 따라 환자를 신속하게 치료하고 적절하게 관리한다.

10) 혈액, 장기, 조직 및 세포 기증

이 약으로 치료받은 환자는 이식을 위해 혈액, 장기, 조직 및 세포를 기증하여서는 안 된다.

11) 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향

신경독성 발생 가능성으로 인해, 이 약을 투여 받은 환자는 이 약 주입 후 8주 간 변경된 또는 저하된 의식 또는 협동 수준을 보일 위험이 있다. 이러한 초기 기간 및 새로운 신경학적 증상이 발생한 동안, 운전을 하거나, 중장비 혹은 잠재적으로 위험한 기계 조작과 같은 위험한 직업 혹은 활동을 하는 것을 피하는 것을 환자에게 권장한다.

이 약의 상호작용 시험은 수행되지 않았다.

HIV와 이 약 제조를 위해 사용된 렌티바이러스는 제한적인, 짧은 길이의 동일한 유전물질(RNA)을 가진다. 따라서, 이 약을 투여 받은 환자에서 시중의 몇몇 HIV 핵산 검사(NAT)에서 위-양성 결과가 나타날 수 있다.

1) 임부

임부에서 이 약을 사용한 자료는 없다. 생식발생독성 동물 시험은 수행되지 않았다. 이 약이 태아에게 전달되고 태아 독성을 야기할 수 있는 가능성이 있는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 따라서, 이 약은 임신 중이거나 피임약을 사용하지 않고 임신 가능성이 있는 여성에는 권장되지 않는다. 임부는 태아에 대한 위험에 대해 안내 받아야 한다. 이 약으로 치료 후의 임신은 담당 의사와 상의하도록 한다.

이 약을 투여 받은 임부는 저감마글로불린혈증을 보일 수 있다. 이 약으로 치료받은 산모의 신생아에 대해 면역글로불린 수치 평가를 고려하여야 한다.

2) 가임 여성 및 남성

임신 검사

가임 연령 여성에서 임신 여부는 이 약 치료 시작 전 확인되어야 한다.

피임

이 약 치료 후 피임 기간에 대한 권고를 설정하기 위한 노출 자료가 충분하지 않다.

임상시험에서, 임신할 가능성이 있는 여성 환자는 매우 효과적인 피임법을 사용하도록 권장되었고, 가임 여성 또는 임부와 성생활을 하는 남성은 이 약 주입 이후 1년까지 차단 피임법을 사용하도록 교육받았다.

림프구 제거 화학요법을 받는 환자에서 피임 필요성에 대한 정보는 림프구 제거 화학요법의 허가사항을 참조한다.

3) 수유부

이 약이 사람 모유 중에서 확인되는지, 모유 수유를 한 영아에 대한 영향, 모유 생산에 대한 영향은 알려져 있지 않다. 엄마의 이 약에 대한 임상적 필요성, 이 약 또는 잠재적 모체 상태에 기인한 수유 받은 유아에 대한 잠재적 역효과를 유아 발달 및 건강에 대한 수유의 유익성과 함께 고려하여야 한다.

4) 수태능

이 약이 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약의 남성 및 여성 수태능에 대한 영향은 동물 시험에서 평가되지 않았다.

이 약의 18세 미만 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

적용상의 주의에 관한 사항은 용법용량 항을 참조한다.

이 약을 불활성화 시킬 수 있으므로 방사선 조사하지 않는다.

이 약은 밀폐되고, 부서지지 않고, 새지 않는 용기에 담은 채 기관 내 이송하여야 한다.

이 약은 복제 불능 렌티바이러스 벡터로 유전적으로 조작된 사람 혈액 세포를 포함한다. 감염성질환 전염 가능성을 피하기 위해 사용하지 않은 의약품이나 이 약과 접촉한 모든 물질(고체 및 액체 폐기물)은 국내 규정에 따라 조작 및 폐기되어야 한다.

1) 약리작용 정보

이 약은 BCMA를 타겟하는, 유전적으로 조작된 자가 유래 T 세포 면역항암제로, BCMA를 발현하는 세포를 찾고 제거하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 코딩하는 이식유전자를 이용하여 환자 본인의 T 세포를 재프로그래밍한다.

BCMA는 주로 악성 다발골수종 B-계통 세포의 표면, 후기 B 세포 및 형질세포에 발현한다.

이 약의 CAR 단백은 인간 BCMA에 높은 친화도를 보이도록 설계된 2개의 BCMA 타겟 단일 도메인 항체, 4-1BB 동시자극 도메인 및 CD3-zeta 신호전달 세포질 도메인으로 구성되어 있다.

BCMA 발현 세포에 결합하면, CAR는 T-cell 활성화, 확장, 표적 세포 제거를 촉진한다.

In vitro 공-배양 실험에서 이 약 유도 세포독성 및 사이토카인 방출(인터페론-감마[IFN-γ], 종양괴사인자 알파[TNF-α], 인터류킨-2[IL-2])은 BCMA-의존적임을 입증하였다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학은 이 약 용량 중앙값 0.71×10⁶ CAR-양성 생존 T 세포/kg (범위: 0.51×10⁶ - 0.95×10⁶ CAR-양성 생존 T 세포/kg)를 정맥 단회 투여 받은 97명의 다발골수종 환자에서 평가되었다.

단회 주입 후, 이 약은 초기에 확장기를 나타내고, 급속한 감소를 보인 뒤 이어 느리게 감소하는 양상을 보였다. 그러나 높은 개인 간 변동성이 관찰되었다.

세포 확장 이후, 이 약 혈중농도 수준이 유지되는 시기가 모든 환자에서 관찰되었다. 분석 시점에(n=65), 말초혈액의 CAR 이식유전자 수준이 투여 전 기저 수준으로 회복하는데 걸린 시간 중앙값은 주입 후 100일(범위: 28-365일)이었다.

골수에서 나타난 검출 가능한 수준의 이 약 노출은 이 약이 전신 순환에서 골수까지 분포한다는 것을 나타낸다. 혈중 이식유전자 수준과 유사하게, 골수 이식유전자 수준도 시간이 흐를수록 감소하였고 높은 개인 간 변이를 나타내었다.

몇몇 환자는 CRS에 대한 조치로 토실리주맙, 코르티코스테로이드, 아나킨라를 필요로 했다. 이 약은 토실리주맙 투여 후에도 계속하여 팽창하고 지속된다.

토실리주맙으로 치료받은 환자(n=68)는 토실리주맙을 투여 받지 않은 환자(n=29)와 비교하였을 때, 각각 81%, 72% 더 높은 C_max와 AUC_0-28d를 나타내었다.

코르티코스테로이드로 치료받은 환자(n=28)는 코르티코스테로이드를 투여 받지 않은 환자(n=69)와 비교하였을 때, 각각 75%, 112% 더 높은 C_max와 AUC_0-28d를 나타내었다.

또한, 아나킨라로 치료받은 환자(n=20)는 아나킨라를 투여 받지 않은 환자(n=77)와 비교하였을 때, 각각 41%, 72% 더 높은 C_max와 AUC_0-28d를 나타내었다.

특정 집단

이 약의 약동학(C_max와 AUC_0-28d)은 연령(범위: 43-78세)에 영향을 받지 않았고, 유사하게 성별, 체중, 인종에 따른 영향을 받지 않았다.

• 신장애: 이 약의 신장애 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약의 약동학(C_max와 AUC_0-28d)은 정상 신기능환자 (크레아티닌 청소율(CLcr) ≥90mL/min)와 경증 신장애환자(60mL/min≤CLcr＜90mL/min)간 유사하였다.

• 간장애: 이 약의 간장애 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약의 약동학(C_max와 AUC_0-28d)은 정상 간기능환자와 경증 간장애환자[(총 빌리루빈 ≤ 정상 상한치(ULN) 및 아스파르트산 아미노전이효소 > ULN) 또는 (ULN < 총 빌리루빈 ≤ ULN의 1.5배)] 간 유사하였다.

3) 임상시험 정보

MMY2001은 공개-라벨, 단일군 연구로 이전에 프로테아좀억제제, 면역조절제제, 항-CD38 항체를 받고 마지막 요법 투여 중 혹은 투여 후 질병이 진행한 재발 또는 불응성 다발골수종 환자에서 이 약을 평가하였다.

총 113명의 환자에서 백혈구성분채집술을 시행하였고, 모든 환자에서 이 약이 제조되었다.

백혈구성분채집 물질을 제조시설에서 수령한 날짜로부터 제품 출하까지 기간 중앙값은 29일(범위: 23일-64일)이었고 최초 백혈구성분채집일로부터 이 약 주입일까지 기간 중앙값은 47일(범위: 41일–167일)이었다.

백혈구성분채집술 이후 이 약 투여 전 기간 동안, 97명 중 73명(75%)의 환자가 가교 치료(bridging therapy)를 받았다.

가장 흔히 사용된 가교 치료(20% 이상의 환자)는 덱사메타손 62명(64%), 보르테조밉 26명(27%), 시클로포스파미드 22명(23%), 포말리도마이드 21명(22%)였다.

이 약은 단회 정맥 주사로 림프구 제거 화학요법(시클로포스파미드 300mg/m²와 플루다라빈 30mg/m²를 3일 간 매일 정맥 내 투여) 시작 후 5일에서 7일 이내에 투여 되었다. 97명의 환자가 이 약을 용량 중앙값 0.71×10⁶ CAR-양성 생존 T 세포/kg (범위: 0.51×10⁶ - 0.95×10⁶ CAR-양성 생존 T 세포/kg)으로 투여받았다. 모든 환자는 이 약 주입을 위하여 입원하였고 그 후 최소 10일 간 입원하였다. 16명의 환자가 이 약 투여를 받지 않았는데(백혈구성분채취술 후 12명, 림프구 제거 화학요법 후 4명), 시험대상자의 동의 철회(n=5), 질환 진행(n=2) 또는 사망(n=9) 때문이었다.

치료받은 97명의 환자 중, 59%는 남성이었고, 71%는 백인이었으며 18%는 아프리카계 미국인이었다. 환자 연령 중앙값은 61세(범위: 43-78세)였다. 환자의 이전 치료 차수 중앙값은 6회(범위: 3-18)였고, 90%의 환자는 이전에 자가 조혈모세포이식(ASCT)를 받았다. 99%의 환자들은 이전 마지막 치료에 불응하였고 88%는 프로테아좀억제제(PI), 면역조절제제, 항-CD38 항체에 불응하였다.

표 6 유효성 결과는 IMWG 기준을 사용하여 독립검토기관에서 결정한 전체 반응율에 기반한다.

추적기간 중앙값 18개월에서, 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 22.8개월(95% CI: 22.8, 추정 불가)이었다. 12개월 PFS 비율(95% CI)는 76.3%(66.5%, 83.6%)였다.

sCR(모든 완전관해 반응은 엄격한 완전관해였음)를 달성한 환자에서, PFS 중앙값에 이르지 않았고(95% CI: 22.8, 추정 불가), 추정 12개월 PFS는 88.5% (95% CI: 79.0%, 93.8%)였다.

전체 생존율(OS) 중앙값에 이르지 않았고(95% CI: 23.59, 추정 불가), 12개월 시점 OS 비율은 87.6% (95% CI: 79.2%, 92.8%)이었다.

면역원성

이 약에 대한 면역원성을 이 약에 대해 결합하는 항체를 검출하기 위해 밸리데이션된 시험을 사용하여 이 약 투약 전 및 투약 후 여러 시점에 걸쳐 평가하였다. MMY2001 연구에서 97명 중 19명(19.6%)이 항-CAR 항체 양성을 보였다.

관찰된 항-CAR 항체가 이 약의 초기 확장 및 지속성에 대한 약동학, 안전성 및 유효성에 영향을 미친다는 명확한 근거는 없다.

4) 비임상 정보

이 약으로 안전성 약리 시험은 수행되지 않았다.

유전독성 및 종양원성

삽입 렌티바이러스 벡터(LV)로 자가유래 인체 T세포에 형질도입하는 실타캅타젠 오토류셀 제조과정에 따른 삽입돌연변이 위험은 주입-전 이 약의 벡터 삽입 패턴을 분석하여 평가하였다.

이러한 유전체 삽입위치분석은 7명의 환자와 3명의 건강한 지원자로부터 제조된 이 약에서 수행되었다.

관심 유전자(타겟종양관련유전자)에 근접한 선택적 통합은 확인되지 않았다.

이 약의 증식 증강 가능성은 in vitro 사이토카인-비의존적 성장 분석에서 평가되었다. 형질도입 중 LV를 일차 T 세포 유전자에 삽입하는 것은 IL-2(T 세포 성장을 조절하고 T 세포 생존을 촉진하는 사이토카인)가 없는 상황에서 사이토카인-비의존적인 조절되지 않는 성장을 야기하지 않았다.

발생 독성

이 약으로 생식발생독성 동물 시험은 수행되지 않았다.