이 약의 유효성분, 햄스터 단백질 또는 이 약의 첨가제에 과민반응을 보이는 환자에게는 사용하지 말아야 한다.

1) 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 중화항체(억제인자)를 보유한 선천성 혈우병 A 환자

안전성 프로파일 요약:

과민반응 또는 알레르기 반응 (혈관 부종, 주사부위 작열감 및 따가움, 오한, 홍조, 전신 두드러기, 두통, 담마진, 저혈압, 기면, 오심, 안절부절, 빈맥, 흉부 긴장, 저림, 구토, 천명이 포함될 수 있음)이 발생할 가능성이 있으며 중증 아나필락시스 (쇼크 포함)로 진행될 수 있다.

후천성 혈우병 환자는 돼지 혈액응고VIII인자 중화항체(억제인자)가 발생할 수 있다. 면역 기억 반응(anamnestic responses)을 포함하여 중화항체가 있을 경우 이 약에 효능이 부족할 수 있다.

이상반응 요약표:

아래에 제시된 표는 MedDRA 기관계 분류 (기관계대분류(SOC) 및 대표용어 수준)에 따라 구분되어 있다.

후천성 혈우병 A

후천성 혈우병에 대한 이 약의 임상시험에서, 성인 환자 29명을 안전성에 대해 평가할 수 있었다. 19 명의 시험대상자는 베이스라인에서 검출 가능한 항-돼지 혈액응고VIII인자 중화항체 역가가 검출되지 않았다(<0.6 BU/mL). 19 명의 시험대상자 중 12 명은 치료 후 항-돼지 혈액응고VIII인자 중화항체 역가가 검출되지 않았고, 5 명은 중화항체 역가가 증가하였고(≥ 0.6 BU/mL), 2 명의 시험대상자는 치료 후 샘플이 분석되지 않았다. 7 명의 시험대상자는 인간 혈액응고VIII인자 및/또는 재조합 돼지 혈액응고VIII인자 중화항체가 ≥ 10 BU로 상승하는 면역 기억 반응을 보였다.

빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 to < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 to < 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000), 빈도 불명 (가용한 자료로부터 추정 불가능함)

표 2. 이 약에 대하여 보고된 약물이상반응

중화항체가 있는 선천성 혈우병 A

수술 중인 중화항체가 있는 선천성 혈우병 A(CHAWI) 환자들을 대상으로 한 이 약의 임상시험에서 안전성 분석을 위해 평가된 8명의 성인 환자 중 총 5명의 시험대상자가 면역 기억 반응을 경험했다('2. 다음 환자에게 투여하지 말 것'항 참조).

1) 용량 조절

권장 시작 용량 200 U/kg 미만 투여는 효능 부족과 관련이 있었다.

2) 과민반응

이 약을 투여 시 알레르기형 과민반응이 발생할 가능성이 있다. 이 의약품에는 햄스터 단백질이 미량 함유되어 있다. 과민반응 증상이 발생한 경우, 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다. 담마진, 전신 두드러기, 흉부 긴장, 천명, 저혈압 및 아나필락시스를 포함한 과민반응의 초기 징후에 대해 환자에게 알려야 한다.

쇼크가 발생한 경우, 쇼크에 대한 표준 치료를 실시해야 한다.

3) 중화항체(Inhibitors)

이 약의 치료를 시작하기 전에 항-돼지 혈액응고VIII인자 중화항체를 검사하는 것을 권고한다. 이 검사 결과를 받기 전에 의사의 재량에 따라 치료를 시작할 수 있다. 혈액응고VIII인자 수준 모니터링함은 치료 결정에 사용될 수 있다.

돼지 혈액응고VIII인자에 대한 중화항체(베데스다 시험법(Bethesda assay method)의 네이메헌 변형법(Nijmegen variation)을 사용하여 측정)가 이 약에 대한 노출 전/후에 검출되었다. 이 약의 효능 부족은 이 약에 대한 중화항체 때문일 수 있다. 최대 29 BU의 중화항체 역가가 베이스라인에서 기록되었으나, 환자들은 이 약에 대해 긍정적인 반응을 보였다. 만약 혈장 혈액응고VIII인자 수준이 예상한 만큼 증가하는데 실패하거나, 이 약 투여 후 출혈이 조절되지 않는다면, 항-돼지 혈액응고VIII인자 중화항체의 존재를 의심해야 한다. 베데스다 시험법에 의한 중화항체 검출 결과가 아닌 임상적 판단에 근거하여 치료가 권장된다. 이 약으로 치료받은 환자에서 인간 혈액응고VIII인자 및/또는 돼지 혈액응고VIII인자 중화항체가 상승한 면역 기억 반응도 보고되었다. 이러한 면역 기억 반응은 이 약에 대한 효능 부족을 초래할 수 있다. 이 약에 대한 중화항체가 의심되고 효능이 부족한 경우 다른 치료 옵션을 고려한다.

반복투여 후 이 약에 대한 중화항체의 발생과 관련된 임상정보는 부족하다. 따라서, 이 약은 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다. 광범위 피부 자반증은 반드시 치료가 필요한 것은 아니다.

이 약은 새끼 햄스터 신장세포(baby hamster kidney cell, BHK cell)에서 재조합 DNA 기술을 통해 제조된다. 새끼 햄스터 신장세포 단백질에 대한 항체는 이 약에 노출된 후 환자에서 검출되지 않았다.

4) 심혈관계 이상사례

기존에 심혈관계 위험요인이 있는 환자에서, 혈액응고VIII인자 보충요법을 실시하면 심혈관계 위험이 증가될 수 있다.

5) 혈전색전증 이상사례

높고 지속적인 혈액 내 혈액응고VIII인자 활성은 혈전색전증을 유발할 수 있다. 기존 심혈관 질환이 있는 사람과 노인이 특히 위험하다.

6) 치료 모니터링

발색시험법에 의해 결정된 혈액응고VIII인자 활성은 일반적으로 1단계 응고시험에 의해 결정된 VIII 인자 활성보다 낮다. 혈액응고VIII인자 활성의 측정은 같은 환자에는 항상 동일한 분석 방법을 사용하여 수행되어야 한다. 이 약의 역가 및 평균 회복률 측정에 1단계 응고시험이 사용되었으므로 동일 시험법 사용을 권장한다.

다른 의약품과 이 약의 상호작용은 보고되지 않았다.

이 약을 사용하여 동물생식시험은 실시되지 않았다. 임신 및 수유 중 이 약의 투여와 관련된 경험은 없다. 따라서, 이 약은 명백히 필요한 경우에만 임신 및 수유부에 투여해야 한다.

후천성 혈우병이 있는 18세 미만 소아에서 이 약의 안전성과 유효성은 입증되지 않았다. 사용 가능한 자료가 없다.

이 약의 권장용량 이상의 용량 투여 시의 반응은 규명되지 않았다.

용해 후, 용액은 무색 투명하고, 입자가 없어야 한다.

준비

용해를 시작하기 전에 다음이 필요하다:

• 필요한 바이알 수 계산

• 동일한 수의 1 mL 용제가 채워진 주사기 및 멸균 바이알 어댑터(수동식의약품혼합용기구)

• 알콜솜(제공되지 않음)

• 용해된 제품의 최종 부피를 담을 수 있는 대형 멸균 주사기(제공되지 않음)

용해

용해 절차는 무균적으로 수행되어야 한다.

환자가 이 약 투여 시 한 개 이상의 바이알을 필요로 하는 경우, 다음 지침에 따라 각각의 바이알을 용해한다:

1) 이 약의 바이알과 주사용수가 채워진 프리필드시린지를 실온에 둔다.

2) 바이알에서 플라스틱 뚜껑을 제거한다(그림 A).

그림 A

3) 고무마개를 알콜솜(제공되지 않음)으로 문지르고 사용하기 전에 건조시킨다.

4) 바이알 어댑터 포장의 껍질을 벗긴다(그림 B). 어댑터 (수동식의약품혼합용기구)의 중앙에 있는 루어록(팁)을 만지지 않도록 한다. 이 때 어댑터는 포장에서 꺼내지 않는다.

그림 B

5) 루어록이 위를 향하게 하여 깨끗한 표면에 바이알 어댑터 패키지를 놓는다.

6) 프리필드시린지의 탬퍼방지 뚜껑을 손으로 제거한다(그림 C).

그림 C

7) 바이알 어댑터 포장을 단단히 잡고, 주사기 끝을 어댑터 중앙의 루어록에 밀어 넣고 주사기가 고정될 때까지 시계방향으로 돌려서 프리필드시린지를 바이알 어댑터에 연결시킨다. 과도하게 조이지 말아야 한다(그림 D).

그림 D

8) 바이알 어댑터의 플라스틱 포장을 제거한다(그림 E).

그림 E

9) 바이알을 깨끗하고 편평한, 단단한 표면에 놓는다. 바이알 어댑터를 이 약의 바이알 위에 놓고, 투명한 플라스틱 뚜껑이 바이알에 딸깍하고 들어갈 때까지 꽉 밀어준다(그림 F).

그림 F

10) 플런저를 아래로 밀어서 모든 용제를 주사기에서 이 약의 바이알로 천천히 주입시킨다.

11) 모든 분말이 완전히 녹을 때까지 주사기를 제거하지 말고 바이알을 천천히 (원 운동 하듯이) 돌린다(그림 G). 용해된 용액은 투여 전 부유물질이 없는지 육안으로 검사해야 한다. 부유물질이나 변색이 확인되면 사용해서는 안 된다.

그림 G

12) 한 손으로 바이알과 바이알 어댑터를 잡고, 다른 손으로 프리필드시린지 통을 꽉 잡고 시계 반대방향으로 돌려 바이알 어댑터에서 주사기를 분리한다(그림 H).

그림 H

13) 실온에 보관 시 용해 후 3시간 내에 이 약을 사용한다.

투여

반드시 용해 후 정맥주사용으로 사용한다.

• 투여하기 전에 부유물질이나 변색이 없는지 용해된 용액을 검사한다. 용액은 외관상 투명하고 무색이어야 한다. 부유물질이나 변색이 발견되면 투여해서는 안 된다.

• 다른 주사용 의약품과 동일한 튜브나 용기에 약을 투여해서는 안 된다.

1) 모든 바이알이 용해되었으면, 대형 멸균 주사기 끝을 바이알 어댑터 중앙의 루어록에 부드럽게 밀어 넣고 주사기가 고정될 때까지 시계방향으로 돌려서 주사기를 바이알 어댑터에 연결시킨다.

2) 바이알을 뒤집고, 주사기 안의 공기를 바이알로 밀어 넣고 용해된 약을 주사기 안으로 옮긴다(그림 I).

그림 I

3) 반시계 방향으로 주사기를 돌려서 바이알 어댑터에서 분리한다. 투여할 총 용량에 도달할 때까지 모든 용해된 바이알에 대해 이 과정을 반복한다.

4) 용해된 약을 분당 1~2 mL의 속도로 정맥 내로 투여한다.

1) 작용기전

이 약은 재조합 의약품으로, B-도메인이 제거된, 돼지 염기서열의 혈액응고VIII인자 (서스옥토코그알파, susoctocog alfa)이다. 이 약은 당단백질이다.

환자의 혈액에 투여된 직후, 혈액응고VIII인자는 폰빌레브란트인자(vWF)와 결합한다. 혈액응고VIII인자/폰빌레브란트인자 복합체는 생리적 기능에 차이가 있는 2개의 분자(혈액응고VIII인자와 폰빌레브란트인자)로 구성되어 있다. 활성화된 혈액응고VIII인자는 활성화된 혈액응고IX인자에 대한 보조인자(cofactor) 역할을 하며, 혈액응고X인자에서 활성화된 혈액응고X인자로의 전환을 촉진하며, 궁극적으로 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다. 그 후, 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 전환하여 응혈(clot)이 형성될 수 있다.

후천성 혈우병은 정상적인 혈액응고VIII인자 유전자를 보유한 환자에서 혈액응고VIII인자에 대해 직접 작용하는 중화 자가항체가 발생하는 희귀혈액질환이다. 이러한 자가항체는 혈중 인간 혈액응고VIII인자를 중화시켜, 사용 가능한 혈액응고VIII인자의 결핍 상태를 만든다. 인간 혈액응고VIII인자를 표적으로 하는 혈중 중화항체(억제인자)는 이 약에 대한 교차반응이 미미하거나 전혀 없다. 이 약은 효과적인 지혈을 위해 필요한 억제된 내인성 혈액응고VIII인자를 일시적으로 대체한다.

2) 약동학적 특성

후천성 혈우병 A 진단을 받은 환자에 대한 이 약의 공식 약동학 연구는 수행되지 않았다. 이 약으로 치료받은 환자에 대한 약동학 데이터가 충분하지 않다.

3) 임상시험 정보

인간 혈액응고VIII인자에 대한 자가면역성 중화항체를 보유한 후천성 혈우병 환자에서 중대한 출혈 에피소드 치료에 대한 이 약의 유효성은 환자 28명 (백인 18명, 흑인 6명, 아시아인 4명)에 대한 전향적, 비-무작위배정, 공개 시험을 통해 조사되었다. 이 시험에는 입원이 필요한 생명 및/또는 사지(limb)를 위협하는 출혈이 있는 환자가 포함되었다.

모든 초기 출혈 에피소드는 첫 투여 후 24시간에 시험책임자가 평가하였을 때 치료에 대해 긍정적인 반응을 나타냈다. 긍정적 반응은 출혈이 중단되었거나 감소되었고, 임상적 개선이 있거나 혈액응고VIII인자 활성이 사전에 정의된 목표치 이상인 상태를 나타낸 경우를 말한다.

긍정적 반응은 8시간 후 평가 시 환자의 95% (19/20)에서 그리고 16시간 후 평가 시 환자의 100% (18/18)에서 관찰되었다. 전반적인 치료 성공은 이 약의 투여 중단 또는 용량 및/또는 투여 빈도 감소 가능 여부에 근거하여 시험자가 결정하였다. 총 24/28명 (86%)에서 초기 출혈 에피소드가 성공적으로 치료되었다. 1차 치료제로 이 약을 치료받은 즉, 이 약의 투여 바로 전에 다른 지혈제를 사용한 적이 없는 환자 중, 16/17명 (94%)이 최종적으로 치료 성공으로 보고되었다. 11명은 이 약의 투여 전에 지혈제(예: rFVIIa, 활성화된 프로트롬빈-복합체 농축액, 트라넥사민산)를 투여 받은 것으로 보고되었다. 이러한 11명 중, 8명이 최종적으로 치료 성공을 나타냈다(73%).

초기 출혈을 성공적으로 치료하기 위한 1회 주입 당 용량의 중앙값은 133 U/kg이었고, 중앙값 6일 동안 투여한 총 용량의 중앙값은 1523 U/kg이었다. 환자 당 1일 주입 횟수의 중앙값은 1.76 (범위: 0.2 ~ 5.6)이었다. 임상시험에서 처음 24시간 이내에, 중앙값 3회 주입 동안 총 용량의 중앙값은 493 U/kg이었다. 24시간 이후 치료가 필요한 경우, 출혈 에피소드 관리를 위해 중앙값 10.5회 주입 (중앙값 용량 100 U/kg)으로 중앙값 총 용량 1050 U/kg이 사용되었다.

4) 비임상 정보

이 약의 발암 가능성을 평가하기 위한 동물에서의 장기 연구 또는 유전독성 및 수태능 생식독성시험은 수행되지 않았다.