1) 호중구 감소증

이 약은 사망을 초래할 수 있는, 중증이거나 생명을 위협하는 호중구 감소증을 유발할 수 있다. 호중구 감소증은 이 약을 투여하는 환자의 62%에서 발생하였고, 0.5%의 환자에서 이 약의 영구 중단을 초래하였다. 3-4등급 호중구 감소증은 47%의 환자에서 발생하였다. 열성 호중구 감소증은 6%의 환자에서 발생하였다.

어느 주기에서든 제1일에 절대 호중구 수가 1500/mm³ 미만이거나 어느 주기에서든 제8일에 호중구 수가 1000/mm³ 미만인 경우 또는 호중구 감소성 발열이 있는 경우에는 이 약 투여를 보류한다. 투여주기 중 주기적으로 혈액학적 수치를 모니터링한다. 임상적 필요에 따라 G-CSF를 투여하고 열성 호중구 감소증이 있는 경우 지체없이 항감염치료를 시작한다.

2) 설사

이 약은 중증 설사를 유발할 수 있다. 설사는 이 약을 투여한 모든 환자의 64%에서 발생하였고, 3등급 설사는 이 약을 투여한 모든 환자의 10%에서 발생하였다. 호중구 감소성 대장염은 0.5%의 환자에서 발생하였다.

설사를 모니터링하고, 필요시 수액과 전해질을 투여한다.

예정된 약물 투여 시점에 3-4등급 설사가 있는 경우에는 이 약 투여를 보류하고 1등급 이하로 해소되면 재개한다.

설사 발생 시에는 감염성 원인에 대해 평가하고 음성인 경우에는 즉시 로페라미드를 투여하는데, 처음에 4 mg을 투여하고 이후에는 하루에 최대 16 mg이 넘지 않도록 설사를 할 때마다 2 mg을 투여한다. 설사가 해소된 후 12시간 후에 로페라미드투여를 중단한다. 임상적 필요성에 따라 추가 보조 조치(예, 수액 및 전해질 보충)도 이용할 수 있다.

이 약 투여 시에 과도한 콜린성 반응(예, 복부 경련, 설사, 타액 분비 등)을 나타내는 환자들은 후속 투여 시에 적절한 약물 전처치(예, 아트로핀)를 받을 수 있다.

1) 이 약에 대해 중증 과민반응을 경험한 환자

다음의 이상사례는 허가사항의 다른 섹션에서 더 자세히 논의된다.

• 호중구 감소증[경고 참조]

• 설사[경고 참조]

• 과민증 및 주입 관련 반응 [일반적 주의 참조]

• 오심 및 구토 [일반적 주의 참조]

• UGT1A1활성이 감소한 환자에서 이상사례 발생 위험 증가 [일반적 주의 참조]

• 배태자 독성 [일반적 주의 참조]

1) 임상시험 중 발생한 이상사례

'4. 일반적 주의' 항에 기술된 통합 안전성 집단은 IMMU-132-01 및 ASCENT 임상시험 2건에서 이 약 단일 약물에 노출된 환자 660명의 노출을 반영한 것으로, 이전에 진행성 질병에 대해 전신 화학요법을 받은 적이 있는 mTNBC 환자 366명을 포함하였다. 이 약은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 10 mg/kg 용량으로 21일 투여 주기의 제1일 및 8일에 주 1회 정맥 내 주입을 통해 투여되었다. 이 약을 투여한 환자 660명에서, 투여 지속기간의 중앙값은 4.1개월이었다(범위: 0-51개월). 이 통합 안전성 집단에서 가장 흔한(25% 이상) 이상사례는 오심, 호중구 감소증, 설사, 피로, 탈모, 빈혈, 구토, 변비, 발진, 식욕저하, 복통이었다.

ASCENT 임상시험

이전에 탁산(Taxane)계 항암제 및 2가지 이상의 이전 요법을 투여 받은 mTNBC 환자를 대상으로 한 무작위배정, 활성약 대조, 공개 시험(ASCENT)을 통해 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 이 약(n=258) 또는 단일 약물 화학요법(n=224)을 투여받도록 1:1 비율로 무작위 배정되었고, 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 투여 받았다. 이 약을 투여한 환자에서, 투여 지속기간의 중앙값은 4.4개월이었다(범위: 0-23개월).

중대한 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 27%에서 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 1%를 초과하여 발생한 중대한 이상사례에는 호중구 감소증(7%), 설사(4%), 폐렴(3%)이 포함되었다. 호흡부전(0.4%)을 포함한 치명적 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 0.4%에서 발생하였다. 5%의 환자에서 이상사례로 인해 이 약이 영구 중단되었다. 이 약을 투여받은 환자의 1% 이상에서 영구 중단을 초래한 이상사례는 폐렴(1%) 및 피로(1%)였다.

이 약의 투여 중지를 초래한 이상사례는 63%의 환자에서 발생하였다. 투여 중지를 초래한 가장 빈번한(5% 이상) 이상사례는 호중구 감소증(46%), 설사(5%) 및 백혈구 감소증(5%)이었다.

이 약의 용량 감량을 초래한 이상사례는 22%의 환자에서 발생하였다. 용량 감량을 초래한 가장 빈번한(4% 초과) 이상사례는 호중구 감소증(9%) 및 설사(5%)였다.

과립구 집락 자극인자(G-CSF)는 이 약을 투여받은 환자의 48%에서 이용되었다.

표 2와 표 3은 ASCENT 임상시험에서 나타난 이상사례와 선택된 실험실적 검사 비정상 결과를 각각 요약한 것이다.

표 2: ASCENT에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례

*단일 약물 화학요법에는 다음 중 한 가지 단일 약물이 포함되었다: 에리불린(n=139), 카페시타빈(n=33), 젬시타빈(n=38), 비노렐빈(환자가 2등급 이상의 신경병증을 가진 경우 제외, n=52).

등급은 NCI CTCAE v.5.0에 따라 정하였다.

^i. 호중구 감소증 및 호중구 수 감소 포함

^ii. 빈혈, 헤모글로빈 감소, 적혈구 수 감소 포함

^iii. 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소 포함

^iv. 림프구 감소증 및 림프구 수 감소 포함

표 3: ASCENT에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 선택된 실험실적 검사 비정상 결과

IMMU-132-01 임상시험

이전에 전이성 질병에 대해 2가지 이상의 치료를 받았던 mTNBC 환자 108명을 포함한 mTNBC 및 기타 악성종양 환자를 대상으로 단일군, 공개 시험(IMMU-132-01)에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 최대 10 mg/kg 용량으로 21일 투여 주기의 제1일 및 8일에 주 1회 정맥 내 주입을 통해 투여하였다. 이러한 108명의 환자에서 투여 기간의 중앙값은 5.1개월(범위: 0-51개월)이었다.

중대한 이상사례는 31%의 환자에서 발생하였다. 이 약을 투여받는 환자의 1%를 초과하여 발생한 중대한 이상사례에는 열성 호중구 감소증(7%), 구토(5%), 오심(3%), 호흡곤란(3%), 설사(4%), 폐렴(3%), 빈혈, 흉막 삼출, 호중구 감소증, 탈수(각각 2%)가 포함되었다.

2%의 환자에서 이상사례로 인해 이 약이 영구 중단되었다. 영구 중단을 초래한 이상사례는 아나필락시스, 식욕부진/피로, 두통이었다(각각 0.9%). 45%의 환자가 투여 중지를 초래한 이상사례를 경험하였다. 투여 중지를 초래한 가장 흔한 이상사례는 호중구 감소증이었다(33%). 용량 감량을 초래한 이상사례는 이 약을 투여한 환자의 33%에서 발생하였으며, 24%는 용량을 1회 감량하였고 9%는 용량을 2회 감량하였다. 용량 감량을 초래한 가장 흔한 이상사례는 호중구 감소증/열성 호중구 감소증이었다.

IMMU-132-01 시험에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례를 표 4에 요약하였다.

표 4: IMMU-132-01에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례

등급은 NCI CTCAE v 4.0에 따라 정하였다.

^i. 복부 통증, 팽만, 통증(상복부), 불편감, 압통 포함.

ⁱⁱ 구내염, 식도염, 점막 염증 포함

ⁱⁱⁱ 피로 및 무기력 포함.

^iv 부종; 및 말초, 국소, 안와주위 부종 포함

^v 발진; 반구진성, 홍반성, 전신 발진; 여드름양 피부염; 피부 장애, 자극, 박탈 포함

^vi 보행 장애, 감각저하, 근력 약화, 감각이상, 말초 및 감각 신경병증 포함

^vii 하기도 및 상기도 감염, 폐렴, 인플루엔자, 바이러스성 상기도 감염, 기관지염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염 포함

^viii 기침 및 객담성 기침 포함

^ix 호흡곤란 및 운동성 호흡곤란 포함

표 5: 이 약을 투여받는 동안 환자의 10% 이상에서 관찰된 실험실적 검사 비정상 결과

^*ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서, 과민증의 모든 등급 환자는 36.6%, 3 등급 이상의 환자는 1.9%가 보고되었다. 과민반응은 치료 약물이 투여된 후 하루가 끝날 때까지 보고되었다. 다음의 대표 용어(Preferred Term, PT)로 코딩된 사례를 포함한다: 호흡곤란; 저혈압; 홍조; 홍반; 흉부 불편감; 천명; 부종; 두드러기; 아나필락시스 반응; 입 궤양 형성(mouth ulceration); 피부 탈락(skin exfoliation); 혀 종창; 인후 긴장(throat tightness)

ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서 흔하게 보고된 이상사례는 다음과 같다:

비인두염(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 부비동염(모든 등급: 4.4%, 3 등급 이상: 0.0%), 구강헤르페스(모든 등급: 2.5%, 3 등급 이상: 0.0%), 열성 호중구 감소증(모든 등급: 6.6%, 3 등급 이상: 6.6%), 저인산혈증(모든 등급: 8.7 %, 3 등급 이상: 5.2%), 저칼슘혈증(모든 등급: 7.1%, 3 등급 이상: 0.8%), 불안(모든 등급: 6.3%, 3 등급 이상: 0.3%), 콧물(모든 등급: 6.6%, 3 등급 이상: 0.0%), 코막힘(모든 등급: 6.0%, 3 등급 이상: 0.0%), 비출혈(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 젖은기침(모든 등급: 3.8%, 3 등급 이상: 0.0%), 상기도 기침 증후군(모든 등급: 2.7 %, 3 등급 이상: 0.0%), 위식도역류질환(모든 등급: 5.7%, 3 등급 이상: 0.0%), 근골격성흉부통증(모든 등급: 6.3%, 3 등급 이상: 0.0%), 근육연측(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 배뇨곤란(모든 등급: 4.4%, 3 등급 이상: 0.3%), 혈뇨(모든 등급: 2.7%, 3 등급 이상: 0.3%), 통증(모든 등급: 7.1%, 3 등급 이상: 0.8%), 오한(모든 등급: 5.5%, 3 등급 이상: 0.0%), 혈액 알칼리인산 분해효소 증가(모든 등급: 8.5%, 3 등급 이상: 1.4%), 활성화부분트롬보플라스틴시간연장(모든 등급: 4.1%, 3 등급 이상: 0.5%)

2) 면역원성

ASCENT시험의 mTNBC 환자 242명의 혈청 검체에 대한 이 약의 면역원성 분석을 평가한 결과, 2%(4/242)의 환자에서 지속적인 항-약물 항체(ADA)가 발생하였다.

1) 과민증 및 주입 관련 반응

ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서 과민증 및 아나필락시스반응이 보고되었다.

이 약은 생명을 위협하는 아나필락시스반응을 포함한 중증 과민증을 유발할 수 있다. 중대한 증상과 징후는 심정지(cardiac arrest), 저혈압, 천명, 혈관부종, 종창, 폐염증(pneumonitis), 피부반응을 포함한다.

투여 후 24시간 내 과민반응은 이 약을 투여한 환자의 37%에서 발생하였다. 3-4등급 과민증은 이 약을 투여한 환자의 2%에서 발생하였다. 이 약의 영구 중단을 초래한 과민반응의 발생률은 0.3%였다.

이 약을 투여받는 환자를 위한 주입 전 약물 전처치가 권장된다. 매번 이 약을 주입하는 동안과 각 주입 완료 후 30분 이상 동안 과민증 및 주입 관련 반응에 대해 환자를 면밀히 관찰하도록 한다. 그러한 반응을 치료하기 위한 약물과 응급 치료 장비를 즉시 이용할 수 있어야 한다.

2) 오심 및 구토

이 약은 구토를 유발한다. 오심은 이 약을 투여한 모든 환자의 67%에서 발생하였다. 3-4등급 오심은 4%의 환자에서 발생하였다.

구토는 이 약을 투여한 모든 환자의 40%에서 발생하였다. 3-4등급 구토는 이러한 환자의 3%에서 발생하였다.

화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV)를 예방하기 위해 2가지 또는 3가지 약물의 병용요법으로 전처치를 실시한다(예, 5-HT3 수용체 길항제 또는 NK₁ 수용체 길항제 및 필요에 따른 기타 약물과 덱사메타손의 병용).

예정된 약물 투여 시점에 3등급 오심 또는 3-4등급 구토가 있는 경우에는 이 약 투여를 보류하고, 1등급 이하로 해소되면 추가적인 보조 조치와 함께 재개한다.

임상적 필요성에 따라 추가적인 항구토제 및 기타 보조 조치도 이용할 수 있다. 모든 환자에게 집에 가져 갈 약을 제공하면서 오심 및 구토의 예방과 치료에 관한 명확한 지침을 제시해야 한다.

3) UGT1A1 활성이 감소한 환자에서 이상사례 발생 위험 증가

Uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1 (UGT1A1)*28 대립유전자에 대한 동형접합 환자의 경우, 이 약 투여 시 잠재적으로 호중구 감소증, 열성 호중구 감소증 및 빈혈의 위험이 증가되어 있으며 다른 이상사례 발생 위험이 증가할 수 있다.

이 약을 투여받았으며 UGT1A1 유전자형 결과가 있는 환자 577명에서 호중구 감소증 및 빈혈의 발생률을 분석하였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 동형접합 환자(n=70)에서, 3-4등급 호중구 감소증의 발생률은 57%였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 이형접합 환자(n=246)에서, 3-4등급 호중구 감소증의 발생률은 47%였다. 야생형 대립유전자의 동형접합 환자(n=261)에서, 3-4등급 호중구 감소증의 발생률은 45%였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 동형접합 환자(n=70)에서, 3-4등급 빈혈의 발생률은 24%였다. UGT1A1 *28 대립유전자의 이형접합 환자(n=246)에서, 3-4등급 빈혈의 발생률은 8%였다. 야생형 대립유전자의 동형접합 환자(n=261)에서, 3-4등급 빈혈의 발생률은 10%였다.

UGT1A1 활성이 저하된 것으로 알려진 환자의 경우, 이상사례에 대해 면밀히 모니터링한다. 감소된 UGT1A1 효소 활성을 시사하는 것일 수 있는 급성 조발성 또는 비정상적으로 심한 이상사례의 증거가 있는 환자에서는 관찰된 이상사례의 중증도에 근거하여 이 약 투여를 보류하거나 영구 중단하도록 한다.

4) 배태자 독성

작용기전에 근거하여, 임부에게 투여했을 때에 이 약은 최기형성 및/또는 배태아 사망을 유발할 수 있다. 이 약은 유전독성 성분인 SN-38을 함유하고 있으며 빠르게 분화하는 세포를 표적으로 삼는다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위해성에 관하여 조언하도록 한다. 가임 여성에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다. 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.

UGT1A1 억제제

이 약을 UGT1A1 억제제와 함께 투여하면, SN-38에 대한 전신 노출의 잠재적 증가로 인해 이상사례 발생률이 증가할 수 있다. 이 약을 UGT1A1 억제제(예: 프로포폴, 케토코나졸, EGFR 티로신 키나아제 억제제)와 함께 투여하는 것은 피한다.

UGT1A1 유도제

UGT1A1 효소 유도제를 함께 투여받는 환자에서는 SN-38에 대한 노출이 상당히 감소할 수 있다. 이 약을 UGT1A1 유도제(예: 카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신, 리토나비르, 티프라나비르)와 함께 투여하는 것은 피한다.

1) 임부

작용기전에 근거하여, 임부에게 투여했을 때에 이 약은 최기형성 및/또는 배태아 사망을 유발할 수 있다. 약물 관련 위해성에 대한 정보를 제공하는 데에 이용될 수 있는 임부에서의 자료는 없다. 이 약은 유전독성 성분인 SN-38을 함유하고 있으며 빠르게 분화하는 세포에 독성이 있다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위해성에 관하여 조언하도록 한다.

근거자료

비임상시험 자료

이 약에 대해 수행된 생식 및 발생독성시험은 없었다.

2) 수유부

이 약 또는 SN-38이 인간의 모유에 존재하는지에 관한 정보, 모유 수유 영아에 미치는 영향이나 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 모유수유 영아에서 중대한 이상사례가 나타날 가능성이 있으므로, 여성에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 1개월 동안 모유수유를 하지 않도록 조언한다.

3) 가임 여성 및 남성

배태자 독성

작용기전에 근거하여, 임부에게 투여했을 때에 이 약은 최기형성 및/또는 배태아 사망을 유발할 수 있다. 이 약은 유전독성 성분인 SN-38을 함유하고 있으며 빠르게 분화하는 세포를 표적으로 삼는다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위해성에 관하여 고지하도록 한다.

임신검사

이 약 투여를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부를 확인한다.

피임

여성

임신부에게 이 약을 투여할 경우 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 가임 여성에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.

남성

유전독성 가능성이 있으므로, 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 이 약을 투여하는 동안과 최종 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.

불임

여성

비임상시험 결과에 근거할 때, 이 약은 가임 여성에서 수태능을 손상시킬 수 있다.

청소년 및 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상 고령자에서 용량조절은 필요하지 않다. 다만 75세 이상 사용경험은 제한적이다.

경증 간장애가 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에 시작 용량의 조절은 요구되지 않는다.

혈청 빌리루빈이 1.5 ULN(Upper limit of normal)을 초과하는 간장애가 있는 환자, AST 또는 ALT가 3 ULN을 초과하는 간전이가 없는 환자, AST 또는 ALT가 5 ULN을 초과하는 간전이 환자에서는 투여해서는 안된다.

경증 신장애가 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에 시작 용량의 조절은 요구되지 않는다. 이 약은 중등증 신장애 또는 말기 신질환(CLcr 30 mL/min 이하) 환자에 대해 연구되지 않았다.

임상시험에서, 계획된 용량인 최대 18 mg/kg(최대 권장 용량인 10 mg/kg의 약 1.8배)의 이 약을 투여하였다. 이러한 환자에서는 중증 호중구 감소증의 발생률이 더 높게 관찰되었다. 환자에서 과량투여가 발생한 경우, 절대 호중구 수 수치를 면밀히 살피고 환자가 발열, 오한 또는 기타 감염 징후를 경험하는지 여부를 살피도록 한다.

이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 약간의 영향을 미친다 (예: 현기증, 피로)

(1) 재구성

• 이 약은 세포독성 약물이 포함되어 있다.

• 적용 가능한 특별 취급 및 폐기 절차를 준수하도록 한다.

• 각 투여 주기의 시작 시에(또는 이전 투여 후에 환자의 체중이 10%를 초과하여 변화했다면 그보다 빈번하게) 환자의 체중에 따라 필요한 이 약 용량(mg)을 산출한다.

• 필요한 수의 바이알을 실온 상태가 되도록 둔다.

• 멸균 주사기를 이용하여, 0.9% 염화나트륨 주사액 20 mL를 각각의 바이알 내로 서서히 주입한다. 그에 따른 농도는 10 mg/mL가 될 것이다.

• 바이알을 조심스럽게 빙빙 돌리고 최대 15분 동안 용해되도록 한다. 흔들지 않는다. 용액 및 용기를 볼 수 있을 때마다, 투여 전에 이물질 및 변색 여부를 육안으로 확인해야 한다. 용액은 눈에 보이는 이물이 없어야 하고 투명하며 노란색이어야 한다. 혼탁하거나 변색된 경우, 재구성한 용액을 이용하지 않는다.

• 즉시 정맥주입용 희석용액으로 조제한다.

(2) 희석

• 환자의 체중에 따라 적절한 용량을 얻기 위해 필요한 이 약 재구성 용액의 필요한 양을 산출한다.

• 이 약의 농도 범위 1.1 mg/mL - 3.4 mg/mL의 적절한 용량을 전달하기 위해 주입 용액의 최종 부피를 결정한다 (총 부피는 500 mL를 초과하지 않아야 한다). 체중이 170 kg을 초과하는 환자의 경우, 총 계산된 용량을 500 mL 주입백 2개로 똑같이 나눈다. 총 용량을 전달하기 위해 이 약의 총 계산된 주입 시간에 걸쳐 주입백 2개를 순차적으로 주입한다.

• 다른 주입 기반 용액의 이용 시 재구성한 이 약 용액의 안정성이 확인되지 않았으므로, 0.9% 염화나트륨 주사액만 이용해야 한다. 염화 폴리비닐, 폴리프로필렌 또는 에틸렌/프로필렌 재질의 주입백을 이용한다.

• 재구성한 이 약 용액 부피의 0.9% 염화나트륨 주사액을 버린 후 재구성한 이 약을 추가한다.

• 주사기를 이용하여, 재구성한 이 약 용액의 계산된 양을 바이알에서 취한다. 바이알에 남아 있는 미사용 분량은 폐기한다.

• 거품 발생을 최소화하기 위해, 재구성한 이 약 용액의 계산된 양을 주입백 안에 서서히 주입한다. 내용물을 흔들지 않는다.

• 즉시 사용하지 않는 경우, 이 약 용액이 들어 있는 주입백은 2°C - 8°C에서 차광하여 최대 24시간 동안 냉장보관할 수 있다. 냉장보관 후에는 희석한 용액을 8시간(주입 시간 포함) 내에 최대 25°C의 실온에서 투여한다.

(3) 얼리거나 흔들지 않는다.

(4) 투여

• 이 약은 정맥 점적 주입으로 투여한다. 주입백을 차광보관한다. 투여가 완료될 때까지 환자에게 투여하는 중에는 주입백을 덮어야 한다. 주입 중에는 주입 튜브를 덮거나 차광 튜브를 사용할 필요는 없다.

• 주입 펌프를 이용할 수 있다.

• 다른 의약품과 함께 이 약을 혼합하거나 주입하지 않는다.

• 주입 완료 시, 0.9% 염화나트륨 주사액 20 mL를 이용하여 정맥주입 라인을 세척한다.

바이알은 재구성 시까지 차광보관하기 위해 원래의 상자에 담아 2°C - 8°C로 냉장고에 보관한다. 얼리지 않는다.

이 약은 세포독성 약물이 포함되어 있다. 적용 가능한 특별 취급 및 폐기 절차를 준수한다.

1) 약력학적 정보

(1) 작용기전

이 약은 Trop-2를 표적으로 하는 항체-약물 접합체이다. 사시투주맙은 Trop-2를 인식하는 인간화 항체이다. 저분자 SN38은 연결체(linker)에 의해 항체에 공유 방식으로 부착되는 topoisomerase I 억제제이다. 작용기전은 이 약이 Trop-2 발현 암세포에 결합하고 내재화되며 이후에 연결체의 가수분해를 통해 방출된 SN-38이 topoisomerase I과 상호작용하고 topoisomerase I에 의해 유도된 단일 가닥 절단의 재연결을 막는다. 그에 따른 DNA 손상으로 인해 세포자멸사 및 세포 사멸을 유도한다.

(2) 약력학

유효성에 대한 이 약의 노출-반응 관련성 및 시간 경과에 따른 약력학적 변화는 완전히 규명되지 않았다.

심장 전기생리학

권장 용량에서 베이스라인 대비 평균 변화는 최대 9.7 msec이었다(양측 90% 신뢰구간의 상한은 16.8 msec이다). QTc 증가와 SN-38 농도 사이에 양의 노출-반응 관계가 관찰되었다.

2) 약동학적 정보

10 mg/kg 용량의 단일 약물로 이 약을 투여받은 mTNBC 환자 집단을 대상으로 한 ASCENT 임상시험에서 이 약 및 SN-38의 혈청 약동학을 평가하였다. 이 약 및 유리형 SN-38의 약동학 매개변수가 표 6에 제시되어 있다.

표 6: 이 약 및 유리형 SN-38의 평균 PK 매개변수(CV%)에 대한 요약

C_max: 최대 혈청 농도

AUC_0-168: 168시간까지의 혈청 농도 곡선하면적

(1) 분포

집단 약동학 분석에 근거한 이 약의 중심 분포 용적은 2.96 L이다.

(2) 소실

이 약 및 유리형 SN-38의 평균 반감기는 각각 15.3시간 및 19.7시간이다. 집단 약동학 분석에 근거한 이 약의 청소율은 0.14 L/h이다.

(3) 대사

이 약의 대사 시험은 수행된 적이 없다. SN-38(이 약의 저분자 부분)은 UGT1A1을 통해 대사된다. 환자의 혈청에서 SN-38의 글루쿠로니드 대사체(SN-38G)를 검출할 수 있었다.

(4) 특수 집단

이 약을 투여한 환자(n=527)에 대한 약동학 분석에서, 연령, 인종 또는 경증 신장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 확인되지 않았다. 신장 소실은 이 약의 저분자 부분인 SN-38의 배설에 기여하는 바가 미미한 것으로 알려져 있다. 중등증 신장애 또는 말기 신장질환(CLcr 30 mL/min 이하)이 있는 환자에서 이 약의 약동학에 관한 자료는 없다.

경증 간장애가 있는 환자(총 빌리루빈 ULN 이하 및 AST가 ULN 초과, 또는 빌리루빈 1.0-1.5 ULN 초과 및 모든 AST 수치; n=59)에서 이 약의 노출은 간기능이 정상인 환자(총 빌리루빈 또는 AST가 ULN 이하; n=191)와 비슷하다.

중등증(총 빌리루빈 1.5-3.0 x ULN 초과) 또는 중증(총 빌리루빈 3.0 x ULN 초과) 간장애가 있는 환자에서의 이 약 노출은 알려져 있지 않다. 그러한 환자에서는 간 UGT1A1 활성 감소로 인해 SN-38 노출이 증가할 수 있다.

(5) 약물 상호작용 시험

이 약 또는 그 성분에 대해 수행된 약물간 상호작용 시험은 없다. UGT1A1 억제제 또는 유도제는 각각 SN-38 노출을 증가시키거나 감소시킬 것으로 예상된다.

3) 임상시험 자료

ASCENT 임상시험

유효성은 이전에 유방암에 대해 두 번 이상의 화학요법을 받은 후에(진행이 12개월 기간 내에 발생한 경우, 이 중 하나가 선행보조요법 또는 보조요법 상황에서의 화학요법일 수 있음) 재발한 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 삼중음성유방암(mTNBC) 환자 529명을 대상으로 수행된 다기관, 공개, 무작위배정 시험(ASCENT; NCT02574455)에서 평가하였다. 첫 번째 탁산(Taxane)계 항암제 주기 동안 또는 해당 주기 종료 시에 탁산(Taxane)계 항암제에 대한 금기사항 또는 불내약성이 있는 경우를 제외하고, 모든 환자가 이전에 보조요법, 선행보조요법, 진행 단계에서 탁산(Taxane)계 항암제 치료를 받았다. 뇌 전이가 있는 것으로 알려져 있거나 의심되는 환자의 경우, 등록 전에 뇌 전이를 확인하기 위한 자기 공명 영상(MRI)이 요구되었다. ASCENT 임상시험에서는 사전에 정한 대로 환자의 최대 15%까지 뇌 전이 환자를 등록하는 것이 허용되었다. 길버트 증후군(Gilbert's disease) 또는 뼈에 국한된 질환(bone-only disease)이 있는 것으로 알려진 환자는 제외되었다.

환자들은 21일 주기의 제1일 및 8일에 정맥 내 주입으로 이 약 10 mg/kg(n=267) 또는 의사가 선택한 단일 약물 화학요법(n=262)을 투여받도록 무작위배정되었다(1:1). 단일 약물 화학요법은 무작위배정 전에 연구자에 의해 다음 선택 약물 중 하나로 결정되었다: 에리불린(n=139), 카페시타빈(n=33), 젬시타빈(n=38) 또는 비노렐빈(n=52).

환자들은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여를 받았다. 유효성에 대한 일차평가변수는, 베이스라인 시점에 뇌 전이가 없는 환자(즉, BM Neg)에서의 무진행 생존 기간(PFS) 이었으며, 이는 고형암 반응 평가기준(RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 기준을 이용하여, 눈가림 상태의 독립적 중앙 검토(BICR)를 통해 평가되었다. 추가 유효성 척도에는 전체 집단(뇌 전이가 있는 환자와 없는 환자 모두)에서의 PFS 및 전체 생존 기간(OS)이 포함되었다.

전체 집단(n = 529)에서 환자의 연령 중앙값은 54세(범위: 27-82세)였고; 99.6%가 여성이었고; 79%는 백인이고 12%는 흑인/아프리카계 미국인이었으며; 81%의 환자가 < 65세였다. 모든 환자의 신체활동능력평가(ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status) 가 0(43%) 또는 1(57%)이었다. 42%의 환자에서 간 전이가 있었고, 8%는 BRCA1/BRCA2 돌연변이 상태 양성이었고, 70%는 진단 시에 TNBC였다. 베이스라인 시점에, 12%는 이전에 치료받았으며 안정적인 뇌 전이가 있는 환자가 포함되었다.

전반적으로, 29%의 환자가 이전에 PD-1/PD-L1 요법을 받았다. 전체 집단의 이 약 투여 군의 환자 중 13%는 전이 상태에서 이전에 1차 전신 요법만 받았다.

유효성 평가 결과는 표 7에 요약되어 있다. 이전에 전이 상태에서 1차 전신 요법만 받은 환자 하위군 (선행보조/보조 전신요법 후 12개월 내에 질병 재발 또는 진행을 경험한 것 외에)에 대한 유효성 결과는 이전에 전이 상태에서 2차 이상의 요법을 받은 경우와 일관성이 있었다.

표 7: ASCENT 임상시험의 유효성 평가 결과

¹ PFS는 무작위배정일부터 첫 번째 방사선학적 질병 진행 또는 모든 원인에 의한 사망 중 더 빠른 날짜까지 걸린 시간으로 정의한다.

² 층화인자에 대해 보정한 층화 로그 순위 검정: 이전 화학요법의 수, 시험 참가 시에 알려진 뇌 전이의 존재, 지역

CI = 신뢰구간

4) 비임상시험 자료

(1) 발암성, 돌연변이원성, 수태능 손상

이 약의 발암성 시험은 수행되지 않았다.

SN-38은 햄스터 난소세포(Chinese hamster ovary cell)에 대한 in vitro(시험관 내) 포유류 세포 소핵시험에서 염색체 이상 유발성이 있었고 in vitro(시험관 내) 세균 복귀 돌연변이(Ames) 분석에서는 돌연변이원성이 없었다.

이 약의 수태능 시험은 수행된 적이 없다. 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서, 제1일과 제4일에 60 mg/kg이상(체중에 근거한 인체 권장 용량인 10 mg/kg의 6배 이상) 용량의 이 약을 정맥 내로 투여했을 때에는 자궁내막 위축, 자궁 출혈, 난소의 난포 폐쇄 증가, 질 상피세포 위축이 초래되었다.