1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

4. 이상반응

5. 일반적 주의

6. 상호작용

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

8. 소아에 대한 투여

9. 고령자에 대한 투여

10. 신장애 환자에 대한 투여

11. 간장애 환자에 대한 투여

12. UGT2B17 및 CYP2C19 의 이중 불량 대사자에 대한 투여

13. 과량투여

14. 보관 및 취급상의 주의사항

15. 전문가를 위한 정보

1) 임상 약리학

(1) 작용 기전

이 약은 저산소증-유도인자-2 알파(HIF-2α) 저해제이다. HIF-2α는 저산소증에 대한 적응을 촉진하는 유전자를 조절함으로써 산소 감지에서 역할을 하는 전사인자이다. 정상 산소 농도에서 HIF-2α는 폰히펠-린다우 단백질에 의한 유비퀴틴-프로테아좀 분해의 표적이 된다. 기능적 폰히펠-린다우 단백질이 결여되면 HIF-2α가 안정화되고 축적된다. 안정화되면 HIF-2α는 핵으로 전위되고 저산소증-유도인자-1 베타(HIF-1β)와 상호작용하여 세포 증식, 혈관 생성 및 종양 성장과 관련된 유전자(CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6 포함)를 포함한 하류 유전자(downstream genes)의 발현을 조절하는 전사 복합체를 형성한다. 이 약은 HIF-2α와 결합하고 저산소증 또는 폰히펠-린다우 단백질 기능 장애 상태에서는 HIF-2α-HIF-1β 상호작용을 차단하여 HIF-2α 표적 유전자의 전사 및 발현을 감소시킨다. 생체 내에서 이 약은 신장 세포 암종의 마우스 이종이식 모델에서 항-종양 활성을 입증하였다.

(2) 약력학적 정보

이 약의 약력학적 효과는 폰히펠-린다우병 관련 신세포암(Study 004) 환자 및 폰 히펠-린다우병과 관련 없는 진행성 고형암 환자(Study 001)에서 평가되었다. 이들 환자에서 HIF-2α 억제의 약력학적 지표로서 적혈구 생성 인자(에리스로포이에틴(EPO))의 순환 혈장 농도를 모니터링하였다. 환자에게 이 약을 투여한 결과 모든 용량 수준에서 적혈구 생성 인자가 감소되었다. 적혈구 생성 인자 감소는 용량/노출 의존적인 것으로 관찰되었고 120 mg 1일 1회 이상 용량에서 달성된 노출에서 감소가 정체되는 효과(고원효과)를 나타내었다. 이 약 120 mg을 1일 1회 투여 받은 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 환자에서 최고 적혈구 생성 인자 억제는 치료 2주째에 발생하였다(베이스라인 대비 감소율 평균 약 60%). 적혈구 생성 인자의 평균 농도는 치료 12주 후에 점차적으로 베이스라인 수치로 회복되었다.

베이스라인 헤모글로빈 농도가 12 g/dL 미만인 환자에서 3등급의 빈혈 발생률은 이 약 노출량이 높을수록 증가하였다.

심장 전기생리학

이 약에 대한 권장용량(120 mg 1일 1회)에서 QTc 간격에 임상적으로 관련된 영향은 없었다.

약물유전체학

이 약은 주로 UGT2B17과 CYP2C19에 의해 대사된다. 이러한 효소의 활성은 이 약 농도에 영향을 줄 수 있는 다양한 유전자 변이에 따라 다르다. 불량 대사자는 효소 활성이 없는 것으로 간주되는 사람이다. 백인의 약 15%, 라틴계의 11%, 아프리카계 미국인의 6%, 남아시아인의 38% 및 동아시아인의 70%가 UGT2B17 불량 대사자이다. 백인의 약 2%, 라틴계의 1%, 아프리카계 미국인의 5%, 남아시아인의 8% 및 동아시아인의 13%가 CYP2C19 불량 대사자이다. 백인의 약 0.3%, 라틴계의 0.1%, 아프리카계 미국인의 0.3%, 남아시아인의 3% 및 동아시아인의 9%가 UGT2B17과 CYP2C19 대사가 모두 불량한 대사자(이중 불량 대사자)이다.

CYP2C19 및 UGT2B17 불량 대사자가 이 약 노출에 미치는 영향은 집단 PK 분석에서 평가되었다. 분석 결과에 따르면 UGT2B17, CYP2C19 또는 UGT2B17과 CYP2C19 이중 불량 대사자인 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 환자는 권장용량에 대한 전형적인 참조 환자(UGT2B17 중간 대사자, CYP2C19 양호 대사자)에 비해 각각 1.5배, 1.6배 또는 2.3배의 노출(항정상태 AUC0-24hr)을 가질 것으로 예상된다. 유효성 및 안전성에 대한 노출-반응 분석 및 위해성-유익성 프로파일에 따라 용량 조절이 권장되지 않는다.

(3) 약동학적 정보

개론

이 약의 약동학은 건강한 대상자 및 진행성 신세포암을 포함한 고형암 환자에서 비슷하다. 집단-PK 모델 분석에 따르면 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 환자에서120 mg 1일 1회 투여의 경우 Cmax 및 AUC0-24hr에 대한 항정상태 기하평균(GCV%)은 각각 1.3 μg/mL(42%) 및 16.7 µg·hr/mL(52.3%)일 것으로 예상된다. 항정상태는 이 약 1일 1회 투여 약 3일 후에 도달되었다. 이 약의 혈장 Cmax 및 AUC는 권장용량까지 용량 비례 방식으로 증가하였다.

흡수

이 약 120 mg 경구 단회 투여 이후 이 약의 최고 혈장 농도(Tmax 중앙값)는 투여 후 1시간 내지 2시간째에 발생하였다.

음식의 효과

고지방, 고칼로리 식사는 이 약의 최고 농도를 약 2시간까지 지연시켰지만 노출(AUC)에 미치는 영향은 없었다. 고지방, 고칼로리 식사 섭취 이후 Cmax가 35 %로 약간 감소하였지만 이는 임상적으로 의미가 없었다. 따라서 이 약은 음식과 상관없이 복용할 수 있다.

분포

경구 투여 이후 이 약의 항정상태 겉보기 분포용적 평균은 130L이다. 이 약의 혈장 단백질 결합은 45%이다. 이 약의 혈액 대 혈장 농도 비율은 0.88이다.

대사

이 약은 주로 UGT2B17 및 CYP2C19에 의해 대사되며, CYP3A4에 의해 적은 정도로 대사된다. UGT2B17과 CYP2C19는 모두 유전적 다형성을 나타낸다[1) 임상 약리학, (2) 약력학적 정보 참고].

배설

이 약의 겉보기 청소율 평균은 7.3 L/hr이고 배설 반감기 평균은 14시간이다.

특수 집단

신장애

경증 또는 중등증 신장애 시험대상자에서 의미있는 노출(AUC) 증가가 관찰되지 않았다. 신장애(eGFR로 평가됨)는 집단 약물동태학 분석에서 유의한 변수로 확인되지 않았다. 이 약의 약물동태학은 중증 신장애 환자에서 연구되지 않았다[10. 신장애 환자에 대한 투여 참고].

간장애

집단 약물동태학 분석에 따르면 경증 간장애(NCI 지수 활용) 시험대상자에서 의미있는 노출(AUC) 증가는 관찰되지 않았다. 이 약의 약물동태학은 중증등 또는 중증 간장애 환자에서 연구되지 않았다[11. 간장애 환자에 대한 투여 참고].

UGT2BI7과 CYP2C19 이중 불량 대사자

UGT2B17 및 CYP2C19 대사가 불량한 환자는 이 약 노출도(AUC)가 더 높았다[1) 임상 약리학 (2) 약력학적 정보 참고].

소아

이 약은 소아 환자를 대상으로 연구되지 않았다.

나이, 성별, 민족성, 인종 및 체중의 효과

집단 약물동태학 분석에 따르면 나이, 성별, 민족성, 인종 및 체중은 이 약의 약물동태학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않는다. 인종 간 노출의 잠재적 차이는 대사 효소의 빈도가 다르기 때문일 수 있다[1) 임상 약리학 참고].

(4) 약물 상호작용 연구

약물 상호작용의 in vitro 평가

Cytochrome P450(CYP): 이 약은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4를 저해하지 않으며 CYP1A2, CYP2B6를 유도하지 않는다.

수송체: 이 약은 P-gp, OATP1B1, OATP1B3의 기질이고 BCRP의 기질에 해당되지 않는다. MATE2K를 저해하며 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1는 저해하지 않는다.

약물 상호작용 임상 연구

CYP3A 기질 약물에 대한 영향: CYP3A의 민감한 기질로서 미다졸람과 이 약 1일 120mg 용량 병용투여 시 미다졸람의 노출도는 각각 AUC 40%, Cmax 34% 감소하였다. 이 약은 이 약의 혈장 노출이 더 높은 환자(예. 이중 불량 대사자)에서 최대 70%까지 미다졸람의 AUC 감소가 나타날 수 있다 [6. 상호작용, 15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학 (2) 약력학적 정보 참고].

2) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 신장에 최소 한 개의 측정 가능한 고형암(RECIST v1.1에 따라 정의됨)을 가지고 있고 즉각적인 수술이 필요하지 않은 폰히펠-린다우병 환자 61명을 대상으로 한 공개-라벨 제2상 임상시험인 Study 004에서 조사되었다. 환자는 이 약을 120 mg 1일 1회 용량으로 투여 받았다. 환자는 치료 시작 후 약 12주째 및 이후에는 매 12주마다 방사선학적으로 평가되었다. 등록된 환자에서 관찰된 최소 하나 이상의 측정 가능한 병변(RECIST v1.1에 따라 정의되고, 중앙 독립검토위원회(IRC)에서 평가됨)이 있는 다른 폰히펠-린다우병 관련 종양으로는 중추신경계 혈관모세포종, 췌장신경내분비종양이 포함되었다. 질병이 진행하거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료가 지속되었다. 임상시험에는 신세포암 또는 기타 폰히펠-린다우병 관련 종양의 전이 증거가 있는 환자, 종양 치료를 위해 즉각적인 수술 중재가 필요한 환자, 임상시험 등록 4주 이내에 주요 수술 절차를 완료한 환자, 시험약 투여 전 6개월 이내에 주요 심혈관 사례를 경험한 환자 또는 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 치료를 위해 이전에 전신 치료를 받은 환자는 제외되었다.

임상시험 집단의 특성은 다음과 같았다: 평균 연령 41세, 65세 이상 3.3%, 남성 52.5%, 백인 90.2%, ECOG 수행도 상태 0점 82.0%, ECOG 수행도 상태 1점 16.4%. IRC에서 평가한 신세포암 병변의 직경 중앙값은 2.2cm(범위 1-6.1)이었고 해당 병변의 최초 방사선학적 진단 시점으로부터 이 약의 투여까지의 기간 중앙값은 17.9개월(범위 2.8-96.7)이었다. 환자의 77%가 이전에 신세포암 수술 경험이 있었다.

폰히펠-린다우병 관련 신세포암 치료에 대한 1차 유효성 평가변수는 IRC에서 RECIST v1.1을 활용하여 방사선학적으로 평가한 객관적 반응률(ORR)이었다. 추가 유효성 평가변수에는 반응지속기간(DoR), 무진행 생존기간(PFS), 반응까지의 시간(TTR) 및 수술까지의 시간(TTS) 등이 포함되었다.

표 4는 Study 004에서 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 종양에 대한 유효성 결과를 요약한 것이다.

표4. 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 종양에 대한 이 약의 유효성 결과

자료마감일 2020.12.1.

* 치료 시작 후 최소 18개월 추적관찰

+ 진행 중인 반응

기타 폰히펠-린다우병 관련 종양 치료에 대한 유효성 평가변수에는 RECIST v1.1을 활용하여 독립검토위원회(IRC)가 평가한 객관적 반응률(ORR), 및 반응기간이 포함되었다. 이러한 결과는 표 5에 제시되어 있다.

표5. 기타 폰히펠-린다우병 관련 종양에 대한 이 약의 유효성 결과

자료마감일 2020.12.1.

* IRC 평가 결과를 기반으로 측정 가능한 고형 병변이 있는 시험대상자

+ 진행 중인 반응

3) 동물 독성학

(1) 만성 독성

반복투여 경구 독성시험이 랫트 및 개를 대상으로 최대 3개월 기간 동안 수행되었다. 랫트 및 개에서 적혈구 파라미터의 가역적 감소가 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출 보다 더 낮은 노출에서 관찰되었다. 이 약은 랫트에서 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출보다 더 낮은 노출에서 비가역적인 고환 위축/퇴화 및 정자부족증을 유발하였다. 개에서 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출과 유사한 노출까지 고환 독성은 관찰되지 않았다.

(2) 발암성

이 약에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았다.

(3) 유전독성

이 약은 시험관내 박테리아 복귀돌연변이시험(Ames)에서 유전독성을 나타내지 않았고, 체외 소핵 시험과 랫트 체내 소핵 시험에서 염색체 이상을 나타내지 않았다.

(4) 생식

이 약에 대한 생식력 연구는 수행되지 않았다. 최대 3개월의 반복투여 독성 연구에서 약물과 관련된 랫트의 비가역적인 고환 위축/퇴화, 정액 감소, 부고환의 세포잔사가 2mg/kg/day(사람의 1일 120mg 노출량 대비 0.1배) 용량 이상에서 관찰되었다. 고환 및 부고환과 관련하여 6mg/kg/day(사람의 1일 120mg 노출량 대비 0.2배) 용량 이상에서 정자 수 및 운동성 감소, 정자의 형태 이상이 관찰되었으며 회복기가 종료될 때까지 비가역적이었다. 랫트 또는 개 대상 3개월 독성 연구에서 암컷 생식기관에 대한 결과는 없었다.

(5) 발달

랫트 배태자 발달 연구로서 임신한 랫트에게 기관형성 기간 동안의 이 약 투여는 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출과 비슷하거나 더 낮은 노출에서 최대 100%까지의 배태자 치사율, 태아 체중감소 및 태아 골격 이상을 유발하였다. 이 약을 투여한 랫트에서 관찰된 배태자 치사율에 근거하여 출생 전 및 출생 후 발달 독성 연구는 수행되지 않았다.