생명을 위협하거나 치명적인 반응을 포함한 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 이 약을 투여 받는 환자에서 발생할 수 있다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 위험을 줄이기 위해 이 약의 초기용량 일정으로 치료를 시작해야 한다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 해결될 때까지 이 약의 투여를 보류하거나 중증도에 따라 영구적으로 중단한다. [용법·용량 “4. 이상반응 관리를 위한 용량 조절”, 표 3 및 4, 사용상의 주의사항 “3. 이상사례” 및 “4. 일반적 주의” 1] 사이토카인 방출 증후군(CRS) 참조].

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)과 심각하고 생명을 위협하는 반응을 포함한 신경계 독성이 이 약을 투여 받는 환자에서 발생할 수 있다. 치료 중 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 포함한 신경계 독성의 징후 또는 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 신경계 독성이 해결될 때까지 이 약의 투여를 보류하거나 중증도에 따라 영구적으로 중단한다. [용법·용량 “4. 이상반응 관리를 위한 용량 조절”, 표 5 및 6, 사용상의주의사항 “3. 이상사례” 및 “4. 일반적 주의” 2] 신경계 독성 항 참조].

이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 자.

이 약의 안전성은 MajesTEC-1에서 평가되었으며, 재발 또는 불응성 다발골수종 성인 환자 165명이 포함되었다. 환자들은 피하 주사로 초기용량 0.06 mg/kg 및 0.3 mg/kg, 매주 1회 유지용량 1.5 mg/kg투여하는 일정으로 이 약을 투여받았다. 치료 기간 중앙값은 8.5개월(범위: 0.2~24.4개월)이었다.

실험실 검사 이상을 제외하고 모든 등급에서 가장 흔한(≥20%) 이상반응은 저감마글로불린혈증(75%), 사이토카인 방출 증후군(72%), 중성구 감소증(71%), 빈혈(55%), 근골격 통증(52%), 피로(41%), 혈소판감소증(40%), 주사 부위 반응(38%), 상기도감염(37%), 림프구감소증(35%), 설사(28%), 폐렴(28%), 오심(27%), 발열(27%), 두통(24%), 기침(24%), 변비(21%),및 통증(21%)이다.

이 약을 투여 받은 환자의 65%에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 `이상반응은 폐렴(16%), 코로나19감염(15%), 사이토카인 방출 증후군(8%), 패혈증(7%), 발열(5.5%), 근골격 통증(5.5%), 급성 신 손상(4.8%), 설사(3.0%), 연조직염(2.4%), 저산소증(2.4%), 열성호중구감소증(2.4%), 및 뇌병증(2.4%) 이다.

아래 표 11은 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 약물이상반응이다. 각 기관계 분류 하에서 약물이상반응은 다음의 기준에 따라 빈도가 높은 순으로 기술 되었다. 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 이고 <1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 이고 <1/100), 드물게 (≥1/10,000 이고 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명 (이용 가능한 자료로부터 평가할 수 없음).

표 11: 임상시험(MajesTEC-1)에서 이 약을 투여 받은 다발골수종 환자에서 발생한 이상반응

• 사이토카인 방출 증후군(CRS)

임상시험(MajesTEC-1, N= 165)에서, 이 약으로 치료받은 72% 환자에서 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 보고되었다. 환자의 3분의 1(33%)이 두번 이상의 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 경험했다. 대부분의 환자는 초기용량 1(44%), 초기용량 2(35%) 또는 첫 유지용량(24%)에서 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 경험했다. 이 약의 초기 용량 일정 이후에, 처음으로 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 경험한 환자는 3% 미만이었다. 대부분의 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 1 등급(50%) 및 2 등급(21%)이었으며, 3 등급은 1% 미만(0.6%)으로 발생하였으며 4 등급 또는 치명적인 사례는 발생하지 않았다.

사이토카인 방출 증후군(CRS)과 관련된 가장 빈번한(3% 이상) 징후 및 증상은 발열 (72%), 저산소증 (13%), 오한 (12%), 저혈압 (12%), 동성빈맥 (7%), 두통 (7%)과 간효소 증가(아스파르트산 아미노 전이 효소 및 알라닌 아미노 전이 효소 증가)(각각 3.6%) 이었다.

• 신경계 독성

임상시험(MajesTEC-1, N= 165)에서, 이 약으로 치료받은 환자의 15%에서 신경계 독성이 보고되었다. 대부분의 신경계 독성은 1 등급(8.5%), 2 등급(5.5%)과 4 등급(0.6%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 신경계 독성은 두통(8.5%)이었다.

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)은 이 약의 권장 용량을 투여 받은 환자의 3%에서 보고되었다. 보고된 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)의 가장 빈번한 임상 증상은 혼돈 상태(1.2%)와 쓰기 장애(1.2%)였다.

1) 사이토카인 방출 증후군(CRS)

생명을 위협하거나 치명적인 반응을 포함하는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 이 약을 투여 받는 환자에서 발생할 수 있다. 이 약의 투여 후 발생한 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 대부분 1등급 및 2등급이었다(이상반응 항 참조). 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 발생까지의 시간 중앙값은 가장 마지막 투여 후 2일(범위: 1~6)이었고 지속 기간 중앙값은 2일(범위: 1~9)이었다.

사이토카인 방출 증후군(CRS)의 임상 징후 및 증상에는 열, 오한, 저혈압, 빈맥, 저산소증, 두통 및 간 효소 상승이 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 합병증으로는 심장 기능 장애, 성인 호흡 곤란 증후군, 신경계 독성, 신부전 및/또는 간부전, 파종 혈관 내 응고(DIC)가 포함될 수 있다.

사이토카인 방출 증후군(CRS)의 위험을 줄이기 위해 초기용량 일정에 따라 치료를 시작한다. 권장 용량을 따르지 않거나 치료 시작 또는 투여 지연 후 치료 재개를 위한 일정을 따르지 않으면 작용 기전 관련 이상 반응의 빈도와 중증도가 증가할 수 있다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 위험을 줄이기 위하여, 주입 전처치 약물을 투여하고, 투여 후 환자를 모니터링한다. 이전 투여에서 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 경험한 환자의 경우, 다음 투여 이전에 주입 전처치 약물을 투여한다.

환자에게 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 징후 및 증상이 나타나면 진료를 받도록 안내해야 한다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 첫 징후 발생시, 입원을 위해 즉시 환자를 평가하고 표 4(용법용량항 참조)의 중증도에 따라 지지요법, 토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드로의 치료를 시작한다. MajesTEC-1에서 사이토카인 방출 증후군(CRS) 치료를 위해 토실리주맙, 코르티코스테로이드 및 토실리주맙과 코르티코스테로이드가 병용 투여된 사례는 각각 32%, 11% 및 3% 였다. 골수성장인자, 특히 과립구-대식세포집락자극인자(GM-CSF)는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생한 동안 투여하지 않아야 한다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 해소될 때까지 이 약 치료의 중단에 대한 내용은 표 3(용법용량 항 참조)를 따른다.

2) 신경계 독성

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 포함하여 심각하거나 생명을 위협하는 신경계 독성 증상이 이 약의 투여 이후 발생할 수 있다. 신경계 독성 사례의 대부분은 1등급 및 2등급이었다. 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)은 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 동시에 발생하거나, 사이토카인 방출 증후군(CRS) 해소 후에 발생하거나, 사이토카인 방출 증후군(CRS) 없이도 발생할 수 있다. 치료 중 신경계 독성의 징후나 증상에 대해 환자를 모니터링하고 즉시 치료하여야 한다.

환자에게 신경계 독성의 증상 및 징후가 나타나면 진료를 받도록 안내해야 한다. 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 포함한 신경계 독성의 첫 징후가 나타나면 즉시 환자를 평가하고 표 6 (용법용량 항 참조)의 중증도에 따른 치료를 시작한다.

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS) 또는 기타 신경계 독성의 경우, 표 5에 따라 이 약의 치료를 중단하고 표 6의 권장 사항에 따라 이상 반응을 관리해야 한다.

3) 감염

중대하거나, 생명을 위협하거나 치명적인 감염이 이 약을 투여 받은 환자에게서 보고되었다(“3. 이상사례” 참조). 이 약의 치료 중 신규 또는 재 활성화된 바이러스 감염과 진행성 다초점 백질뇌병증(Progressive multifocal leukoencephalopathy)이 발생했다.

이 약의 치료 기간 및 이전에 감염 증상 및 징후에 대해 환자를 모니터링하고 적절하게 치료한다. 최신 임상 지침에 따라 예방적 항생제를 투여한다.

활성 감염이 있는 환자에게는 초기용량 일정에 따른 이 약의 투여를 진행하지 않는다. 이 약의 치료 중단에 대한 사항은 표 7을 따른다. (용법용량 “4. 이상반응 관리를 위한 용량 조절” 참조).

4) B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화

B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화는 B 세포에 대한 약물로 치료받은 환자에서 발생할 수 있으며 경우에 따라 전격성 간염, 간부전 및 사망을 초래할 수 있다.

혈청검사결과 B형 간염 바이러스(HBV) 양성인 환자는 이 약을 투여 중 및 투여 종료 후 최소 6개월 동안 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화의 임상적, 실험실적 징후를 모니터링해야 한다.

이 약을 복용하는 동안 B형 간염 바이러스(HBV)가 재활성화된 환자의 경우 표 7에 따라 이 약의 치료를 중단하고 최신 임상 지침에 따라 관리한다(용법용량 “4. 이상반응 관리를 위한 용량 조절” 참조).

5) 저감마글로불린혈증

이 약을 투여 받는 환자에서 저감마글로불린혈증이 보고되었다(“3. 이상사례” 참조). 이 중 39%의 환자에게 저감마글로불린혈증을 치료하기 위해 정맥 또는 피하 면역글로불린 요법을 사용하였다. 이 약으로 치료하는 동안 면역글로불린 수치를 모니터링하고 감염 예방, 항생제 또는 항바이러스 예방요법, 면역글로불린 대체 요법의 투여를 포함하여 최신 임상 지침에 따라 치료한다.

6) 백신

이 약을 복용하면 백신에 대한 면역 반응이 감소할 수 있다. 이 약으로 치료 중 또는 치료 후 생 바이러스 백신 접종의 안전성은 연구되지 않았다. 생 바이러스 백신 접종은 치료 시작 전 최소 4주, 치료 중, 치료 후 최소 4주 동안은 권장되지 않는다.

7) 중성구 감소증

중성구 감소증 및 열성 중성구 감소증이 이 약을 투여 받은 환자에서 보고되었다(“3. 이상사례” 참조). 이 약의 치료 시작 전 및 치료 기간 동안 주기적으로 전혈구 검사 결과를 모니터링하고 최신 임상 지침에 따라 보조 요법을 실시한다. 중성구 감소가 있는 환자의 감염 징후에 대해 모니터링해야 한다. 표 7을 참고하여, 중증도에 따라 이 약의 치료를 중단한다(용법용량 “4. 이상반응 관리를 위한 용량 조절” 참조).

이 약에 대한 약물 상호 작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약의 치료 시작과 관련된 사이토카인의 초기 방출은 CYP450 효소를 억제할 수 있다. 생리학 기반 약동학(PBPK) 모델링에 기초하여, 약물 간 상호 작용의 위험은 이 약 초기용량 일정의 시작에서 첫 유지용량 투여 후 최대 7일까지 또는 사이토카인 방출 증후군(CRS) 발생 기간에 가장 높을 것으로 예측된다. 이 기간 동안 치료 지수가 좁은 CYP450 기질 약물을 병용 투여 받는 환자의 독성 또는 약물 농도(예: 사이클로스포린)를 모니터링한다. (“4. 일반적 주의”의 1) 사이토카인 방출 증후군(CRS) 참조). 필요에 따라 병용 약물의 용량을 조절해야 한다.

1) 임부

임부에서 이 약의 안전성을 평가한 자료는 없다. 임부에게 투여 시 이 약이 태아에 위해를 유발할 수 있는지를 평가하기 위한 동물시험은 수행되지 않았다. 모체의 IgG는 임신 첫 3개월 이후에 태반을 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 인간화-IgG4-기반 항체인 이 약은 임부에서 발달 중인 태아에게 전달될 가능성이 있으며 임산부에게 권장하지 않는다. 이 약은 저감마글로불린혈증과 관련이 있으므로, 이 약으로 치료받는 산모의 신생아에서 면역글로불린 수치 평가를 고려해야 한다.

2) 수유부

이 약이 사람 및 동물의 모유로의 분비, 모유 수유 영아 및 모유 생성에 미치는 영향에 대해 알려져 있지 않다. 모유 수유를 받은 영아에게 심각한 이상반응을 초래할 가능성이 있으므로, 이 약 투여 기간 및 투여 완료 후 최소 5개월 간 수유하지 않을 것을 권장한다.

3) 피임

이 약의 치료를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부를 확인해야 한다. 임부에게 투여 시 이 약은 태아에게 해가 될 수 있으므로, 가임기 여성은 투여 기간 및 투여 완료 후 5개월 동안 효과적인 피임법을 사용할 것이 권장된다. 남성 환자는 투여 기간 및 투여 완료 후 3개월 동안 효과적인 피임법(예. 콘돔)을 사용해야 하며 정자를 기증하거나 보관하면 안 된다.

18세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

고령 환자(65세 이상)의 용량 조절이 필요하지 않다.

경증 또는 중등도의 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에 대한 정보는 제한적이다.

경증의 간장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도 및 중증 간장애 환자에 대한 자료가 없다.

이 약은 운전 및 기계조작에 영향을 줄 가능성이 크다. 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약을 복용하는 동안 의식 수준이 저하될 위험이 있다. 환자는 이 약의 초기용량 일정에 따른 투여 기간 및 투여 완료 후 48시간 동안, 그리고 신경계 증상이 새로 시작되는 경우에 운전 또는 중장비 등의 잠재적으로 위험한 기계류의 조작을 피해야 한다.(용법·용량 “4. 이상반응 관리를 위한 용량조절”항의 표5 참조)

1) 증상 및 징후

이 약의 과량 투여에 관한 정보는 없다.

2) 과량투여 시 처치

과량투여한 경우, 이상반응의 징후나 증상이 있는지 환자를 모니터링 하며, 즉시 적절한 치료를 시행하도록 한다.

• 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

• 이 약을 즉시 사용하지 않는 경우, 2~8 ℃ 또는 실온에서 최대 20시간까지 보관할 수 있다. 20시간이 경과한 이후 사용되지 않았다면 폐기한다.

• 냉장고(2~8°C)에서 꺼내 필요시, 실온(15~30°C)에 최소 15분 이상 두어, 실온 온도가 되도록 한다. 온도를 높이기 위해서 열을 가하지 않는다.

• 약 10초 동안 바이알을 부드럽게 뒤집으며 혼합한다. 흔들지 않는다.

• 주사침과 적절한 용량의 시린지를 사용하여, 바이알에서 필요한 주사용량을 빼낸다.

• 이 약은 스테인리스 주사침 및 폴리프로필렌 또는 폴리카보네이트 시린지에 적합하다.

• 주사침을 적절한 크기의 투여용 주사침으로 교체한다.

1) 미사용 의약품 및 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

2) 이 약의 투여 전에 미립자 물질 및 변색 여부를 육안으로 검사하여, 용액이 변색되었거나, 혼탁하거나 이물질이 있는 경우 사용하지 않는다.

3) 이 약의 주사용액은 무색 내지 연 황색이다.

4) 이 약은 희석하지 않고 즉시 사용 가능한 주사 용액이다.

5) 치료 용량을 맞추기 위해서, 다른 농도의 바이알을 혼합해서는 안 된다.

6) 무균 기술을 사용하여 이 약의 투여를 준비하고 투여한다.

1) 약리작용

테클리스타맙은 전체크기(full-size)의 IgG4-PAA 이중 특이성 항체로, T 세포 표면에 발현되는 CD3 수용체와, 악성 다발골수종 B-계통 세포 및 후기 B 세포와 형질세포의 표면에 발현되는 B세포 성숙 항원(BCMA)을 표적으로 한다. 이중 결합 부위를 가진 테클리스타맙은 BCMA+ 세포에 매우 근접한 CD3+ T 세포를 끌어당길 수 있고, 그 결과 T 세포 활성화와 BCMA+ 세포의 용해 및 사멸이 발생한다. 이는 분비된 퍼포린(perforin)과 세포독성 T 세포의 분비성 소포에 저장된 다양한 그랜자임(granzymes)에 의해 매개된다. 이 효과는 T 세포 수용체 특이성 또는 항원 제시 세포 표면의 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 1 분자에 대한 의존도와 상관없이 발생한다.

2) 약동학적 정보

이 약은 피하투여시, 0.08mg/kg ~ 3mg/kg(권장 용량의 0.05~2.0배)의 용량 범위에서 용량 비례적 약물 동태를 보였다. 이 약을 1.5mg/kg씩 주 1회 피하투여한 후 7주차 유지용량에서의 평균 축적 비율은 C_max는 2.71배 및 AUC_tau는 3.05배 였다. 이 약 피하 투여 후 평균 생체이용률은 정맥 투여 대비 69%였다.

매주 1.5 mg/kg 용량으로 1차 및 7차 치료 후 이 약의 약동학적 매개변수는 표 12에 요약되어 있다.

표 12: 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자의 1차 및 7차 권장 치료 용량(매주 1.5 mg/kg 투여)에 따른 약동학적 매개 변수[MajesTEC-1]

(1) 분포

집단 약동학 모델에 기초하여 평균 분포 용적은 5.63L(29% 변동 계수[CV]) 이다.

(2) 소실

집단 약동학 분석에서 매주 투여시, 13주차 투여시점의 기하평균소실율은 0.472 L/day(64%)였다.

(3) 특정집단에 대한 정보

- 연령 및 성별 : 이 약의 소아 환자에 대한 약동학은 연구되지 않았다. 이 약의 약동학은 연령(24~84세)과 성별에 영향을 받지 않았다.

- 신장애 : 이 약의 신장애 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다. 집단 약동학 분석 결과 경증 또는 중등도의 신장애가 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 중증 신장애 환자에 대한 정보는 제한적이다.

- 간장애 : 이 약의 간장애 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다. 집단 약동학 분석 결과 경증의 간장애가 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 중등도 및 중증 간장애 환자에 대한 자료는 없다.

3) 임상시험 정보

MajesTEC-1 시험은 재발 또는 불응성 다발골수종이 있으며, 이전에 프로테아좀억제제, 면역조절제, 항-CD38 단클론항체를 포함하여 3차 이상의 치료를 받은 경험이 있는 환자에서 이 약의 효능과 안전성을 평가하는 단일군, 공개, 다기관 시험이었다. 이 시험에 최근 6개월 이내에 뇌졸중 또는 발작을 경험한 환자와 백반증, 제1형 당뇨병 및 자가면역 갑상선염을 제외한 자가면역 질환을 가진 환자 또는 병력이 있는 환자를 제외했다.

환자는 초기용량으로 0.06 mg/kg 및 0.3 mg/kg 용량을 피하투여 후, 유지용량으로 1.5 mg/kg을 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 주 1회 피하투여 받았다(용법용량 참조). 최소 6개월 동안 완전 관해(CR) 또는 그 이상을 보인 환자들은 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 격주마다 1.5mg/kg 피하투여로 투여횟수를 감소시킬 수 있었다. 초기용량 1과 초기용량 2 사이의 중앙값은 2.9일(범위: 2-7)이었다. 초기용량 2와 첫 유지용량 사이의 중앙값은 3.9일(범위: 2-9)이었다. 환자는 이 약의 초기용량 일정 내에서 모든 용량을 투여한 후 최소 48시간 동안 모니터링을 위해 입원했다.

총 165명의 환자에게서 유효성을 평가하였다. 환자 연령 중앙값은 64.0세(범위: 33-84세)였고, 이 중 15%는 75세 이상이었다. 남성이 58%, 백인이 81%이었다. 연구 시작 당시 국제 병기분류 체계(ISS)에 따른 병기는 1기 53%, 2기 35%, 3기 12%였다. 고위험 세포 유전학(del(17p). t(4;14) 또는 t(14; 16)의 존재)이 환자의 26%에서 나타났다. 환자의 17%는 골수 외 형질세포종이 있었다.

선행 치료 차수 중앙값은 5(범위: 2-14)차였으며 환자의 82%는 이전에 조혈모세포 이식을 받았다. 모든 환자는 이전에 프로테아좀억제제, 면역조절제 및 항-CD38 단클론항체를 치료받았고, 그 중 78%는 프로테아좀억제제, 면역조절제 및 항-CD38 단클론항체에 모두 불응성이었다.

유효성 결과는 국제 골수종 연구 단체(IMWG; International Myeloma Working Group) 2016 기준을 사용하여 독립검토위원회(IRC; Independent Review Committee)의 평가에서 결정된 전체 반응률을 기반으로 했다(표 13 및 표 14 참조).

표 13: MajesTEC-1연구의 유효성 결과

표 14: 미세 잔존 질환(MRD) 음성 비율 (MajesTEC-1)

4) 독성시험 정보

발암성 및 변이원성

이 약의 발암성 또는 유전독성 가능성을 평가하기 위한 유전독성 또는 발암성 연구는 수행되지 않았다.

생식독성

이 약의 잠재적 영향을 평가하기 위한 생식 및 발달 독성 동물 연구는 수행되지 않았다.

수태능

수컷 및 암컷의 수태능에 대한 테클리스타맙의 영향을 평가한 연구는 수행되지 않았다. 사이노몰구스 원숭이를 대상으로 한 반복투여독성시험에서 30mg/kg/주(AUC 노출을 기준으로 한 최대 권장 인간 투여량의 약 22배)의 용량까지 5주간 정맥투여 하였을 때 수컷 및 암컷 생식 기관에 주목할 만한 영향이 없었다.