1) 골수 형성 이상 증후군/급성 골수 백혈병(MDS/AML)

치명적인 결과가 있는 사례를 포함한 MDS/AML은 이 약의 성분인 니라파립 300mg 단일제를 투여 받은 환자의 임상 시험에서 보고되었다.

니라파립 200mg/아비라테론 아세테이트 1000mg/프레드니솔론으로 치료받은 환자(MAGNITUDE 임상)에서 MDS/AML 사례는 관찰되지 않았다.

MDS/AML이 의심되거나 치료 일시 중단 또는 용량 감소로 해결되지 않은 장기간의 혈액학적 독성이 있는 경우, 추가적인 평가를 위해 혈액암 관련 전문의에게 환자를 의뢰한다. MDS 및/또는 AML이 확인되면 이 약의 치료를 영구 중단하고 환자를 적절하게 치료한다.

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증이 있는 환자

2) 임부 및 수유부 또는 가임기 여성 (7. 임부 및 수유부에 대한 투여 – 임부 참고).

3) 중등도 또는 중증의 간 장애 환자 (용법용량, 사용상 주의사항 및 (14. 전문가용 정보 – 1) 약동학적 정보 – (5) 특수환자군 참고).

4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성 (galactose intolerance), 총 유당 분해효소 결핍 (total lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

5) 라듐-223 염화물과 병용요법: 라듐-223과 이 약을 병용 투여하는 것은 권고되지 않는다. (사용상의 주의사항 5. 일반적 주의 참고)

1) 고혈압, 저칼륨혈증 및 체액 저류, 심혈관계 이상반응: 이 약은 CYP17 억제로 인한 무기질코르티코이드 수치 증가의 결과로 저칼륨혈증 및 체액저류(4. 이상반응 참고)를 유발할 수 있으므로 신중히 투여해야 한다.(5. 일반적 주의 및 14. 전문가용 정보 1) 약력학적 특성 참고)

2) 중증 신장애 환자

이 약의 안전성 프로파일은 임상 3상, 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구, MAGNITUDE 임상시험(코호트 1, BRCA 변이 양성 피험자, N=113)의 정보를 기반으로 한다.

니라파립/아비라테론 아세테이트/프레드니솔론 투여군 113명 중 10%를 초과하여 발생한 모든 등급의 가장 흔한 이상반응은 빈혈(47%), 변비(34%), 고혈압(33%), 오심(33%), 피로(25%), 혈소판 감소증(23%), 무력증(20%), 등허리 통증(19%), 식욕 감소(15%), 구토(15%), 중성구 감소증(14%), 관절통(14%), 림프구 감소증(12%), 요로 감염(12%), 불면(12%), 두통(12%), 호흡 곤란(12%), 기침(12%), 복통(12%), 말초 부종(12%), 저칼륨혈증(11%) 및 어지러움(11%) 이었다.

가장 흔하게 관찰된 3-4등급 이상 이상반응은 빈혈(28%), 고혈압(13%), 혈소판 감소증(8%), 중성구 감소증(7%), 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가(6%) 및 림프구 감소증(5%) 이었다.

표 3에서는 MAGNITUDE 임상시험에서 위약 투여군(위약/아비라테론 아세테이트/프레드니솔론)과 비교하였을때 이 약 투여군에서 빈도가 1% 이상 절대 증가를 보였거나 관심대상 이상반응을 나타낸다. 이상 반응은 또한 기관계 대분류 및 빈도에 따라 열거하였다. 매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 to < 1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1000 to < 1/100); 드물게(≥ 1/10000 to < 1/1000). 각 빈도 그룹 내에서 빈도 감소의 순으로 이상사례가 제시된다.

표3: MAGNITUDE 임상시험의 이상반응-코호트1(BRCA 변이 양성 시험대상자)

이 약의 단일 성분에 대하여 다음과 같은 이상반응이 보고되었지만 MAGNITUDE 코호트 1에서는 관찰되지 않았다: 근병증, 횡문근 융해, 부신 부전 및 알레르기성 폐포염, 범혈구감소증, 발열성 중성구 감소증, 아나필락시스 반응, 가역적 후뇌 병증 증후군(PRES), 고혈압 위기, 급성 골수 백혈병 (AML)/골수 형성 이상 증후군(MDS).

1) 혈액학적 독성

실험실 검사이상을 포함한 혈액학적 독성 (빈혈, 혈소판 감소증 및 중성구 감소증)은 니라파립 (이 약의 구성 성분)으로 인한 가장 흔한 이상반응이다. 이러한 독성은 일반적으로 치료 첫 2개월 이내에 발생했다.

MAGNITUDE 임상시험 및 이 약의 기타 연구에서 다음과 같은 혈액학적 지표가 대상자 선정 기준이었다: 절대 중성구 수 (ANC) ≥ 1500 cells/μL; 혈소판 ≥ 100000 cells/μL 및 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL. 혈액학적 이상반응은 실험실 모니터링 및 용량 조절을 통해 관리되었다 (용법용량, 사용상의 주의사항 참고).

2) 빈혈

빈혈은 MAGNITUDE 임상시험에서 가장 빈번한 이상반응(50%) 이었고 가장 흔히 관찰된 사례는 3-4등급(30.2%)이었다. 빈혈은 치료기간의 초기 (발생시간 중앙값 59일)에 발생하였다. MAGNITUDE 임상 시험에서 투여 일시 중단은 환자의 24%에서 발생했고 용량 감소는 13.7%의 환자에서 발생했다. 환자의 26%에서 최소 한 번은 빈혈과 관련된 수혈을 받았다. 빈혈로 인해 이 약 치료를 영구 중단한 환자는 소수였다(2.4%).

3) 혈소판 감소증

MAGNITUDE 임상시험에서 치료받은 환자의 23%가 혈소판 감소증을 보고하였으며 환자의 7.5%는 3-4등급 혈소판 감소증을 경험하였다. 투여 시작으로부터 혈소판 감소증 최초 발생까지 시간의 중앙값은 56일이었다. MAGNITUDE 임상시험에서 혈소판 감소증은 용량 조절(일시 중단 10.8% 및 감량 2.8%) 및 혈소판 수혈(2.8%)로 적절하게 관리되었다.(용법용량 참고). 영구 중단은 환자의 0.5%에서 발생했다. MAGNITUDE 임상시험에서 환자의 1.4%가 동반된 출혈 사례를 경험하였다.

4) 중성구 감소증

MAGNITUDE 임상시험에서 환자의 15.1%가 중성구 감소증을 경험했으며 환자의 6.6%에서 3-4등급 중성구 감소증이 보고되었다. 첫 번째 투여에서 중성구 감소증이 처음 보고될 때까지 기간의 중앙값은 54일이었다. 중성구 감소증으로 인해 환자의 6.6%가 치료를 일시적으로 중단하였고 1.4%가 용량을 감소시켰다. 중성구 감소증으로 인한 치료 영구 중단은 없었다. MAGNITUDE 임상시험에서 환자의 0.9%가 동반된 감염을 보였다.

5) 고혈압

고혈압은 이 약의 두 구성 성분 모두에 대한 이상반응이며 조절되지 않는 고혈압 (지속되는 수축기 혈압[BP] ≥160mmHg 또는 이완기 혈압[BP] ≥100mmHg) 환자는 모든 병용 연구에서 제외되었다. 고혈압은 환자의 33%에서 보고되었으며 그 중 15.6%는 3등급 이상이었다. 고혈압 발병까지의 기간의 중앙값은 60.5일이었다. 고혈압은 보조 약물로 관리되었다.

환자는 이 약을 시작하기 전에 혈압을 조절해야 하며 치료 기간동안 혈압을 모니터링해야 한다 (사용상의 주의사항 참고).

6) 심장 사건

이 약의 구성 성분인 아비라테론 아세테이트는 무기질 코르티코이드 수치를 증가시키고 심혈관 사건의 위험을 수반한다. 고령뿐만 아니라 이전의 안드로겐차단요법(Androgen-deprivation therapy; ADT) 노출은 심혈관 이환율 및 사망률에 대한 추가적인 위험 요소이다. 무기질 코르티코이드 과다는 고혈압, 저칼륨혈증 및 체액 저류를 유발할 수 있다. MAGNITUDE 임상시험에서는 심근경색, 지난 6개월 내 동맥 및 정맥 혈전증, 중증 또는 불안정 협심증, 또는 NYHA Class II에서 IV 심부전 또는 50% 미만의 심박출률 측정으로 입증된 임상적으로 유의한 심장 질환이 있는 환자는 제외했다. 심부전의 병력이 있는 환자는 임상적으로 최적화되고 적절한 증상 관리가 시행되어야 한다. 심장 기능에 임상적으로 유의한 감소가 있는 경우 이 약의 영구 중단을 고려한다.

MAGNITUDE 임상시험에서 가장 빈번한 주요 심혈관계 부작용 [MACE (허혈성 심장병, 심부전)]은 허혈성 심장병 (4.2%)이었다. 심부전도 환자의 2.4%에서 보고되었다.

또한 환자의 13.7%에서 부정맥이 보고되었으며, 주로 낮은 등급의 두근거림, 빈맥 및 심방성 부정맥이었다.

심장 위험 인자들 (고혈압, 이상 지질 혈증 및 당뇨병 포함)의 관리는 이 약을 투여 받는 환자에서 최적화되어야 하며 이러한 환자는 심장 질환의 징후 및 증상에 대해 모니터링되어야 한다.

7) 간독성

간독성은 이 약의 구성 성분인 아비라테론 아세테이트에 대해 확인된 중요한 규명된 위해성으로 알려져 있다. 아비라테론 아세테이트의 간독성 기전은 완전히 알려지지 않았다. 중등도 및 중증 간 장애 환자(NCI 분류) 및 Child-Pugh Class B 및 C 환자는 이 약의 병용 연구에서 제외되었다.

MAGNITUDE 임상시험 및 모든 병용 임상 시험에서 기저 간염이 있거나 간 기능 검사에서 유의한 이상이 있는 환자를 제외함으로써 간독성 위험을 완화시켰다(혈청 총 빌리루빈 ≤1.5x ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤1 x ULN 및 AST 또는 ALT ≤ 3 × ULN인 환자를 임상시험에 포함).

MAGNITUDE 임상시험에서 전체 간독성 발생률은 이 약 투여군(12.7%)과 위약 투여군(12.8%)에서 유사하였다(용법용량, 1.경고 및 5. 일반적 주의사항 참고). 이러한 사례의 대부분은 낮은 등급의 혈청 아미노전이효소 상승이었다. 3등급 사례는 환자의 1.4%에서 발생했고 4등급 사례는 1명의 환자 (0.5%)에서만 발생했다. 중대한 이상사례(SAE)의 발생률은 0.9%이었다. MAGNITUDE 임상시험에서 간독성 발생까지 기간의 중앙값은 34일이었다. 간독성은 0.9%의 환자에서 투여 일시 중단과 0.5%의 환자에서 용량 감소로 관리되었다. MAGNITUDE 임상시험에서 0.5%의 환자가 간독성으로 인해 치료를 영구 중단했다.

혈청 아미노전이효소는 치료 시작 전, 치료 후 첫 3개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 매월 측정해야 한다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생하는 비정상적인 간 기능 검사는 치료 일시 중단과 함께 적극적으로 관리해야 한다. 간기능 검사 결과가 환자의 기저치로 회복된 경우에 한하여 치료를 재개해야 한다(용법용량 참고). ALT 또는 AST가 ULN의 20배 초과 상승한 환자는 이 약 투여를 영구 중단한다. 담관 폐색 또는 동시상승을 야기하는 기타 원인들이 없는 상태에서 ALT가 ULN의 3배를 초과하고 총 빌리루빈이 ULN의 2배를 초과하는 환자는 이 약을 영구적으로 중단한다.

1) BRCA 유전자 변이가 있는 전이성 거세 저항성 전립선암 환자의 치료 시, 환자 선택을 위해 BRCA 유전자 변이의 진단이 필요하다. MAGNITUDE 임상시험에서는 Foundation Medicine Inc. (FMI) 및 Resolution Bioscience(RB)의 차세대염기서열분석(NGS)을 이용하여 BRCA 유전자 변이를 확인하였다. 일부 피험자에서는 이러한 사전 스크리닝 대신에 해당 지역에서 사용가능한 Clinical Laboratory Improvement Amendments(CLIA) 인증 실험실 또는 이에 동등한 실험실에서 수행된 사전 BRCA 시험 결과가 사용되었다. 이러한 시험은 차세대염기서열분석(NGS)으로 수행되었으며 이를 기반으로 등록된 피험자의 샘플은 수집되어 중앙 실험실(FMI 및 RB)에서 검증되었다.

2) 혈액학적 이상반응

혈액학적 이상반응 (혈소판 감소증, 빈혈 및 중성구 감소증)은 니라파립으로 치료받은 환자에서 보고되었다(용법용량 참고).

치료 시 첫 달에는 매주 전혈구 수를 검사하고 다음 두 달 동안은 2주마다 검사하며 첫 1년 동안은 매월 모니터링하고 치료의 나머지 기간에는 격월로 검사하여 혈액학적 지표에서 임상적으로 유의한 변화를 모니터링하는 것이 권장된다(용법용량 참고).

개인별 검사실 값에 따라 두 번째 달에 매주 모니터링이 필요할 수 있다.

만약 환자에게서 일시 중단 후 28일 이내에 해결되지 않는 범혈구 감소증을 포함한 중증의 지속되는 혈액학적 독성이 발생한다면 이 약을 영구적으로 중단해야 한다.

혈소판 감소증의 위험 때문에 이 약을 투여하는 환자는 혈소판 수를 감소시키는 것으로 알려진 다른 약물을 주의해서 사용해야 한다(4. 이상반응 참고).

3) 고혈압

이 약은 고혈압을 유발할 수 있으므로 이 약의 치료를 시작하기 전에 기존 고혈압을 적절히 조절해야 한다. 이 약으로 치료하는 동안 혈압은 최소 2개월 동안 매주 모니터링해야 하며, 이후 첫 1년 동안은 매월, 그 이후에는 격월로 모니터링해야 한다.

4) 저칼륨혈증, 체액 저류, 심혈관계 이상반응

이 약은 CYP17 억제로 인한 무기질코르티코이드 수치 증가의 결과로 저칼륨혈증 및 체액 저류(4. 이상반응을 참고한다)를 유발할 수 있다 ((14. 전문가용 정보 – 1) 약력학적 특성을 참고한다). 코르티코스테로이드 병용투여로 부신피질 자극 호르몬(ACTH) 유도가 억제되며, 이로 인해 이러한 이상반응의 발생률 및 중증도가 감소된다. 저칼륨혈증 (예: 강심 배당체를 투여하는 환자) 또는 체액 저류 (예: 심장 부전, 중증 또는 불안정 협심증, 최근 심근경색 또는 심실성 부정맥이 있는 환자), 그리고 중증의 신장애를 가진 기존 질환자의 치료에는 주의가 필요하다. 이 약의 치료와 관련하여 저칼륨혈증을 경험한 환자에서 QT 연장이 관찰되었다. 저칼륨혈증과 체액 저류를 치료하고 관리해야 한다.

울혈성 심부전의 명백한 위험이 있는 환자 (예: 심부전의 병력 또는 허혈성 심장병과 같은 심장 사건)를 치료하기 전에 심부전을 치료하고 심장 기능을 회복해야 한다. 체액 저류 (체중 증가, 말초 부종) 및 기타 울혈성 심부전의 징후 및 증상을 3개월 동안은 2주마다 모니터링하고 그 이후에는 매월 모니터링하고 이상을 치료해야 한다. 이 약은 심혈관 질환의 병력이 있는 환자에게 주의해서 사용해야 한다.

5) 감염

MAGNITUDE 임상시험에서 치명적인 결과를 유발하는 코로나19 감염을 포함한 중증 감염은 이 약으로 치료받은 환자에서 더 빈번하게 발생했다. 감염 증상 및 징후에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 중증 감염은 중성구 감소증 및/또는 백혈구 감소증 없이 발생할 수 있다.

6) 폐색전증(PE)

전이성 악성질환은 폐색전증의 알려진 위험 요소이다. MAGNITUDE 임상시험에서 폐색전증은 대조군과 비교하였을 때 이 약으로 치료받은 환자에서 더 높은 빈도로 보고되었다. 폐색전증 또는 정맥혈전증의 이전 병력이 있는 환자는 추가 발생 위험이 더 높을 수 있다. 폐색전증의 임상 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 폐색전증의 임상적 특징이 나타나면 환자를 즉시 평가하고 적절한 치료를 받아야 한다.

7) 가역적 후뇌 병증 증후군(PRES)

가역적 후뇌 병증 증후군 (PRES)은 발작, 두통, 정신 상태 변화, 시각 장애 또는 피질맹과 같은 빠르게 발전하는 증상을 동반할 수 있는 희귀 가역성 신경계 장애로 고혈압을 동반하거나 동반하지 않을 수 있다. PRES의 진단은 뇌 영상촬영으로 확인이 필요하며, 자기공명영상(MRI)이 선호된다.

난소암 환자에서 단일 요법으로 300mg의 니라파립(이 약의 구성 성분)을 투여 받은 환자에서 PRES가 보고되었다. MAGNITUDE 임상시험에서 니라파립 200mg 및 아비라테론 아세테이트 1000mg을 프레드니손 또는 프레드니솔론과 같이 투여받은 전립선암 환자 중 PRES 사례가 보고되지는 않았다.

PRES가 발생하는 경우 이 약의 치료를 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 관리를 시작해야 한다.

8) 간독성 및 간장애

임상시험에서 치료 일시 중단 또는 영구 중단을 초래하는 간 효소의 현저한 증가가 흔하지 않게 발생하였다(4. 이상반응 참고). 혈청 아미노전이효소와 총 빌리루빈 수치는 치료 시작 전, 치료 후 첫 3개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 매월 측정해야 한다. 간독성 발생을 나타내는 임상 증상이나 징후가 나타나면 혈청 아미노전이효소를 즉시 측정해야 한다. 어느 시점이든 ALT 또는 AST가 ULN의 5배를 초과하여 상승하는 경우, 이 약의 치료를 일시 중단하고 간 기능을 면밀히 모니터링해야 한다. 담관 폐색 또는 동시상승을 야기하는 기타 원인들이 없는 상태에서 ALT가 ULN의 3배를 초과하고 총 빌리루빈이 ULN의 2배를 초과하는 환자는 이 약을 영구적으로 중단한다.

간 기능 검사 결과가 해당 환자의 기저치 수준으로 회복된 경우에 한하여 이 약 저용량 1정 (니라파립 100mg, 아비라테론 아세테이트 500mg)으로 재치료를 시작할 수 있다(용법용량 참고). 재치료 중인 환자의 경우 3개월 동안은 최소 2주마다, 그 이후에는 매월 혈청 아미노전이효소를 모니터링해야 한다. 1일 100mg/500mg의 감량된 용량(1정)에서 간독성이 재발하는 경우, 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다.

환자가 치료 중 중증 간독성(ALT 또는 AST이 ULN의 20배)이 발생하면 이 약의 치료를 영구적으로 중단해야 한다.

활동성 또는 증상이 있는 바이러스 간염 환자는 임상시험에서 제외되었다. 따라서 이 환자집단에서 이 약의 사용을 뒷받침하는 데이터는 없다.

중등도 또는 중증 간 장애(아스파르트산 아미노 전이 효소 [AST] 및 알라닌 아미노전이 효소[ALT]가 ULN의 3배보다 많거나 Child Pugh Class B 또는 C) 환자에 투여된 이 약의 임상적인 안전성 및 유효성에 대한 데이터는 없다. 이 약은 중등도에서 중증의 간 장애 환자에게 사용해서는 안 된다(용법용량, 1. 다음의 환자에게는 투여하지 말 것 및 14. 전문가용 정보 – 1) 약동학적 정보 참고).

9) 저혈당

아비라테론 아세테이트 (이 약의 구성 성분)와 프레드니손 또는 프레드니솔론을 피오글리타존 또는 레파글리니드 (CYP2C8에 의해 대사됨)를 투여받는 기존의 당뇨병 환자에게 투여했을 때 저혈당 사례가 보고되었다 (6. 상호작용 참고). 따라서 당뇨병 환자인 경우 혈당을 모니터링해야 한다.

10) 코르티코스테로이드 중단 및 스트레스 상황 대처

환자가 프레드니손 또는 프레드니솔론을 중단하는 경우 주의를 기울여야 하며 부신 피질 부전을 모니터링해야 한다. 코르티코스테로이드 중단 후 이 약을 지속하는 경우, 무기질코르티코이드 과다 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다(위 정보 참고).

프레드니손 또는 프레드니솔론을 투여하는 환자에서 비일상적인 스트레스에 노출되는 경우, 스트레스 상황 및 그 전후로 코르티코스테로이드의 용량을 증량하여 처방할 수 있다.

11) 라듐-223 염화물과 병용 시 골절 및 사망률 증가

이 약의 구성 성분인 아비라테론 아세테이트 단일성분에 대한 임상 시험에서 관찰된 바와 같이 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손 또는 프레드니솔론을 라듐-223와 함께 병용 투여한 무증상 또는 경미한 증상이 있는 전립선암 환자에서 골절 위험이 증가하고 사망률이 증가하는 경향이 있으므로 라듐-223과 이 약을 병용 투여하는 것은 권고되지 않는다.

프레드니솔론과 병용하는 이 약의 마지막 투여 후 최소 5일 동안은 라듐-223의 후속 치료를 시작하지 않는 것이 권장된다.

12) 스피로노락톤의 사용

스피로노락톤이 안드로겐 수용체에 결합하고 PSA 수치를 증가시킬 수 있기때문에, 아비라테론 아세테이트의 허가 임상시험에서는 환자들에게 스피로노락톤 사용을 허용하지 않았다.

1) 음식의 영향

이 약은 식후 최소 2시간 후에 투여해야 하며, 이 약 투여 후 최소 1시간 동안 음식을 섭취해서는 안 된다.

2) 니라파립

이 약의 니라파립 성분으로 인해, CYP3A4에 의해 대사되고 특히 치료 영역이 좁은 의약품(예: 사이클로스포린, 타크로리무스, 알펜타닐, 에르고타민, 피모자이드, 쿠에티아핀, 그리고 할로판트린)과 이 약을 병용할 때에는 주의가 권장된다.

이 약의 니라파립 성분으로 인해, CYP1A2에 의해 대사되고 특히 치료 영역이 좁은 의약품(예: 클로자핀, 테오필린, 그리고 로피니롤)과 이 약을 병용할 때에는 주의가 권장된다.

이 약의 니라파립 성분으로 인해, BCRP 기질(예: 이리노테칸, 로수바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴 그리고 메토트렉세이트)과 이 약을 병용할 때에는 주의가 권장된다.

이 약의 니라파립 성분으로 인해, OCT1에 의해 흡수 수송되는 의약품(예: 메트포르민)과 이 약을 병용할 때에는 주의가 권장된다.

3) 아비라테론 아세테이트

다른 치료 대안이 있다면, 이 약 치료 동안 강력한 CYP3A4 유도제 (예: 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바비탈, 세인트존스워트 (제절초) [Hypericum perforatum]의 투여는 피해야 한다.

이 약의 아비라테론 아세테이트 성분으로 인해, CYP2D6에 의해 활성화 또는 대사되는 의약품, 특히 치료 영역이 좁은 의약품과 이 약을 병용할 때는 주의가 필요하다. CYP2D6에 의해 대사되는 치료 영역이 좁은 의약품은 용량 감소를 고려해야 한다.

이 약의 아비라테론 아세테이트 성분으로 인해, 치료 지수가 좁은 CYP2C8 기질과 관련된 독성 징후에 대해 환자를 모니터링해야 한다. CYP2C8에 의해 대사되는 의약품의 예로는 피오글리타존과 레파글리니드가 있다(사용상의 주의사항 참고).

1) 임부 및 수유부

의도하지 않은 노출을 피하기 위해 임신한 여성이나 임신 가능성이 있는 여성, 수유부는 보호 장치 (예: 장갑)가 있는 상태에서 이 약 정제를 취급하여야 한다. 작용기전에 근거할 때 이 약은 임부에게 노출 시 태아 손상을 발생시킬수 있다. 이 약은 최기형성 및/또는 배아-태아 사망을 발생시킬 수 있는 가능성이 있다. 니라파립이 동물과 환자에서 유전독성이 있고 활발하게 분화하는 세포(예: 골수)를 표적으로 하기 때문이다.

2) 수태능

이 약과 관련하여 수태능에 대한 임상 데이터는 없다. 동물 연구에서 니라파립 또는 아비라테론 아세테이트로 수컷 수태능이 감소했지만 이러한 효과는 치료 중단 후에 가역적이었다.

3) 피임

이 약의 구성 성분 또는 그 대사 산물이 정액에 존재하는지 여부는 알려져 있지 않다. 치료기간 및 이 약의 마지막 투여 후 4개월 동안 환자가 임부와 성관계를 갖는 경우 콘돔 사용이 필요하다. 치료 기간 및 이 약의 마지막 투여 후 4개월 동안 환자가 가임 여성과 성관계를 갖는 경우 다른 효과적인 피임법과 함께 콘돔 사용이 필요하다.

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 평가되지 않았다.

고령자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. (14. 전문가용 정보 - 1) 약동학적 정보 - (5) 특수환자군 및 2) 임상시험 정보 참고).

이 약의 과량 투여에 대한 특별한 치료법은 없다. 과량투여 시, 의료진은 일반적인 지지요법에 따른 조치를 실시하고 증상에 따라 환자를 치료해야 한다.

이 약은 운전 또는 기계 사용 능력에 영향을 미칠 수 있다. 환자는 운전을 하거나 기계를 사용할 때 주의해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

작용 메커니즘에 따라 이 의약품은 발달 중인 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 따라서 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 여성은 보호 장치 (예: 장갑) 가 있는 상태에서 이 약 정제를 취급하여야 한다. (7. 임부 및 수유부에 대한 투여 – 임부 참고)

1) 약동학적 정보

(1) 흡수

mCRPC환자에서 공복 및 조절된 공복 상태에서 이 약 정제를 다회 투여하여 연구한 결과 최대 혈장 농도에 도달하는 중앙값은 니라파립의 경우 약 3시간, 아비라테론의 경우 약 1.5시간 이내였다.

니라파립

니라파립의 절대 생체이용률은 약 73%로 최소한의 초회 통과 효과를 나타낸다.

아비라테론 아세테이트

아비라테론 아세테이트는 생체내에서 아비라테론으로 빠르게 변환된다.

아비라테론의 임상 개발 중에 수행된 음식 효과 연구에 따르면 음식과 함께 아비라테론 아세테이트를 투여하면 식사의 음식 양에 따라 공복상태 투여보다 평균 전신 노출이 최대 10배(AUC) 및 최대 17배(Cmax)로 증가한다.

(2) 분포

집단약동학 분석을 기반으로 니라파립과 아비라테론의 겉보기 분포 용적은 각각 1,117L와 25,774L로 광범위한 혈관 외 분포를 나타낸다.

니라파립

니라파립은 주로 혈청 알부민과 함께 적당하게 인간 혈장 단백질(83%)에 결합했다.

아비라테론 아세테이트

인간 혈장에서 ¹⁴C-아비라테론의 혈장 단백질 결합은 >99%이다.

(3) 대사

니라파립

니라파립은 주로 카복실에스터레이스(CEs)에 의해 대사되어 주요 비활성 대사산물인 M1을 형성한다. 물질 수지(mass balance) 연구에서 M1과 M10(이후 M1 글루쿠로나이드에서 형성)은 주요 순환 대사산물이었다.

아비라테론 아세테이트

¹⁴C-아비라테론 아세테이트를 캡슐로 경구 투여한 후, 아비라테론 아세테이트는 아비라테론으로 가수분해되고, 그 다음 주로 간에서 황산화, 수산화 및 산화를 포함한 대사를 겪는다. 순환하는 방사능의 대부분(약 92%)은 아비라테론의 대사 산물 형태로 발견된다. 15개의 검출 가능한 대사 산물 중 2개의 주요 대사 산물인 아비라테론 황산염과 N-산화 아비라테론 황산염은 총 방사능의 약 43%를 각각 나타낸다.

(4) 배설

mCRPC군의 집단 약동학 분석을 기반으로 확인된 니라파립 및 아비라테론의 병용 투여 시 평균 반감기(t_1/2)는 각각 약 62시간과 20시간이었고, 니라파립과 아비라테론의 겉보기 CL/F는 16.7L/h 및 1673L/h이었다.

니라파립

니라파립은 주로 간담도 및 신장 경로를 통해 제거된다. [¹⁴C]-니라파립의 단일 300mg 용량을 경구 투여한 후 평균 86.2%(범위 71%~91%)가 21일 동안 소변과 대변에서 회수되었다. 방사선 회수율은 뇨에서 47.5%(범위 33.4%~ 60.2%), 대변에서 38.8%(범위 28.3%~47.0%)를 차지했다. 6일동안 채취한 통합 검체에서, 투여된 용량의 40%는 주로 대사 산물로 소변에서 회수되었고 31.6%는 주로 니라파립 미변화체로 대변에서 회수되었다.

아비라테론 아세테이트

¹⁴C-아비라테론 아세테이트 1000mg을 경구 투여한 후 방사성 용량의 약 88%가 대변에서, 약 5%가 소변에서 회수된다. 대변에 존재하는 주요 화합물은 아비라테론 아세테이트 미변화체와 아비라테론이다(각각 투여량의 약 55% 및 22%).

(5) 특수환자군

간 장애

전립선암 환자가 니라파립 단독 또는 니라파립 및 아비라테론 아세테이트를 병용 투여받은 임상시험 데이터의 집단 약동학 분석에 따르면 경증 간 장애(NCI-ODWG 기준, n=231)는 니라파립의 노출에 영향을 미치지 않았다.

간장애 정도를 분류하기 위해 NCI-ODWG 기준을 사용한 암 환자에 대한 임상시험에서 300mg 단회 투여 후 중등도 간장애 환자(n=8)의 니라파립 AUC_inf는 정상적인 간 기능을 가진 환자 (n=9)의 니라파립 AUCinf의 1.56 (90% CI: 1.06~2.30) 배였다.

아비라테론 아세테이트의 약동학은 기존의 경증 (n=8) 또는 중증도 (n=8)의 간장애가 있는 피험자 (각각 Child Pugh Class A 및 B)와 건강한 대조군 피험자를 대상으로 조사되었다. 1000mg 경구 단회 투여 후 아비라테론의 전신 노출은 경증 및 중등도의 기존 간 장애가 있는 대상에서 각각 약 1.11배 및 3.6배 증가했다. 아비라테론의 평균 반감기는 경증의 간장애가 있는 환자에서는 약 18시간, 중등도의 간장애가 있는 환자에서는 약 19시간으로 연장된다.

다른 시험에서 아비라테론의 약동학은 기존의 중증의 (n=8) 간장애가 있는 대상 (Child Pugh Class C)과 정상적인 간 기능을 가진 8명의 건강한 대조군을 대상으로 조사되었다. 정상 간 기능을 가진 피험자에 비해 중증의 간장애가 있는 피험자에서 아비라테론에 대한 AUC는 약 7배 증가하였고 자유 약물의 비율은 2배 증가했다.

중등도 또는 중증 간장애 환자에게 이 약을 사용한 임상 경험은 없다.

신 장애

이 약을 사용한 신장애 연구는 수행된 바 없다. 전립선암 환자가 니라파립 단독 또는 니라파립 및 아비라테론 아세테이트를 병용 투여받은 임상 연구 데이터의 집단 약동학 분석에 따르면 경증 (크레아티닌 청소율 60-90 mL/min, n=337) 및 중등도(30-60 mL/min, n=114)의 신장애는 니라파립의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

아비라테론의 약동학은 안정적인 혈액투석 일정을 유지하는 말기 신질환 환자 (n=8)와 신기능이 정상인 대조군 환자 (n=8)에서 비교되었다. 투석 중의 말기 신질환이 있는 피험자에서 단일 경구 1000mg 투여 후 아비라테론의 전신 노출은 증가하지 않았다.

중증 신장애 환자에게 이 약을 사용한 임상 경험은 없다.

체중, 연령, 인종과 민족

몸무게(범위: 니라파립의 경우 43.3-165kg, 아비라테론의 경우 46.0-165kg), 연령(범위: 니라파립의 경우 45-90세, 아비라테론의 경우 43-90세), 인종/민족(백인, 아시아인, 히스패닉)에 따라 니라파립과 아비라테론의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향이 관찰되지 않았다.

소아

소아 환자에서 이 약의 약동학을 조사하기 위한 연구는 수행되지 않았다.

2) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 mCRPC 환자를 대상으로 무작위 배정, 위약 대조 다기관 3상 임상시험(MAGNITUDE)을 통해 입증되었다.

MAGNITUDE 임상시험은 임상 3상, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 다기관 연구로 아비라테론 아세테이트와 프레드니손 또는 프레드니솔론 표준 치료와 비교하여 니라파립(200mg) 및 아비라테론 아세테이트(1000mg)와 프레드니손 또는 프레드니솔론(10mg)으로 매일 병용요법을 평가한 연구이다. 유효성 데이터는 mCRPC 및 일부 HRR 유전자 변이가 있는 423명의 환자로 구성된 코호트 1을 기반으로 하며, 이들은 매일 경구로 시험군(N=212) 또는 위약군(N=211)을 투여하도록 무작위 배정(1:1)되었다. 치료는 질병의 진행, 수용할 수 없는 독성 또는 사망까지 계속되었다.

이전의 짧은 아비라테론 아세테이트와 프레드니손 또는 프레드니솔론 치료(최대 4개월) 및 진행 중인 ADT를 제외하고, mCRPC 치료를 위해 이전에 전신 요법을 받은 적이 없는 mCRPC 환자가 참여하였다. 모든 환자의 혈장, 혈액 및/또는 종양 조직 샘플을 검사하여 생식세포 및/또는 체세포 HRR 변이 상태를 확인했다. 치료에 따른 개별 유전자 변이에 대한 요약은 표4에 제공된다.

표4: MAGNITUDE 임상시험 코호트 1의 치료에 따른 개별 유전자 변이

MAGNITUDE 임상시험의 코호트 1에 등록된 환자의 인구 통계 및 베이스라인 특성은 표 5에 요약되어 있다. 대부분의 환자는 진단 당시 Gleason점수가 8점 이상 (67.9%)이었다. 연구에 참여할 당시, 83.5%의 환자는 골침범이 있었고 21.3%는 내장 질환(간, 폐, 부신 등)이 있었다. 초기 진단 시 PSA 중앙값은 41.07ug/L(범위 0.1-12080)이었다. 모든 환자는 연구 시작시 ECOG PS(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 점수가 0 또는 1 이었다. 이전에 고환 절제술을 받지 않은 모든 환자는 GnRH 유사체로 기저 안드로겐 박탈 요법을 유지했다.

표5: MAGNITUDE 임상시험의 코호트 1에 등록된 환자의 인구 통계 및 베이스라인 특성 요약

1차 평가변수는 고형 종양의 반응평가기준(RECIST) 1.1 (연성 및 조직 병변) 및 Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG) 기준(뼈 병변)에 기초한 독립 중앙 심사위원회(BICR) 검토에 의해 결정된 방사선학적 무진행 생존기간(rPFS)이었다. 증상적 진행까지의 시간(TSP), 세포독성 화학요법까지의 시간(TCC) 및 전체 생존기간(OS)이 2차 평가변수에 포함되었다.

MAGNITUDE 임상시험의 1차 및 주요 2차 유효성 결과는 표6과 그림 1, 2, 3에 요약되어 있다. AAP 단독에 비해 니라파립과 AAP는 BICR에 의해 평가된 rPFS에 있어 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 1차 유효성 결과는 주요 2차 평가변수인 TSP(증상적 진행까지의 시간)와 TCC(세포독성 화학요법까지의 시간)의 경향으로 뒷받침되며 병용요법을 지지한다. 기준치 예후 인자의 불균형을 조정하기 위한 OS에 대한 사전 지정된 다변량 분석은 니라파립/아비라테론 아세테이트/프레드니손 치료로 개선되는 경향을 보여주었다.

표6. MAGNITUDE 임상시험 코호트 1(BRCA 변이 양성 시험대상자)의 유효성 결과

그림1: BICR에 의해 평가된 방사선학적 무진행생존기간에 대한 카플란-마이어 곡선(MAGNITUDE 코호트 1, BRCA 변이 양성 시험대상자, 1차 분석)

그림 2: 증상적 진행까지의 시간에 대한 카플란-마이어 곡선 (MAGNITUDE 코호트 1, BRCA 변이 양성 시험대상자)

그림 3: 세포독성 화학요법까지의 시간에 대한 카플란-마이어 곡선 (MAGNITUDE 코호트 1, BRCA 변이 양성 시험대상자)

BRCA1 및/또는 BRCA2 유전자 변이가 있는 환자의 rPFS도 알파 할당을 사용하여 정식으로 통계분석하였다.(BRCA 하위 그룹) BRCA 1/2이외의 유전자에 HRR 유전자 변이가 있는 환자의 경우, 개별 또는 기능적으로 관련된 유전자들의 반응을 결정하기 위한 민감도 분석이 수행되었다.

MAGNITUDE 임상시험의 유전자별 분석 결과는 아래 표 7에 요약되어 있다. BRCA, HRR-Fanconi 및 HRR 관련 그룹을 포함하는 선별된 유전자 변형에서 이점이 관찰되었으며 여기서 HR은 1차 및 모든 2차 평가변수에 대해 1 미만이었다. ATM 및 CDK12 변이가 있는 환자는 1차 평가변수와 각 2차 평가변수에 대한 위험비(HR)의 모든 점추정치가 1보다 컸기 때문에 이 약 치료로 혜택을 볼 가능성이 낮다.

표7: MAGNITUDE 임상시험의 유전자 분석 결과

3) 약리작용·독성시험 정보

(1) 약력학적 특성

1. 작용기전

이 약은 PARP 억제제인 니라파립과 CYP17 억제제인 아비라테론 아세테이트(아비라테론의 전구 약물)의 병용으로 mCRPC 및 HRR 유전자 변이 환자의 두가지 종양유발유전자 의존성(oncogenic dependencies)을 표적으로 한다.

전립선암의 전임상 마우스 모델에서 니라파립과 아비라테론 아세테이트의 병용은 단독으로 투여되었을 때에 활성 물질에 비해 우수한 효능을 입증했다. 이것은 BRCA2 야생형 VCaP 모델과 BRCA2 변이 LuCaP96 모델 모두에서 입증되었다.

니라파립 및 기타 PARP 억제제는 BRCA1, ATM, BRIP1, PALB2, HDAC2, CHEK2, FANCA, CDK12 등을 포함한 HR 유전자가 결핍된 환자 및 전임상 모델 모두에서 연구되었다. 이들 유전자의 변이는 다양한 조직학의 종양을 PARP 억제에 민감하게 하는 것으로 입증되었다.

2. 약력학적 효과

니라파립

BRCA2 결핍 전립선 환자 유래 이종이식(PDX) 모델(LuCaP96 및 LuCaP174.1)에서 개별 활성 성분으로써 검사했을 때, 니라파립은 종양 성장 억제와 생존 면에서 유효성을 입증했다.

아비라테론 아세테이트

아비라테론은 혈청 테스토스테론 및 기타 안드로겐을 LHRH 유사체 단독 사용 또는 고환 절제술로 달성한 것보다 낮은 수준으로 감소시킨다. 이것은 안드로겐 생합성에 필요한 CYP17 효소의 선택적 억제로 인한 것이다. PSA는 전립선암 환자의 바이오마커 역할을 한다. 이전에 탁센을 사용한 화학요법에 실패한 환자에 대한 3상 임상 연구에서 아비라테론 아세테이트로 치료한 환자의 38%와 위약으로 치료한 환자의 10%에서 PSA 수치가 기저치 대비 최소 50% 감소했다.

(2) 독성시험 정보

이 약에 대한 비임상연구는 수행되지않았다. 비임상독성학 데이터는 니라파립과 아비라테론 아세테이트 개별 성분에 대한 연구 결과를 기반으로 한다.

1. 발암성, 돌연변이 유발성 및 수태능

니라파립

니라파립에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았다.

니라파립은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(AMES) 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았지만 시험관 내 포유류 염색체 이상 시험 및 랫드 골수세포 미소핵 시험에서 염색체 이상을 유발했다. 이러한 염색체 구조 이상은 니라파립의 1차 약리학으로 인한 유전체 불안정성과 일치하며 사람에 대한 유전독성 가능성을 나타낸다.

아비라테론 아세테이트

모든 동물 독성 연구에서 관찰된 생식 기관 변화를 제외하고, 비임상 데이터는 안전성 약리학, 반복투여 독성, 유전독성 및 발암 가능성에 대한 기존 연구를 기반으로 인간에 대한 특별한 위험을 나타내지 않았다. 아비라테론 아세테이트는 형질전환(Tg, rasH2) 마우스를 대상으로 한 6개월의 연구에서 발암성이 없었다. 랫드를 대상으로 한 24개월간의 발암성 연구에서 아비라테론 아세테이트는 고환에서 간질 세포 신생물의 발병률을 증가시켰다. 이 발견은 아비라테론의 약리학적 작용과 관련이 있으며 랫드 특이적인 것으로 여겨진다. 아비라테론 아세테이트는 암컷 랫드에서 발암성을 나타내지 않았다.

2. 생식 독성

니라파립

니라파립에 대한 생식 및 발달 독성 연구는 수행되지 않았다.

아비라테론 아세테이트

수컷 및 암컷 랫드를 대상으로 한 수태능 연구에서 아비라테론 아세테이트는 수태능을 감소시켰으며, 이는 아비라테론 아세테이트를 중단한 후 4-16주 내에 완전히 가역적이었다.

랫드를 대상으로 한 발달 독성 연구에서 아비라테론 아세테이트는 태아 체중 감소와 생존율 감소를 포함하여 임신에 영향을 미쳤다. 아비라테론 아세테이트가 기형을 유발하지는 않았지만 외부 생식기에 대한 영향이 관찰되었다.

랫드에서 수행된 이러한 수태능 및 발달 독성 연구에서의 모든 영향은 아비라테론의 약리학적 활성과 관련이 있었다.