이 백신 또는 디프테리아 톡소이드-함유 백신의 성분에 중증 알레르기 반응(예, 아나필락시스)의 병력이 있는 자(원료약품 및 그 분량 참조)

(1) 영아의 기본 접종 스케줄

총 6,051명의 건강한 영아(초회 접종 기준, 생후 6주 이상)와 영아(생후 12 ~ 15개월)를 대상으로 한 아메리카, 유럽, 아시아태평양 지역에서 수행된 4개의 무작위 배정, 이중맹검, 활성대조군 임상시험(프로토콜 008, 프로토콜 027, 프로토콜 029, 프로토콜 031)에서 이 백신의 안전성이 평가되었다. 생후 2개월, 4개월, 6개월, 12 ~ 15개월에 4회 접종을 실시하여 이 백신의 안전성이 평가되었다. 임상시험 4개 모두에서 이 백신을 다른 소아 기본 예방접종과 동시에 접종하여 안전성을 평가하였다. 프로토콜 027은 이전에 프리베나13주(폐렴구균 씨알엠(CRM₁₉₇) 단백접합백신)을 1회 이상 접종 후 이 백신 접종을 완료한 시험대상자의 혼합 4회 접종의 안전성도 평가하였다. 전체 4개 임상시험에서 이 백신 접종을 1회 이상 완료한 시험대상자는 3,699명, 프리베나13주 접종을 완료한 시험대상자는 1,814명, 혼합 접종을 완료한 시험대상자는 538명이었다.

백신 접종 보고서 카드를 사용하여 백신 접종 후 14일까지 안전성이 평가되었다. 백신 접종 후 1일부터 14일까지 주사부위 이상사례와 전신 이상사례들이 계획된 수집체계에서 수집되었다(solicited adverse events). 백신 접종 후 1일부터 7일까지 체온 관련 이상사례들이 계획된 수집체계에서 수집되었다. 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 이상사례들(unsolicited adverse events)은 백신 접종 후 1일부터 14일까지 보고되었다. 이 백신을 마지막으로 접종한 후 안전성 추적관찰 기간은 프로토콜 008에서 1개월, 프로토콜 027, 프로토콜 029, 프로토콜 031에서 6개월이었다. 약물이상반응의 발현빈도 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1% 및 <10%), 흔하지 않게(≥0.1% 및 <1%), 드물게(≥0.01% 및 <0.1%), 매우 드물게(<0.01%).

기본 접종 스케줄에 따라 투여한 영아에서 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응(solicited adverse reactions)

3개의 임상시험(혼합 4회 접종 제외) 통합 자료에 따르면 이 백신 또는 프리베나13주의 접종 후 14일 내에 발생한 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응을 가진 영아(미숙아 및 만삭아)와 영아 비율은 표 1과 표 2에서 보여준다. 대부분의 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 경증 내지 중등증(강도 또는 크기)이었으며 지속기간이 짧았다(3일 이내). 중증 약물이상반응(극도로 고통스럽거나 정상적 일상생활을 어렵게 하는 사례 또는 크기>7.6 cm)은 각 접종 후를 기준으로 영아의 1.3% 이하에서 발생했다. 단, 예외적으로 자극 과민성은 시험대상자의 5.1% 이하에서 발생했다.

표 1: 기초 접종을 받은 영아에서 백신 접종 후 14일 이내에 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자의 비율(프로토콜 027, 프로토콜 029, 프로토콜 031)

^* 백신 접종 후 1일부터 14일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^† 극도로 괴로워하거나 일상적인 활동을 할 수 없음

^‡ 백신 접종 후 1일부터 7일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^§ 직장 체온에 근거한 체온 데이터를 가진 시험대상자 수를 기반으로 비율이 계산됨

N= 백신을 접종한 시험대상자 수

MedDRA version 24.0

표2: 영아에서 추가 접종 후 14일 이내에 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자의 비율(프로토콜 027, 프로토콜 029, 프로토콜 031)

^* 백신 접종 후 1일부터 14일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^† 극도로 괴로워하거나 일상적인 활동을 할 수 없음

^‡ 백신 접종 후 1일부터 7일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^§ 직장 체온에 근거한 체온 데이터를 가진 시험대상자 수를 기반으로 비율이 계산됨

N= 백신을 접종한 시험대상자 수

MedDRA version 24.0

기본 접종 스케줄에 따라 투여한 영아에서 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응(unsolicited adverse reactions)

이 백신의 각 접종 후 최대 0.4%의 영아에서 주사 부위 두드러기가 발생했다. 이 백신의 각 접종 후 각각 최대 2.8% 및 1.9%의 영아에서 설사 및 구토가 발생했다.

중대한 이상사례

이 백신 또는 프리베나13주를 접종 받은 영아에서 각 접종 후 각각 최대 5.4%, 4.4%가 보고되었다. 이 백신과 관련된 중대한 이상사례는 전체 시험대상자 중 발열(0.1%)이 보고되었다.

영아에서 병용투여 시 안전성

다른 기본 소아용 백신을 이 백신 또는 프리베나13주와 병용투여했을 때의 안전성 프로파일은 유사하였다.

다른 폐렴구균 접합백신으로 구성된 혼합 접종 시 안전성

이 백신과 프리베나13주를 혼합한 4회 접종의 안전성 프로파일은 이 백신 4회 접종 또는 프리베나13주 4회 접종의 안전성 프로파일과 전반적으로 유사하였다.

(2) 영아, 어린이 및 청소년의 따라잡기 접종 스케줄

이중맹검, 활성대조군 임상시험(프로토콜 024)에서 606명의 시험대상자가 등록 시 연령에 따라 무작위 배정되어 이 백신 또는 프리베나13주를 1 ~ 3회 접종하였고, 생후 7개월 ~ 만 17세의 건강한 영아, 어린이 및 청소년에 대한 이 백신의 안전성이 평가되었다. 이 임상시험에 참여한 만 2세 미만의 영아는 모두 폐렴구균 백신 접종 이력이 없었다. 만 2 ~ 17세의 어린이와 청소년(N=352)의 42.9%는 이전에 항원가가 낮은 폐렴구균 접합백신 접종 이력이 있었다. 안전성 평가 결과는 기본 접종 스케줄을 평가한 임상시험 결과와 비슷하였다. 각 연령 코호트에서 마지막 접종한 후 안전성 추적관찰 기간은 6개월이었다. 약물이상반응의 발현빈도 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1% 및 <10%), 흔하지 않게(≥0.1% 및 <1%), 드물게(≥0.01% 및 <0.1%), 매우 드물게(<0.01%).

따라잡기 접종 스케줄을 받은 영아, 어린이 및 청소년에서 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응(solicited adverse reactions)

각 연령 코호트에서 이 백신 또는 프리베나13주 접종 후 14일 이내에 발생한 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응을 가진 시험대상자 비율은 표 3, 표 4, 표 5에서 보여준다. 대부분의 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 경증 내지 중등증(강도 또는 크기)이었으며 지속기간이 짧았다(3일 이내). 중증 약물이상반응(극도로 고통스럽거나 정상적 일상생활을 어렵게 하는 사례 또는 크기>7.6 cm)은 각 접종 후를 기준으로 생후 7 ~ 23개월의 영아의 1.6% 이하에서, 만 2 ~ 17세의 어린이와 청소년의 4.5% 이하에서 발생했다.

표 3: 따라잡기 접종 스케줄을 받은 영아에서 백신 접종 후 14일 이내에 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자의 비율(프로토콜 024)

^* 백신 접종 후 1일부터 14일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^† 백신 접종 후 1일부터 7일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^‡ 직장 체온에 근거한 체온 데이터를 가진 시험대상자 수를 기반으로 비율이 계산됨

N= 백신을 접종한 시험대상자 수

MedDRA version 23.1

표 4: 따라잡기 접종 스케줄을 받은 영아에서 백신 접종 후 14일 이내에 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자의 비율(프로토콜 024)

^* 모든 시험대상자에서, 약물이상반응은 백신 접종 후 1일부터 14일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^† 백신 접종 후 1일부터 7일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^‡ 직장 체온에 근거한 체온 데이터를 가진 시험대상자 수를 기반으로 비율이 계산됨

N= 백신을 접종한 시험대상자 수

MedDRA version 23.1

표 5:따라잡기 접종 스케줄을 받은 어린이 및 청소년에서 백신 접종 후 14일 이내에 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응이 발생한 피험자의 비율(프로토콜 024)

^*모든시험대상자에서, 약물이상반응은 백신 접종 후 1일부터 14일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^†계획된 수집체계에서 수집된 전신 약물이상반응은 만2세부터 만3세 미만 시험대상자와 만3~ 17세 시험대상자에서 상이함. 만3세 미만 시험대상자(이 백신 N=32, 프리베나13주 N=28)에서 식욕 감소, 자극 과민성, 졸림, 두드러기가 백신 접종 후 1일부터 14일까지 계획된 수집 체계에서 수집됨. 만3 ~ 17세 시험대상자에서 피로, 두통, 근육통, 두드러기가 백신 접종 후 1일부터 14일까지 계획된 수집체계에서 수집됨.

^‡백신 접종 후 1일부터 7일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^§체온 데이터를 가진 시험대상자 수를 기반으로 비율이 계산됨. 만2세부터 만3세 미만의 경우 직장 또는 겨드랑이 체온에, 만3 ~ 17세의 경우 구강 또는 겨드랑이 체온에 근거함

N= 백신을 접종한 시험대상자 수

MedDRA version 23.1

만 18 ~ 98세의 정상 면역기능을 가진 건강한 성인 7,136명을 대상으로 한 6개의 임상시험(프로토콜 007, 프로토콜 016, 프로토콜 017, 프로토콜 019, 프로토콜 020 및 프로토콜 021)에서 이 백신의 안전성이 평가되었다. 각 임상시험에는 폐렴구균성 질환의 위험성을 증가시키는 것으로 알려진 기저질환 및/또는 위험요소에 안정적인 성인이 등록되었다.

총 5,478명의 성인에게 이 백신이 접종되었으며 그 중 만 18 ~ 49세는 1,134명, 만 50 ~ 64세는 1,874명, 만 65세 이상은 2,470명이었다. 이 백신을 접종 받은 시험대상자 중 5,101명은 이전에 폐렴구균 백신을 접종한 적이 없었으며 377명은 임상시험에 참여하기 최소 1년 전에 다가 폐렴구균 다당류 백신인 프로디악스-23/프로디악스-23프리필드시린지(폐렴구균백신)을 접종 받았다.

이전에 폐렴구균 백신을 접종한 적 없는 만 50세 이상의 성인을 대상으로 이 백신의 안전성을 평가한 3개의 활성대조군 임상시험(프로토콜 016, 프로토콜 019 및 프로토콜 020)에서 3,032명의 시험대상자들은 이 백신을 접종 받았고 1,154명의 시험대상자들은 프리베나13주(폐렴구균 씨알엠(CRM₁₉₇) 단백접합백신)을 접종 받았다. 프로토콜 017에서 이전에 폐렴구균 백신을 접종한 적 없는 만 18 ~ 49세 성인을 대상으로 이 백신의 안전성이 평가되었다.

프로토콜 007에서 이전에(임상시험 참여 최소 1년 전) 프로디악스-23을 접종한 만 65세 이상의 성인을 대상으로 이 백신의 안전성이 평가되었다. 이전 프로디악스-23 백신 접종 여부와 상관없이, 만 50세 이상의 성인 1,196명에서 이 백신과 불활화 계절성 4가 인플루엔자 백신인 플루아릭스테트라프리필드시린지(인플루엔자분할백신)과 병용투여에 대한 안전성이 평가되었다(프로토콜 021).

백신 접종 보고서 카드를 사용하여 백신 접종 후 14일까지 안전성이 평가되었다. 백신 접종 후 1일부터 5일까지 구강 체온 및 주사부위 이상사례들이 계획된 수집체계에서 수집되었다. 백신 접종 후 1일부터 14일까지 전신 이상사례들이 계획된 수집체계에서 수집되었다(solicited adverse events). 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 이상사례들(unsolicited adverse events)은 백신 접종 후 1일부터 14일까지 보고되었다. 이 백신을 접종한 후 안전성 추적관찰 기간은 프로토콜 007에서 1개월, 프로토콜 019, 프로토콜 020, 프로토콜 017 및 프로토콜 021에서 6개월, 그리고 프로토콜 016에서 12개월이었다. 약물이상반응의 발현빈도 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1% 및 <10%), 흔하지 않게(≥0.1% 및 <1%), 드물게(≥0.01% 및 <0.1%), 매우 드물게(<0.01%).

계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응(solicited adverse reactions)

5개의 임상시험에서 이 백신 또는 프리베나13주를 접종 후 5 또는 14일 이내에 발생한 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응을 가진 시험대상자의 비율은 표 6과 7에서 보여준다. 모든 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 이 백신 접종자의 5% 이상에서 발생했으며, 백신 접종군과 상관없이 연령이 높을수록 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응의 빈도가 낮은 경향이 있었다. 대부분의 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 경증(강도 또는 크기)이였으며 지속기간이 짧았다(3일 이내). 중증 약물이상반응(정상적 일상생활을 어렵게 하는 사례 또는 크기>10 cm)은 성인의 1.5% 이하에서 발생했다.

표 6: 이전에 폐렴구균 백신을 접종한 적 없는 성인에서 백신 접종 후 5일 또는 14일 이내에 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자의 비율

^* 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^† 백신 접종 후 1일부터 14일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^‡ 체온 데이터를 가진 시험대상자 수를 기반으로 비율이 계산됨

N= 백신을 접종한 시험대상자 수

MedDRA version 23.0

표 7: 이전에 폐렴구균 백신을 접종한 성인에서 백신 접종 후 5일 또는 14일 이내에 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자의 비율

^* 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^† 백신 접종 후 1일부터 14일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

^‡ 체온 데이터를 가진 시험대상자 수를 기반으로 비율이 계산됨

N= 백신을 접종한 시험대상자 수

MedDRA version 19.0

계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응(unsolicited adverse reactions)

이전에 폐렴구균 백신을 접종한 적 없는 성인의 1.0% ~ 2.8%에서 주사 부위 소양증이 발생했다.

인플루엔자 백신과 병용투여의 안전성

이 백신을 불활화 계절성 4가 인플루엔자 백신인 플루아릭스테트라와 병용투여했을 때의 안전성 프로파일은 이 백신의 안전성 프로파일과 전반적으로 비슷했다.

1) 면역억제요법을 받는 사람을 포함하여 면역력이 변화된 사람에서 이 백신에 대한 면역반응이 감소할 수 있다(4. 상호작용 및 8. 폐렴구균성 질환의 위험성이 증가된 사람 참조).

2) 미숙아에서 근육주사용 백신 접종 시 무호흡이 나타날 잠재적 위해성을 고려해야 한다. 특히 무호흡 병력이 있는 경우 무호흡이 발생할 위험성이 있으므로 48-72시간 동안의 호흡 모니터링을 고려해야 한다. 미숙아에서 백신 접종에 대한 유익성이 크므로 백신 접종은 일반적으로 중단 또는 연기해서는 안 된다.

3) 다른 백신과 마찬가지로, 이 백신은 이 백신을 투여받은 환자에 대해 폐렴구균에 의한 질환으로부터 100% 예방하지 않을 수도 있다.

1) 만 2세 미만의 영아

임상시험에서 이 백신 또는 프리베나13주와 단가 또는 혼합 백신을 동시 접종하였다:

기초 접종 시 로타텍액[경구용 약독화 로타생바이러스백신(사람-소 재배열)], 국내에서 허가되지 않은 5가 혼합백신인 Pentacel(디프테리아 및 파상풍 톡소이드, 무세포 백일해 흡착형, 불활성화 폴리오바이러스 및 헤모필루스 b 접합 [파상풍 톡소이드 접합] 백신) 또는 Pentavac(디프테리아, 파상풍, 백일해 [무세포성, 성분], 회색질 척수염[불활성화] 및 헤모필루스 인플루엔자 b 접합 백신[흡착형]) 및 RECOMBIVAX HB(B형 간염 백신[재조합])

추가 접종 시 엠엠알II(홍역, 유행성 이하선염 및 풍진 혼합 생바이러스 백신), 바리박스주(수두생바이러스백신), 박타주/프리필드시린지(A형 간염 백신), 국내에서 허가되지 않은 HIBERIX(헤모필루스 b 접합 백신[파상풍 톡소이드 접합])

임상시험에서 이 백신 또는 프리베나 13주와 병용 투여 시 병용 백신에 포함된 항원에 대한 면역반응은 비열등성 기준을 충족하였다. 다만 기초 접종 시 이 백신의 혈청형 6A에 대한 항체 반응이 비열등성을 충족하지 못하였으나 추가 접종 시 비열등성 기준을 충족하였다.

2) 만 2 ~ 17세 어린이 및 청소년

이 백신과 다른 백신의 병용투여에 대한 자료가 없다.

3) 만 50세 이상 성인

이 백신은 불활화 계절성 4가 인플루엔자 백신인 플루아릭스테트라프리필드시린지(인플루엔자분할백신)과 병용투여 가능하다. 다른 백신과의 병용투여는 연구되지 않았다.

임상시험에서 이 백신과 플루아릭스테트라프리필드시린지(QIV)을 병용 투여했을 때 이 백신은 QIV 접종 30일 후 단독 접종한 이 백신에 비열등 하였다. 다만 QIV와 병용 투여한 이 백신의 결과에서 일부 혈청형에 대해 더 낮은 OPA GMTs가 관찰되었다. 이 백신과 병용투여한 QIV는 단독 접종한 QIV에 비열등 하였다.

4) 면역억제요법과 사용

방사선요법, 항대사제, 알킬화제, 세포독성약물, 코르티코스테로이드, 단백질치료제 및 표적 면역조절제를 포함한 면역억제요법은 백신에 대한 면역반응을 감소시킬 수 있다(3. 일반적 주의 참조).

1) 임부

임상 자료

임부에서 이 백신에 대하여 적절하고 잘 통제된 임상시험은 없으며, 이 백신의 임상시험들로부터 가용한 임상 자료에서 임신 중 백신-관련 위험성 여부는 확립되지 않았다. 여성에서의 폐렴구균성 질환 위해성을 고려하여 임부에 대한 접종을 결정해야 한다.

비임상 자료

암컷 랫드에서 µg/kg 기준으로 성인 투여량의 약 200배를 투여한 생식･발생독성시험이 수행되었다. 해당 연구에서 암컷 랫드에게 짝짓기 전 28일 및 7일, 임신 6일차 및 이유 7일차에 근육주사로 이 백신(32 µg/랫드/1회 투여량)을 접종했다. 배/태자 치사율 또는 태아의 기형과 변형 및 이유 전 발달 상의 이상사례가 관찰되지 않았다. 임신 중 태반 전달 또는 수유를 통해 모체 항체를 획득한 결과로, 랫드 출생자에서 이 백신의 15개 혈청형 모두에 대해 항체가 관찰되었다.

2) 수유부

이 백신이 모유를 통해 분비되는지는 알려져 있지 않다.

생후 6주  미만의 소아에서 이 백신에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 백신을 접종한 만 50세 이상의 성인 4,344명 중 2,470명(56.9%)은 만 65세 이상이었으며, 479명(11.0%)은 만 75세 이상이었다(2. 이상사례 참조). 해당 만 65세 이상 성인 중, 임상시험 등록 최소 1년 전에 다가 폐렴구균 다당류 백신인 프로디악스-23/프로디악스-23프리필드시린지(폐렴구균백신)을 접종한 127명이 임상시험에 등록되었다(프로토콜 007). 이 임상시험에서 IgG GMCs 및 OPA GMTs은 13개 공통 혈청형에 대하여 이 백신 접종군 및 활성대조군(프리베나13주, N=126) 간에 전반적으로 유사했고 2개 고유 혈청형에 대하여 이 백신 접종군에서 더 높았다.

1) 미숙아

3개의 이중맹검, 활성대조군 임상시험에 등록된 미숙아(재태기간 37주 미만)에서 이 백신의 안전성 및 면역원성이 평가되었다(프로토콜 027[이 백신 또는 프리베나13주로 4회 접종을 완료한 군], 프로토콜 029, 프로토콜 031). 이 임상시험들에서 286명의 시험대상자는 무작위 배정되어 이 백신 또는 프리베나13주로 4회 접종하였고 초회 접종은 생후 2개월에, 이후 4, 6개월에 적어도 4주 이상 간격으로 2회를 추가로 투여한 후, 4번째 접종은 생후 12 ~ 15개월에 투여하였다. 기초 접종 완료 30일 후 및 추가 접종 전일 때와 추가 접종 30일 후에 측정한 혈청형-특이적 IgG와 OPA 반응은 13개 공통 혈청형에 대해 두 접종군에서 전반적으로 유사하였으며 2개의 고유 혈청형(22F와 33F)은 이 백신 접종군에서 더 높았다. 이 백신을 4회 접종한 미숙아의 안전성 프로파일과 면역반응은 이 임상시험들의 건강한 전체 영아 집단(미숙아 및 만삭아 포함)에서 관찰된 것과 전반적으로 비슷하였다.

2) 겸상 적혈구병이 있는 소아

이중맹검 임상시험(프로토콜 023)에서 만 5 ~ 17세의 겸상 적혈구병이 있는 소아를 대상으로 이 백신의 안전성과 면역원성이 평가되었다. 이 임상시험에서 104명의 시험대상자는 2:1 로 무작위 배정되어 이 백신 또는 프리베나13주를 단회 투여하였다. 백신 접종 30일 후의 혈청형-특이적 IgG GMCs와 OPA GMTs로 평가했을 때, 이 백신은 15개 혈청형 모두에 대해 면역원성을 나타냈다. 혈청형-특이적 IgG GMCs와 OPA GMTs는 13개의 공통 혈청형에 대해 두 접종군에서 전반적으로 유사하였으며 2개의 고유 혈청형(22F와 33F)은 이 백신 접종군에서 더 높았다. 이 백신을 접종한 겸상 적혈구병이 있는 소아 환자에서 보고된 안전성 프로파일은 건강한 소아에서 관찰된 것과 전반적으로 비슷하였다.

3) HIV 감염 환자

(1) HIV 감염 소아 환자

이중맹검 임상시험(프로토콜 030)에서 만 6 ~ 17세의 HIV 소아 환자(CD4+ T세포 수≥ 200 cells/µL이고 혈장 HIV RNA <50,000 copies/mL)를 대상으로 이 백신의 안전성과 면역원성이 평가되었다. 이 임상시험에서 407명의 시험대상자들이 무작위 배정되어 이 백신 또는 프리베나13주를 단회 투여 받고 2개월 후에 다가 폐렴구균 다당류 백신인 프로디악스-23/프로디악스-23프리필드시린지(폐렴구균백신)을 접종하였다. 접종 30일 후의 혈청형-특이적 IgG GMCs와 OPA GMTs로 평가했을 때, 이 백신은 15개 혈청형 모두에 대해 면역원성을 나타냈다. 혈청형-특이적 IgG GMCs와 OPA GMTs는 13개의 공통 혈청형에 대해 두 접종군에서 전반적으로 유사하였으며 2개의 고유 혈청형(22F와 33F)은 이 백신 접종군에서 더 높았다. 프로디악스-23을 순차적으로 접종하고 백신 접종 30일 후의 IgG GMCs와 OPA GMTs는 이 백신에 함유된 15개 혈청형 대해 두 접종군에서 전반적으로 유사했다. HIV 감염 소아 환자에서 이 백신의 안전성 프로파일은 건강한 소아의 안전성 프로파일과 전반적으로 비슷하였다.

(2) HIV 감염 성인 환자

이중맹검 임상시험(프로토콜 018)에서 폐렴구균 백신을 접종한 적 없는 만 18세 이상의 HIV 환자(CD4+T-세포수 ≥50 cells/µL, 혈청 HIV RNA <50,000 copies/mL)를 대상으로 이 백신의 안전성 및 면역원성이 평가되었다. 이 임상시험에서 302명의 시험대상자들이 무작위 배정되어 이 백신 또는 프리베나13주를 접종 받고 2개월 후에 프로디악스-23을 접종 받았다. 백신 접종 30일 후의 OPA GMTs 및 IgG GMCs로 평가했을 때 이 백신은 15개 혈청형 모두에 대해 면역원성을 나타냈다. 프로디악스-23을 순차적으로 접종하고 30일 후의 OPA GMTs와 IgG GMCs는 이 백신에 포함된 15개 혈청형에 대해 두 접종군에서 전반적으로 유사했다. HIV 감염환자에서 이 백신의 안전성 프로파일은 이전에 폐렴구균 백신을 접종한 적 없는 정상 면역기능을 가진 성인의 안전성 프로파일과 전반적으로 비슷했다.

과량투여에 관한 자료가 없다.

1) 이 백신을 희석하거나 다른 백신과 혼합해서는 안 된다. 백신의 전체 권장용량을 사용한다.

2) 이 백신을 다른 주사용 백신과 병용투여 할 경우에는 항상 다른 접종부위에 백신을 접종해야 한다(4. 상호작용 참조).

3) 이 백신은 면역보조제를 포함한 현탁액이므로, 투여 전 수평으로 잡고 세게 흔들어 유백색 현탁액으로 만들어야 하며 균일하게 현탁되지 않는 경우에는 사용하지 말아야한다. 비경구용 의약품은 접종 전에 육안으로 불용성이물이나 변색 여부를 검사해야 한다. 불용성이물 또는 변색이 확인된 경우에는 이 백신을 사용하지 않는다.

4) 프리필드시린지는 단회 사용해야 하며 1명에게만 사용해야 한다. 바늘이 주사기에 단단히 고정될 때까지 시계방향으로 돌려 바늘을 부착한다. 주사기 내 전량을 접종한다. 실수로 바늘을 찔러 다치지 않도록 주의한다.

이 백신은 동결을 피하여 냉장(2 ~ 8℃) 보관하고 냉장고에서 꺼낸 후 가능한 빨리 투여한다.

1) 약리작용 정보

치료군

이 백신은 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumonia)에 의한 침습성 질환, 폐렴, 및 급성 중이염을 예방하는 단백접합 다당류 백신이다.

작용기전

이 백신은 운반체 단백질(CRM₁₉₇)에 개별적으로 접합된 혈청형-특이적인 폐렴구균 협막 다당류를 포함하며, 폐렴구균성 질환을 예방하기 위해 옵소닌화, 식균작용, 및 폐렴구균의 사멸을 증진시키는 항체를 유도한다. 이 백신은 T-세포 의존적 면역반응을 일으킨다. 운반체 단백질-특이적인 보조 T-세포는 혈청형-특이적인 B 세포의 특이성, 기능성, 및 성숙을 돕는다.

OPA 및 IgG 반응을 측정함으로써 폐렴연쇄상구균에 자연적으로 노출된 후 또는 폐렴구균 백신을 접종한 후의 면역반응을 확인할 수 있다. OPA는 포식세포의 식균작용 및 후속 사멸을 일으키기 위하여 폐렴구균 협막 다당류를 옵소닌화 할 수 있는 기능적 항체를 나타내며, 성인에서 폐렴구균성 질환의 예방에 대한 중요한 면역학적 대리지표다. OPA 역가는 폐렴구균의 생존을 최소 50% 감소시키는 최대 혈청 희석도의 역수로 표시된다. 이 백신에 포함된 15개 혈청형에 대한 혈청형-특이적인 면역반응(OPA 및 IgG)은 밸리데이션 된 MOPA(multiplexed opsonophagocytic assay) 및 WHO reference ELISA(enzyme linked immunosorbent assay)와 가교시험으로 밸리데이션된 Pn ECL(pneumococcal electrochemiluminescence)법을 사용하였다. 소아에서, WHO ELISA시험에서 ≥0.35 µg/mL에 해당하는 혈청형-특이적 IgG 항체 수준을 폐렴구균 접합백신의 임상 평가를 위한 임계치로 사용되었다.

2) 임상시험 정보

임상시험 경험

(1) 생후 6주 ~ 만17세 소아에서의 임상시험 경험

아메리카, 유럽, 아시아태평양 지역에서 수행된 3개의 이중맹검 임상시험(프로토콜 024, 프로토콜 027, 프로토콜 029)에서 건강한 영아, 어린이 및 청소년을 대상으로 이 백신의 면역원성을 평가하였다. 각 임상시험에서 기초 접종 및/또는 추가 접종 30일 후에 혈청형-특이적 IgG 반응률(혈청형-특이적 IgG 임계치 ≥0.35 µg/mL를 충족하는 시험대상자의 비율) 및 IgG GMCs를 측정하여 면역원성을 평가하였다.

기본 접종 스케줄을 받은 영아

이중맹검, 활성대조군, 주요 임상시험(프로토콜 029)에서 1,720명의 시험대상자가 무작위 배정되어 이 백신 또는 프리베나13주를 4회 접종하였다. 기초 접종은 생후 2개월, 4개월, 6개월 영아에게 실시하였고 추가 접종은 생후 12 ~ 15개월에 1회 실시하였다.

IgG 반응률, IgG GMCs, OPA GMTs로 평가했을 때 이 백신에 함유된 15개 혈청형 모두에 대해 면역 반응이 유도되었다. 이 백신 기초 접종 30일 후의 IgG 반응률로 평가했을 때, 13개 공통 혈청형에 대해 이 백신은 프리베나13주 대비 비열등하였다. 이 백신 접종자의 혈청형 22F와 혈청형 33F에 대한 IgG 반응률과 프리베나13주 접종자의 혈청형 23F에 대한 반응률(혈청형 3을 제외한 전체 공통 혈청형에 대한 최저 반응률)을 비교 평가했을 때, 이 백신은 2개 고유 혈청형에 대해 비열등하였다(표 8).

표 8: 3회 기초 접종을 받은 영아에서 IgG 반응률 임계치 ≥0.35 µg/mL의 시험대상자 비율(프로토콜 029)

^*예측된 차이와 CI 값은 Miettinen & Nurminen 방법을 기반으로 한다.

^†비열등성 결론은 퍼센트 차이(이 백신-프리베나13주)의 양측 95% CI 하한이 >-10 퍼센트 포인트인 것을 기반으로 한다.

^‡이 백신이 프리베나13주 대비 비열등하다는 결론은 혈청형 3을 제외하고 가장 낮은 반응을 보이는 프리베나13주 혈청형(혈청형 23F)에 대한 2개 추가혈청형의 반응률을 비교한 것을 기반으로 한다.

N= 무작위 배정 및 백신을 접종한 시험대상자 수; n=분석에 포함된 시험대상자 수; m=표시된 반응을 나타낸 시험대상자 수

CI=신뢰구간; IgG=면역글로불린 G

기초 접종 30일 후의 혈청형-특이적 IgG GMCs는 프리베나13주 대비 13개 공통 혈청형 중 12개에 대해 비열등하였다. 혈청형 6A에 대한 IgG 반응은 기존에 정의된 비열등성 기준을 근소한 차이로 벗어났다(GMC 비[이 백신/프리베나13주]의 양측 95% CI의 하한은 >0.5 대비 0.48이었다)(표 9). 이 백신 접종자의 혈청형 22F와 33F에 대한 혈청형-특이적 IgG GMCs와 프리베나13주 접종자의 혈청형 4에 대한 IgG GMC(혈청형 3을 제외한 전체 공통 혈청형에 대한 최저 IgG GMC)를 비교 평가했을 때, 이 백신은 2개 고유 혈청형에 대해 프리베나13주 대비 비열등하였다(표 9).

표 9: 3회 기초 접종을 받은 영아의 혈청형-특이적 IgG GMCs(프로토콜 029)

^* 기하평균농도비 (GMC ratio) 와 신뢰구간 (CI) 값은 자연로그 변환 항체 농도의 반응과 백신그룹을 단일항으로 사용하는 혈청형-특이적 선형모델에서, 분산 추정치에 대해 t-분포를 사용하여 측정함.

^† 비열등성 결론은 GMC 비(이 백신/프리베나13주)의 양측 95% CI 하한이 >0.5인 것을 기반으로 한다.

^‡ 이 백신이 프리베나13주 대비 비열등하다는 결론은 혈청형 3을 제외하고 가장 낮은 반응을 보이는 프리베나13주 혈청형(혈청형 4)에 대한 2개 추가 혈청형의 GMC를 비교한 것을 기반으로 한다.

N= 무작위 배정 및 백신을 접종한 시험대상자 수; n=분석에 포함된 시험대상자 수

CI=신뢰구간; GMC=기하 평균 농도(µg/mL); IgG=면역글로불린 G

이 백신 추가 접종 30일 후 이 백신 접종자의 혈청형 22F와 33F에 대한 IgG GMCs와 프리베나13주 접종자의 혈청형 4의 IgG GMC(혈청형 3을 제외한 전체 공통 혈청형에 대한 최저 IgG GMC)를 비교 평가했을 때, 이 백신의 혈청형-특이적 IgG GMCs는 프리베나13주 대비 13개 공통 혈청형과 2개 고유 혈청형에 대해 비열등하였다(표 10).

표 10: 4회 접종을 받은 영아의 혈청형-특이적 IgG GMCs(프로토콜 029)

* 기하평균농도비(GMC ratio) 와 신뢰구간(CI) 값은 자연로그 변환 항체 농도의 반응과 백신그룹을 단일항으로 사용하는 혈청형-특이적 선형모델에서, 분산 추정치에 대해 t-분포를 사용하여 측정함.

 ^† 비열등성 결론은 GMC 비(이 백신/프리베나13주)의 양측 95% CI 하한이 >0.5인 것을 기반으로 한다.

^‡ 이 백신이 프리베나13주 대비 비열등하다는 결론은 혈청형 3을 제외하고 가장 낮은 반응을 보이는 프리베나13주 혈청형(혈청형 4)에 대한 2개 추가 혈청형의 GMC를 비교한 것을 기반으로 한다.

N= 무작위 배정 및 백신을 접종한 시험대상자 수; n=분석에 포함된 시험대상자 수

CI=신뢰구간; GMC=기하 평균 농도(µg/mL); IgG=면역글로불린 G

영아의 다른 폐렴구균 접합백신 혼합 접종

이중맹검, 활성대조군 임상시험(프로토콜 027)에 900명의 시험대상자가 5개 접종군 중 하나에 1:1:1:1:1 비율로 무작위 배정되어 폐렴구균 접합백신 완전 접종 또는 혼합 접종을 실시하였다. 2개 접종군에는 이 백신 또는 프리베나13주 중 하나를 4회 접종하였다. 나머지 3개 접종군에는 프리베나13주를 초회 투여하고 2번째, 3번째 또는 4번째 접종 시 이 백신으로 변경 주사하였다. IgG GMC 비로 평가했을 때, 추가 접종 30일 후에 혈청형-특이적 IgG GMCs는 13개 공통 혈청형에 대해 이 백신과 프리베나13주의 혼합 접종 투여군과 프리베나13주로 완전 접종한 투여군은 전반적으로 유사하였다.

영아, 어린이 및 청소년의 따라잡기 접종 스케줄

이중맹검, 활성대조군 임상시험(프로토콜 024)에 606명의 시험대상자가 등록 시 연령에 따라 무작위 배정되어 이 백신 또는 프리베나13주를 1 ~ 3회 접종하였다. 폐렴구균 백신 접종을 한 적이 없는 소아에서 3개 연령 코호트(생후 7 ~ 11개월, 생후 12 ~ 23개월, 만2 ~ 17세)에 무작위 배정되어 연령별 접종 스케줄에 따라 이 백신 또는 프리베나13주를 각각 3회, 2회, 1회 접종하였다(용법·용량 참조). 폐렴구균 백신 접종을 완료하지 않은 경우, 만2 ~ 17세 연령 코호트에 포함되었다. 각 연령 코호트의 마지막 접종 30일 후의 IgG GMCs로 평가했을 때, 이 백신에 함유된 15개 혈청형 모두에 대해 혈청형-특이적 면역 반응을 유도하였다. 이 백신으로 따라잡기 접종을 받은 생후 7개월 ~ 만17세 소아에서 면역 반응이 유도되었고, 13개 공통 혈청형에 대해 프리베나13주와 유사하였으며 고유 혈청형 22F와 33F에 대해서 프리베나13주보다 더 높았다. 각 연령 코호트에서 마지막 접종 30일 후의 혈청형-특이적 IgG GMCs는 13개 공통 혈청형에 대하여 백신 접종군간 전반적으로 유사하였고 2개 고유 혈청형에 대하여 이 백신 접종군에서 더 높았다.

(2) 만18세 이상 성인의 임상시험 경험

이전 폐렴구균 백신 접종 여부와 상관없이 여러 연령대에 걸쳐 정상 면역기능을 가진 건강한 성인을 대상으로 이 백신의 면역원성을 평가하기 위해 6개의 이중맹검 임상시험(프로토콜 007, 프로토콜 016, 프로토콜 017, 프로토콜 019, 프로토콜 020 및 프로토콜 021)이 미국, 유럽 및 아시아 태평양 지역에서 수행되었다. 임상시험들에는 폐렴구균성 질환의 위험을 높이는 것으로 알려진 안정적 기저질환(예, 당뇨병, 신장 장애, 만성심장질환, 만성간질환, 천식을 포함하는 만성폐질환) 및/또는 행동요인(예, 흡연, 알코올 섭취 증가)을 가진 성인이 포함되었다.

각 임상시험에서 백신 접종 30일 후 혈청형-특이적인 OPA 및 IgG 반응을 평가하였다. 임상시험 평가변수에는 OPA GMTs 및 IgG GMCs가 포함되었다. 주요 임상시험(프로토콜 019)은 프리베나13주와 비교하여 13개 공통 혈청형(이 백신 및 프리베나13주 간 공통)에 대하여 OPA GMTs의 비열등성을 입증하고 이 백신에 고유한 2개 혈청형(22F 및 33F)에 대하여 우월성을 입증하도록 설계되었다. 우월성 평가는 OPA GMTs의 접종군-간 비교 및 백신 접종 전부터 백신 접종 30일 후까지 혈청형-특이적인 OPA 역가가 4배 이상 상승한 시험대상자의 비율을 기반으로 수행되었다.

이전에 폐렴구균 백신을 접종한 적 없는 성인에서 수행된 임상시험

이중맹검, 활성대조군, 주요 임상시험(프로토콜 019)에서는 이전에 폐렴구균 백신을 접종한 적 없는 만50세 이상의 성인 1,205명이 무작위 배정되어 이 백신 또는 프리베나13주를 접종 받았다. 이 임상시험에서 프리베나13주 대비 이 백신의 13개 공통 혈청형에 대한 비열등성 및 2개 고유 혈청형에 대한 우월성이 입증되었다. 표 11에는 백신 접종 30일 후의 OPA GMTs가 요약되어 있다. 혈청형-특이적인 IgG GMCs는 OPA GMTs에 대해 관찰된 결과와 전반적으로 비슷했다.

표 11: 이전에 폐렴구균 백신을 접종한 적 없는 만50세 이상 성인에서 혈청형-특이적인 OPA GMTs(프로토콜 019)

^* GMTs, GMT 비, 및 95% CI은 cLDA 모형으로부터 추정되었다.

† 13개 공통 혈청형에 대한 비열등성 결론은 추정된 GMT 비 (이 백신/프리베나13주)의 95% CI 하한이 >0.5인 것을 기반으로 한다.

‡ 2개 고유 혈청형에 대한 우월성 결론은 추정된 GMT 비 (이 백신/프리베나13주)의 95% CI 하한이 >2.0인 것을 기반으로 한다.

N= 무작위 배정 및 백신을 접종한 시험대상자 수; n=분석에 포함된 시험대상자 수

CI=신뢰구간; cLDA=제한된 종단데이터분석; GMT=기하평균역가 (1/dil); OPA=옵소닌 식작용 활동

이중맹검 임상시험(프로토콜 017)에서 폐렴구균성 질환에 대한 위험요인 유무와 상관없이 면역기능이 정상인 만18 ~ 49세의 성인 1,515명이 3:1로 무작위 배정되어 이 백신 또는 프리베나13주를 접종하고 6개월 후에 폐렴구균 다당류 백신인 프로디악스-23을 접종하였다. OPA GMTs(표 12) 및 IgG GMCs로 평가했을 때 이 백신은 15개 혈청형 모두에 대하여 면역반응을 유도했다. OPA GMTs 및 IgG GMCs는 13개 공통 혈청형에 대해 두 접종군 간에 전반적으로 유사했으며 2개 고유 혈청형에 대해 이 백신 접종군에서 더 높았다. 프로디악스-23 백신 접종 후 OPA GMTs 및 IgG GMCs는 15개 혈청형 모두에 대해 두 접종군에서 전반적으로 유사했다.

이 백신을 접종한 위험요인이 없는 성인(n=285; 25.2%)의 면역반응은 전체 임상시험 인구집단에서 관찰된 결과와 전반적으로 비슷했다.

표 12: 폐렴구균성 질환에 대한 위험요인 유무와 상관없이 이전에 폐렴구균 백신을 접종한 적 없는 만18 ~ 49세 성인에서 혈청형-특이적인 OPA GMTs(프로토콜 017)

^* t-분포를 기반으로 하는 자연 로그의 평균의 CIs를 지수화하여 접종군 내 95% CIs를 얻었다.

N=무작위 배정되어 백신을 접종한 시험대상자 수; n=분석에 포함된 시험대상자 수

CI=신뢰구간; GMT=기하평균역가 (1/dil); OPA=옵소닌 식작용 활성.

3) 비임상 정보

단회투여 독성 및 국소 내약성 평가를 포함한 반복투여 독성시험에서 µg/kg 기준으로 영아 용량의 최대 17배, 성인 용량의 최대 200배의 용량을 랫드에게 투여한 결과, 사람에 대한 위험성이 없는 것으로 나타났다.