1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3. 이상반응

4. 일반적 주의

5. 상호작용

6. 임부, 수유부, 소아 및 고령자에 대한투여

7. 과량투여시의 처치

8. 보관 및 취급상의 주의사항

9. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용기전

이 약은 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide, CGRP) 수용체에 대한 선택적 길항제로서 CGRP의 수용체 결합을 차단하는 경구투여 제제이다.

(2) 약력학

이 약은 일일 최대 권장용량의 5배 용량(300mg)을 단회 투여 시, 임상적으로 유의미한 QT 간격 연장을 나타내지 않는다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약은 경구 투여 후, 최대 혈중 농도 에 도달하기까지 걸린 시간은 약 1~2 시간이었다. 1일 1회 투여하는 경우, 170 mg까지 용량 비례적인 약동학을 나타내었고, 축적되지 않았다.

(2) 식사의 영향

건강한 성인에서 고지방 식사 후에 이 약 60mg을 단회 경구투여한 경우, AUC 및 Cmax는 각각 약 18% 및 22% 감소했으며, 이 약의 최대 혈장 농도 도달 시간 중앙값에 미치는 영향이 없었다. 이 약은 유효성 평가 임상시험에서 식사와 관계없이 투여되었다.

(3) 분포

아토제판트의 혈장 단백질 결합은 0.1~10 µM 범위에서 농도 의존적이지 않았으며, 사람 혈장에서의 아토제판트 비결합 분율은 약 4.7%였다. 경구투여 후 평균 겉보기 분포용적(Vz/F)은 약 292 L이다.

(4) 대사

이 약은 대부분 대사를 통해 제거되며, 주로 CYP3A4에 의해 대사된다. 사람 혈장에서 이 약의 미변화체 및 글루쿠로니드 포합체(M23)가 가장 흔하게 검출되었다.

(5) 배설

이 약의 제거 반감기는 대략 11시간이다. 이 약의 평균 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 대략 19 L/hr이다. 건강한 남성 지원자에게 ¹⁴C-atogepant 50 mg을 단회 경구투여 시, ¹⁴C-atogepant의 방사능량의 약 81% 및 8%가 각각 대변 및 소변에서 회수 되었으며, 이 약의 미변화체로 대변 및 소변에서 각각 해당 용량의 42% 및 5%가 회수되었다.

(6) 약물 상호 작용

- 이 약은 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 및 OAT1의 기질이다. OATP 억제제를 이용한 약물상호작용 임상시험의 결과에 근거할 때 이 약을 OATP 억제제와 병용 시에는 용량 조절이 권장된다(‘용법·용량’ 참조). 건강한 지원자에서 이 약과 OATP 억제제인 리팜피신 단회 용량의 병용 투여 시, 이 약의 AUC는 2.85배, Cmax는 2.23배 증가하였다.

- 건강한 지원자에서 이 약과 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸의 병용 투여는 이 약의 노출을 임상적으로 유의하게 증가시켰다(AUC 5.5배 및 Cmax 2.15배).

- 건강한 지원자에서 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제인 리팜피신의 병용 투여는 이 약의 AUC를 60%, Cmax를 30% 감소시켰다. 중등도 CYP3A4 유도제와의 병용을 평가하기 위한 약물 상호작용 시험은 수행되지 않았다. 중등도 CYP3A4 유도제는 이 약의 노출을 감소시킬 수 있다. 약한 CYP3A4 유도제인 토피라메이트와 이 약의 병용 투여 시에는 임상적으로 유의한 상호작용이 관찰되지 않았다.

- 건강한 지원자에서 이 약과 P-gp 억제제인 퀴니딘의 병용 투여는 아토제판트의 AUC를 26%, Cmax를 4% 증가시켰다. P-gp 억제제와의 병용 투여 시 이 약의 노출 변화는 임상적으로 유의할 것으로 예상되지 않는다.

- 생리학 기반 약물동태(PBPK) 모델링이 시사하는 바에 따르면 이 약과 BCRP 억제제의 병용 투여는 이 약의 노출을 1.2배 증가시키는 것으로 나타났다. 이 증가는 임상적으로 유의할 것으로 예상되지 않는다.

(7) 신장애 환자에서의 약동학

이 약의 청소율과 관련하여 신장을 통한 제거는 미미하다. 집단 약동학 분석에 따르면, 이 약의 경증 또는 중등증 신장애 환자(CLcr 30-89 mL/min)에서의 약동학적 특성은 정상 신기능 환자(CLcr ≥ 90 mL/min) 대비 유의한 차이를 보이지 않았다. 중증의 신장애 또는 말기 신질환(ESRD; CLcr <30 mL/min) 환자를 대상으로 이 약에 대한 임상시험이 실시된 바 없다.

(8) 간장애 환자에서의 약동학

경증(Child-Pugh A등급), 중등증(Child-Pugh B등급) 또는 중증(Child-Pugh C등급) 간장애 환자에서 이 약의 총 노출은 각각 24%, 15%, 38% 증가하였다. 그러나 중증 간장애 환자의 경우 비결합 약물의 노출이 약 3배 더 높았다. 중증 간장애 환자에게는 이 약의 사용을 피해야 한다.

(9) 성별, 인종 및 체중

성별, 인종 및 체중은 이 약의 약동학 특성(Cmax 및 AUC)에 유의한 영향을 미치지 않았다. 따라서, 이러한 요인에 근거한 용량 조절은 필요하지 않다.

3) 임상시험 정보

2 건의 삽화성 편두통 또는 만성 편두통에 대한 다기관, 무작위배정, 3개월, 이중눈가림, 위약 대조 시험(임상시험 1 및 2)에서 이 약의 성인의 편두통 예방에 대한 유효성을 평가하였다. 삽화성 편두통 예방 시험(임상시험 1)에서는 국제두통질환분류(ICHD-3) 진단 기준에 따라 조짐이 있거나 없는 편두통 병력이 최소 1년 이상 있는 환자들이 등록되었다. 만성 편두통 예방 시험(임상시험 2; NCT03855137)에서는 ICHD-3 진단 기준에 따라 만성편두통 병력이 최소 1년 이상인 환자들이 등록되었다. 두 시험 모두 스크리닝 전 6개월 이내에 심근경색, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 경험한 환자는 시험에서 제외되었다.

(1) 삽화성 편두통

임상시험 1(NCT03777059)은 삽화성 편두통(1개월당 편두통 일수 4-14일)의 과거력이 있는 성인을 포함하였고, 12주 동안 이 약 60 mg (n = 235) 또는 위약 (n = 223)을 1일 1회 투여받도록 무작위 배정되었다. 임상시험 기간 동안 환자들이 필요 시 급성 두통 치료제(예: 트립탄 계열, 맥각 유도체, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 아세트아미노펜 및 아편유사제)를 사용하는 것이 허용되었다. 편두통 예방약물을 복용하고 있던 환자들도 연구에 포함되었고, CGRP 경로에 작용하는 제제에 노출 이력이 있는 환자는 노출 기간 기준에 따라 제외되었다. CGRP 경로 작용 약물을 포함한 기존 편두통 예방약물의 병용투여는 허용되지 않았다.

임상시험 1에서 평균 연령은 42세(18세~73세)이며, 89%가 여성이며, 83%가 백인, 14%가 흑인, 9%가 히스패닉계 또는 라틴계였다. 기저치의 평균 편두통 빈도로서 월 편두통 일수가 약 8일이었으며 투여군별로 유사하였다.

일차 유효성 평가변수는 12주 투여 기간 동안 기저치 대비 월 편두통 일수(monthly migraine days, MMD)의 평균 변화였다. 이차 평가변수는 12주 투여 기간 동안 기저치 대비 월 두통 일수의 평균 변화, 기저치 대비 월 급성 치료 약물 사용일수 평균 변화, 기저치 대비 평균 MMD(3개월 평균)가 최소 50% 이상 감소한 환자 비율을 포함하였다. 그 외에도 환자-보고 결과 측정 방법으로 수행되는 기능평가가 포함되었다.

아래의 표 3에 요약한 바와 같이, 임상시험 1에서 이 약은 위약 대비 주요 일차 및 이차 유효성 평가변수에 대하여 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다.

[그림 1]은 임상시험 1에서의 기저치 대비 월 편두통 일수의 변화를 나타내었다. 이 약 60mg을 1일 1회 투여받은 환자는 위약군 환자에 비해 12주 투여 기간 동안 기저치 대비 MMD의 평균이 더 크게 감소하였다.

(2) 만성 편두통

임상시험 2(NCT03855137)에서 만성 편두통 병력(월 두통 일수가 15일 이상이고, 편두통 일수가 최소 8일 이상)이 최소 1년 이상인 성인 환자 521명이 무작위 배정되어 12주 동안 이 약 60 mg (n = 262) 또는 위약(n = 259)을 1일 1회 투여받았다. 일부 환자(11%)는 편두통 예방을 위한 약물을 1가지 병용하는 것이 허용되었다. 필요에 따라 급성 두통 치료제(예: 트립탄 계열, 맥각 유도체, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 아세트아미노펜 및 아편유사제)사용이 허용되었다. 급성 두통약 남용 및 약물 남용성 두통에 해당하는 환자들도 등록되었다. 이 약과 CGRP 경로에 작용하는 약물의 병용투여는 허용되지 않았다.

총 463명(89%)의 환자가 12주 이중눈가림 시험 기간을 완료하였다. 임상시험 2에서 평균 연령은 42세(범위: 18~74세)였고, 87%가 여성이며, 59%가 백인이었다. 기저치의 평균 편두통 빈도는 한 달에 약 19일이었으며 투여군별로 유사하였다.

일차 유효성 평가변수는 12주 투여 기간 동안 기저치 대비 월 편두통 일수(MMD)의 평균 변화였다. 이차 평가변수는 12주 투여 기간 동안 기저치 대비 월 두통 일수의 평균 변화, 기저치 대비 월 급성 치료 약물 사용일수 평균 변화, 기저치 대비 평균 MMD(3개월 평균)가 최소 50% 이상 감소한 환자 비율을 포함하였다. 그 외에도 환자-보고 결과 측정 방법으로 수행되는 기능 평가가 포함되었다.

아래의 표 4에 요약한 바와 같이, 임상시험 2에서 이 약은 위약 대비 주요 일차 및 이차 유효성 평가변수에 대하여 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다.

[그림 2]는 임상시험 2에서의 기저치 대비 MMD의 평균 변화를 나타내었다. 이 약 60mg을 1일 1회 투여받은 환자는 위약군 환자에 비해 12주 투여 기간 동안 기저치 대비 MMD의 평균이 더 크게 감소하였다.

4) 독성시험 정보

(1) 유전독성시험

이 약은 박테리아를 이용한 복귀 돌연변이시험, CHO 세포를 이용한 염색체이상시험 및 랫드 소핵시험에서 음성으로 관찰되었다.

(2) 발암성시험

이 약의 발암성시험은 랫드(수컷 0, 10, 20, 100 mg/kg/day, 암컷 0, 25, 65, 200 mg/kg/day) 및 마우스(수컷 0, 5, 20, 75 mg/kg/day, 암컷 0, 5, 30, 160 mg/kg/day)를 대상으로 최대 2년 동안 실시되었다. 어느 종에서도 약물 관련 종양의 증거는 없었다. 마우스 및 랫드를 대상으로 시험한 최고 용량에서의 혈장 노출은 각각 사람의 최대 권장용량(maximum recommended human dose, MRHD)인 60 mg/day 투여 시 관찰된 노출의 약 8배 및 21-33배이었다.

(3) 수태능

교미 전 및 교미 중 수컷 및 암컷 랫드에 이 약(0, 5, 20, 125 mg/kg/day)을 경구투여하고 임신 제7일차까지 암컷 랫드에 투여를 지속한 결과, 수태능 또는 생식 능력에 미치는 유해한 영향은 없는 것으로 관찰되었다. 시험한 최고 용량에서의 혈장 노출(AUC)은 사람에게 MRHD 투여 시 관찰된 노출의 약 15배에 해당한다.

(4) 생식발생독성

기관형성 기간 동안 임신한 랫드에 이 약(0, 5, 15, 125, 750 mg/kg/day)을 경구투여한 결과 시험 용량 중 가장 높은 두 용량(125 및 750 mg/kg)에서 태자의 체중 감소 및 골격 변이 발생률 증가가 관찰되었으며 해당 용량은 모체 독성과 관련이 없었다. 배태자 발달 독성에 대한 무영향량(15 mg/kg/day)에서의 혈장 노출(AUC)은 사람의 최대 권장용량(MRHD)인 60 mg/day 투여 시 관찰된 노출의 약 4배였다.

임신한 토끼를 대상으로 한 배태자 발생시험에서 기관형성 기간 동안 이 약(0, 30, 90, 130 mg/kg/day)을 경구 투여한 결과, 130 mg/kg/day로 투여한 태자에서 내부장기 및 골격의 변이 발생률 증가가 관찰되었다. 무영향량(90 mg/kg/day)에서의 노출(AUC)은 사람에게 MRHD 투여 시 관찰된 혈장 노출의 약 3배에 해당된다.

랫드를 대상으로 한 출생 전후 발생 및 모체기능시험에서 임신 및 수유 기간 동안 이 약(0, 15, 45, 125 mg/kg/day)을 경구투여한 결과 125 mg/kg/day에서 태자 체중 감소가 관찰되었으며 이는 이유 후에도 지속되었다. 무영향량(45 mg/kg/day)에서의 혈장 노출(AUC)은 사람에게 MRHD 투여 시 관찰된 노출의 약 5배에 해당한다.

수유 중인 랫드에 이 약을 경구투여하였을 때 모체 혈장 농도보다 약 2배 더 높은 농도의 이 약이 유즙에서 확인되었다.