1) 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)

이 약을 투여 받는 환자에게서 생명을 위협하는 반응을 포함한 사이토카인 방출 증후군이 발생하였다.

사이토카인 방출 증후군의 가장 흔한 징후로는 발열, 빈맥, 저혈압, 오한 및 저산소증이 있다. 주입 관련 반응은 사이토카인 방출 증후군의 징후와 임상적으로 구별할 수 없을 수 있다.

임상시험(NP30179 시험)에서 모든 등급의 사이토카인 방출 증후군(미국 이식 및 세포치료학회 (ASTCT) 기준)은 환자의 64.3 %에서 발생하였다. 3 또는 4등급의 사이토카인 방출 증후군은 환자의 3.9 %에서 발생하였다. 치명적인 사이토카인 방출 증후군 사례는 없었다.  대부분의 사이토카인 방출 증후군 사례는 이 약의 첫 번째 투여 후에 발생하였다(3. 이상사례의 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 항 참조).

사이토카인 방출 증후군의 발생을 줄이기 위해 환자는 이 약 투여 개시 7일 전에 오비누투주맙으로 전처치 해야 하며, 해열제, 항히스타민제, 글루코코르티코이드로 전처치 해야한다(용법∙용량 참조).

사이토카인 방출 증후군이 발생할 경우 사용하기 위한 최소 1회 용량의 토실리주맙이 이 약의 1주기 및 2주기 주입 전에 반드시 준비되어 있어야 한다. 이전 토실리주맙 사용 후 8시간 이내에 토실리주맙의 추가 용량이 확보되어야 한다.

이 약의 모든 주입 중 및 첫 번째 주입 완료 후 최소 10시간 동안 환자를 모니터링해야 한다. 모니터링에 관한 자세한 내용은 용법∙용량 을 참조한다. 처방의는 사이토카인 방출 증후군의 징후나 증상이 발생하는 경우에는 언제나 반드시 즉시 진료를 받도록 환자에게 조언해야 한다.

환자들은 감염이나 패혈증과 같은 발열, 저산소증, 저혈압의 다른 원인에 대해 평가 되어야 한다. 사이토카인방출 증후군은 환자의 임상 증상과 용법∙용량의 표 3에 제시된 사이토카인 방출 증후군 관리 권고사항에 따라 관리되어야 한다.

2) 중대한 감염

이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 감염(패혈증, 폐렴 등)이 발생하였다(3. 이상사례의 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 항 참조).

이 약은 활성형 감염이 있는 환자에게 투여해서는 안 된다. 만성 또는 재발성 감염력이 있는 환자, 감염에 취약할 수 있는 기저 조건을 가진 환자 또는 이전에 상당한 면역억제 치료를 받은 환자에게 이 약의 사용을 고려할 때에는 주의를 기울여야 한다.

이 약의 치료 전 및 치료 중에 세균, 진균 및 신규 또는 재활성화된 바이러스 감염의 발생 가능성에 대해 환자들을 모니터링 하고, 적절한 치료를 하여야 한다.

활성형 감염이 발생한 경우, 감염이 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시적으로 보류 해야 한다. 감염을 암시하는 징후와 증상이 발생할 경우 의사의 조언을 구하도록 환자에게 안내하여야 한다.

이 약의 치료 중 발열성 중성구 감소증이 보고되었다. 발열성 중성구 감소증 환자에 대해서는 감염 여부를 평가하고 신속하게 치료해야 한다.

3) 종양 발적

이 약을 투여 받은 환자에서 종양 발적이 보고 되었으며, 그 징후로는 국소 통증과 종창이 포함되었다(3. 이상사례의 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 항 참조). 이 약의 작용기전에서, 이 약 투여 시 T세포가 종양 부위로 유입되기 때문에 종양 발적이 발생할 수 있으며 질병의 진행처럼 보일 수 있다. 종양 발적은 치료 실패를 의미하거나 종양 진행을 나타내지 않는다.

종양 발적에 대한 특정 위험 요인은 확인되지 않았지만, 기도 및/또는 중요 기관에 가까운 곳에 위치한 부피가 큰 종양을 가진 환자에서 종양 발적에 대한 이차적인 질량 효과로 인해 손상 및 이환율이 높아질 위험이 있다. 이 약을 투여 받고 있는 환자에서 중요한 해부학적 부위의 종양 발적에 대해서는 모니터링과 평가가 권장 되며, 임상 증상에 따라 관리 하여야 한다.

4) 종양 용해 증후군

이 약을 투여 받은 환자에서 종양 용해 증후군(Tumor Lysis Syndrome, TLS)이 보고 되었다(3. 이상사례의 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 항 참조). 종양 부하가 높거나 빠르게 증식되는 종양이 있는 환자, 신장애 또는 탈수증 환자는 종양 용해 증후군의 위험이 더 높다.

종양 용해 증후군의 위험이 있는 환자는 전해질 상태, 수분 공급 및 신장 기능에 대한 적절한 임상적, 실험실적 검사를 통해 면밀히 모니터링 하여야 한다. 이 약 주입 전에 항고요산 혈증 치료제(예를 들어, 알로푸리놀 또는 라스부리카제) 및 적절한 수분 공급과 같은 적절한 예방 조치를 고려해야 한다.

종양 용해 증후군의 관리로는 적극적인 수분공급, 전해질 이상 교정, 항고요산 혈증 치료제 및 보조요법이 포함될 수 있다.

이 약 및 이 약의 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자

오비누투주맙의 허가사항에 따른 오비누투주맙 관련 투여 금기를 참고하여야 한다.

1) 임상시험

안전성 프로파일 요약

이 약 단독요법

아래에 기술된 약물이상반응은 두 가지 이상의 전신치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(여포성 림프종으로부터 기인한 미만성 거대 B세포 림프종, 고등급 B세포 림프종(HGBCL) 및 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(PMBCL) 포함) 환자를 대상으로 한 공개, 다기관 임상시험(NP30179 시험)에서 이 약의 단독요법을 투여받은 154명의 환자로부터 확인되었다.

표 4의 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류에 따라 작성되었다. 각 약물이상반응에 대한 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다.

표 4. 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 이 약 단독 투여 후 발생한 약물이상반응

* 보고된 5 등급 이상반응은 패혈증(1.3%), COVID-19 폐렴 (1.9%) 및 COVID-19 (1.9%)을 포함한다.

a. 미국 이식 및 세포치료학회(ASTCT) 합의 등급을 기준으로 한다.

b. 중성구 감소증 및 중성구 수 감소를 포함한다.

c. 빈혈 및 헤모글로빈 감소를 포함한다.

d. 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소를 포함한다.

e. 림프구 감소증 및 림프구 수 감소를 포함한다.

f. 발열성 중성구 감소증 및 호중구 감소성 감염을 포함한다.

g. 발진, 소양성 발진, 반상-구진 발진, 피부염, 여드름양 피부염, 탈락 피부염, 홍반, 손바닥 홍반, 소양증 및 홍반성 발진을 포함한다.

h. 위장관 출혈, 대장출혈, 및 위 출혈을 포함한다.

i. 척수염은 사이토카인 방출 증후군과 동시에 발생하였다.

j. COVID-19, COVID-19 폐렴, 대상 포진, 인플루엔자 및 안구 대상 포진을 포함한다.

k. 혈관 기기 감염, 세균 감염, 캄필로박터 감염, 세균성 담관 감염, 세균성 요로 감염, 클로스트리듐 디피실레 감염, 에스케리키아 감염, 및 복막염을 포함한다.

l. 상기도 감염, 부비동염, 비인두염, 만성 부비동염, 및 비염을 포함한다.

m. 패혈증 및 패혈성 쇼크를 포함한다.

n. 하기도 감염, 및 기관지염을 포함한다.

o. 요로 감염 및 대장균 요로 감염을 포함한다.

p. 식도 칸디다증 및 구강 칸디다증을 포함한다.

2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술

① 사이토카인 방출 증후군(CRS)

NP30179 시험에서 모든 등급 사이토카인 방출 증후군(ASTCT 기준)는 환자의 64.3%에서 발생했으며, 1등급 CRS는 환자의 48.1%, 2등급 CRS는 12.3%,  3등급 CRS는 2.6%, 4등급 CRS는 1.3%에서 보고되었다. CRS의 치명적인 사례는 없었다. 한 명을 제외한 모든 환자에서 CRS가 해소 되었다. 한 명의 환자가 CRS로 인해 이 약을 중단하였다.

CRS 가 발생한 환자에서, 가장 흔한 CRS의 증상으로는 발열(99.0%), 빈맥(26.3%), 저혈압(23.2%), 오한(14.1%) 및 저산소증(12.1%)이 포함되었다. CRS와 관련된 3등급 이상의 사건에는 저혈압(3.0%), 저산소증(3.0%), 발열(2.0%), 빈맥(2.0%)이 포함되었다.

모든 등급의 CRS는 1 주기 제 8일 에서 이 약 2.5mg 용량 투여 후, 환자의 54.5%에서 발생했으며 발생까지 시간(주입 시작으로부터)의 중앙값은 12.6 시간(범위:5.2 – 50.8시간)이었다. 1주기 제 15일 에서 10mg 용량 투여 후, 환자의 33.3%에서 발생했으며, 발생까지 시간의 중앙값은 26.8 시간(범위: 6.7 – 125.0시간)이었다. 2주기 제 1일 에서 30 mg 용량 투여 후, 환자의 26.8%에서 발생하였으며, 발생까지 시간의 중앙값은 28.2 시간(범위: 15.0 – 44.2시간)이었다. CRS는 3 주기에서 환자의 0.9 %에서, 3 주기 이후에서는 환자의 2%에서 보고되었다.

2등급 이상의 CRS는 이 약의 첫 투여(2.5mg) 후, 환자의 12.4%에서 발생했으며, 발생까지 시간의 중앙값은 9.7시간(범위: 5.2 – 19.1 시간)이었고, 지속기간의 중앙값은 50.4시간(범위: 6.5-316.7시간)이었다.  1주기 제 15일 에서 이 약 10mg 투여 후, 2등급 이상의 CRS 발생률은 환자의 5.2%로 감소했으며, 발생까지의 시간의 중앙값은 26.2시간(범위: 6.7 - 144.2시간), 지속기간의 중앙값은 30.9시간(범위: 3.7 -  227.2시간)이었다. 2등급 이상의 CRS는 2주기 제 1일에서 이 약 30mg 용량 투여 후, 한 명의 환자(0.8%)에서 발생하였으며, 발생까지의 시간은 15.0시간, 지속기간은 44.8시간이었다. 2 주기 이후에서 2등급 이상의 CRS는 보고되지 않았다.

이 약 투여 후, 2등급 이상의 CRS를 경험한 25명의 환자 중, 22명(88%)이 토실리주맙을, 15명(60%)이 코르티코스테로이드를 투여 받았으며, 14명(56%)은 토실리주맙과 코르티코스테로이드를 모두 투여 받았다. 10명(40%)의 환자가 산소를 공급받았다. 3-4등급 CRS 환자 6명 전원(24.0%)은 혈압상승제를 단회투여받았다.

1주기 제 8일에 이 약 2.5mg 용량 투여 후, 덱사메타손 전처치를 받은 환자(N=39) 대비 다른 글루코코르티코이드 전처치를 받은 환자(N=106)에서 모든 등급의 CRS가 48.7% 대 56.6%, 1등급 CRS가 38.5% 대 43.4%, 2등급 CRS가 7.7% 대 9.4%, 3등급 CRS가 2.6% 대 1.9%, 4등급 CRS가 0% 대 1.9%로 발생하였다. 1주기 제15일에 이 약 10 mg 투여 후, 덱사메타손 전처치를 받은 환자(N=36) 대비 다른 글루코코르티코이드 전처치를 받은 환자(N=99)에서, 모든 등급의 CRS가 22.2% 대 37.4%, 1등급 CRS가 22.2% 대 30.3%, 2등급 CRS가 0% 대 6.1%, 3등급 CRS가 0% 대 1%로 발생하였다. 2주기 제1일에 이 약 30 mg 투여 후, 덱사메타손 전처치를 받은 환자(N=32) 대비 다른 글루코코르티코이드 전처치를 받은 환자(N=95)에서 모든 등급의 CRS가 6.3% 대 33.7%, 1등급 CRS가 6.3% 대 32.6%, 2등급의 CRS는 0% 대 1.1%로 발생하였다.

② 중대한 감염

NP30179 시험에서, 환자의 18.2%에서 중대한 감염이 보고되었다. 환자의 2 % 이상에서 보고된 가장 흔한 중대한 감염은 패혈증(3.9%), COVID-19 폐렴(3.2%), COVID-19(3.2%)이었다. 감염과 관련된 사망은 환자의 5.2%에서 보고되었으며, 패혈증, COVID-19 폐렴, COVID-19가 원인이었다. 4명의 환자(2.6%)가 3-4등급의 중성구 감소증과 동시에 중대한 감염을 경험하였다.

③ 중성구 감소증

중성구 감소증(중성구 수 감소를 포함한다)이 환자의 37.7 %에서 보고되었으며, 중증의 중성구 감소증(3-4등급)은 환자의 27.3%에서 보고되었다. 첫 중성구 감소증이 발생할 때까지의 시간의 중앙값은 29일(범위: 1 - 203일)이었다. 지속성 중성구 감소증(30일 이상 지속)은 환자의 11.0 %에서 발생하였다. 중성구 감소증 환자의 대다수(79.3 %)는 G-CSF를 투여 받았다. 발열성 중성구 감소증은 환자의 2.6%에서 보고되었다.

④ 종양 발적

종양 발적은 환자의 11.0 %에서 보고되었으며, 2등급 종양 발적은 환자의 4.5 %, 3등급 종양 발적은 환자의 2.6%에서 보고되었다. 종양 발적은 머리와 목의 림프절과 연관된 통증과 흉부의 림프절과 연관된 흉막 삼출 발생으로 인한 숨이 찬 증상을 포함하는 것으로 보고 되었다. 대부분(16/17)의 종양 발적 사례는 1주기 동안 발생 하였으며, 2주기 이후에는 종양 발적이 보고되지 않았다. 모든 등급의 종양 발적 발생까지의 시간의 중앙값은 2일(범위: 1 - 16일)이었으며, 지속기간의 중앙값은 3.5일(범위: 1 - 35일)이었다. 종양 발적으로 이 약의 투여를 중단한 환자는 없었다.

⑤ 종양 용해 증후군

종양 용해 증후군은 2명의 환자(1.3%)에서 보고되었으며, 두 사례 모두 중증도 3등급이었다. 종양 용해 증후군 발생까지의 시간의 중앙값은 2일이었고, 지속기간의 중앙값은 4일(범위: 3~5일)이었다.

⑥ 실험실 검사 이상

NP30179 시험에서 실험실 검사 이상에 대한 베이스라인으로부터 치료와 관련한 변화를 표 5에 요약하였다.

표5. 이 약을 단독 투여 받은 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 성인 환자의 10 %이상에서 발생한, 베이스라인으로부터 3-4등급으로 악화된 실험실 검사 이상

a. 특정 실험실 변수에 대해 베이스라인 및 최소 하나 이상의 베이스라인 이후의 평가가 있는 환자를 기준으로 한 백분율(%).

b. 림프구 감소 N=148, 중성구 수 감소 N=149, 백혈구 수 감소 N=150, 저인산 혈증 N=149, 고혈당증 N=146, 고요산 혈증 N=142.

c. 베이스라인에서의 0~2 등급으로부터 베이스라인 이후 3등급 이상으로의 변화 및 베이스라인에서의 3등급으로부터 베이스라인 이후 4등급으로의 변화를 포함한다.

1) 중성구 감소증

이 약을 투여 받은 환자에서 발열성 중성구 감소증을 포함한 중성구 감소증이 보고되었다(3. 이상사례의 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 항 참조).

중증의 중성구 감소증이 있는 환자는 감염의 위험이 높다.

이 약의 치료기간 동안 혈구 수에 대해 실험실적 검사로 환자들을 모니터링 하여야 한다. 치료가 필요한 경우, 과립구 집락자극인자(G-CSF)의 투여를 고려한다.

2) 혈소판 감소증

이 약을 투여 받은 환자에서 혈소판감소증이 보고되었다.

NP30179 시험에서, 혈소판감소증(혈소판 수 감소를 포함한다)이 환자의 24.7 %에서 보고 보고되었으며, 3-4등급 혈소판감소증은 환자의 7.9%에서 보고되었다. 1명의 환자가  혈소판감소증/혈소판 수 감소와 동시에 출혈 사건을 경험하였다.

혈소판 감소증에 대해 환자를 면밀히 모니터링 하고, 사건이 해소될 때까지 정기적인 실험실 검사를 수행해야 한다. 중증 또는 생명을 위협하는 혈소판감소증의 경우 투여 연기를 고려하여야 한다.

의료기관의 체계에 따른 혈액 제제 수혈(예, 혈소판 수혈)은 치료담당 의사의 재량에 따른다. 혈소판감소증 관련 사건을 악화시킬 수 있는 모든 병용 요법(예. 혈소판 억제제 및 항응고제 등)의 변경을 특히 1주기에서 고려해야 한다.

3) 약물 남용과 의존성

이 약은 약물 남용과 의존성의 가능성이 없다.

4) 운전 및 기계조작에 미치는 영향

이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 영향이 없거나 경미한 영향을 미칠 수 있다. 사이토카인 방출 증후군 증상(발열, 빈맥, 저혈압, 오한, 저산소증)을 경험한 환자는 증상이 해소될 때까지 운전하거나 기계를 조작하지 않도록 권고 하여야 한다.

약물-약물 상호작용에 관한 임상시험은 수행된 바 없다.

사이토크롬 P450 효소, 다른 대사 효소 또는 수송체를 통한 이 약과의 약물 상호작용은 예상되지 않는다.

글로피타맙으로 유발된 인터루킨-6(IL-6) 수치의 일시적 상승은CYP 활성에 영향을 미칠 수 있으며, 이로 인한 잠재적인 약물 상호작용의 크기를 추정하기 위해 생리학 기반의 약물동태학 모델링이 수행되었다. 모델링은 일시적 IL-6 증가에 따른 CYP활성에 대한 억제 효과의 크기가 50 % 미만임을 입증한다. 또한 CYP3A4, CYP1A2 및 CYP2C9의 기질에 대한 노출의 변화는 2배 또는 그 이하일 것으로 예상된다.

CYP450 기질, 특히 치료 영역이 좁은 약물(예: 와파린, 사이클로스포린)을 병용투여 중인 환자에서 이 약의 첫 2회 투여(즉, 제1주기 제8일 및 제15일) 후 1주일의 기간 동안 약물-약물 상호작용의 위험이 가장 높다. 이 약의 치료를 개시할 때에는 치료 영역이 좁은 CYP450 기질을 투여 중인 환자에 대한 면밀한 모니터링을 고려해야 한다.

1) 피임

가임여성은 이 약 투여 중 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 2개월 간 높은 수준의 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.

2) 임부

가임여성은 이 약을 투여 받는 동안 피임 하도록 반드시 권고 하여야 한다. 임부에서 이 약의 사용에 대한 자료는 없다. 글로피타맙은 면역글로불린 G(IgG)이며, IgG는 태반을 통과하는 것으로 알려져 있다. 글로피타맙의 작용 기전에 기초할 때, 임부에게 글로피타맙 투여 시 태아의 B세포 고갈을 유발할 가능성이 있다. 이 약을 투여 받는 여성 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성 알려야 하며, 이 약 투여 중 임신하는 경우 담당의사와 상의 하도록 하여야 한다.

진통 및 분만 중 이 약의 안전한 사용에 대해서는 확립되어 있지 않다.

3) 수유부

글로피타맙이 사람의 모유로 배출 되는지 여부는 알려져 있지 않다. 글로피타맙이 모유 생성에 미치는 영향 또는 모유 내 존재에 대해 평가한 연구는 수행된 바 없다. 인간 IgG는 사람 모유에 존재하는 것으로 알려져 있다. 수유 중인 유아에서 글로피타맙의 흡수 및 이상반응의 가능성에 대해 알려진 바는 없다. 이 약으로 치료 중이거나 마지막 투여 후 2개월 후까지는 수유하지 않도록 권고해야 한다.

4) 수태능: 14.전문가를 위한 정보 중 5) 비임상 정보 항의 (3) 수태능 장애 항을 참조한다.

소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다.

65세 이상 환자와 65세 미만 환자 간에 이 약의 안전성 또는 유효성의 차이는 관찰되지 않았다.

65세 이상 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 14. 전문가를 위한 정보 중 2) 약동학적 정보 항을 참조한다.

집단 약동학 분석에 기초하여 경증 또는 중등도의 신장애(크레아티닌 청소율(CrCL) 30 mL/min 이상 90 mL/min 미만) 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 신장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 14. 전문가를 위한 정보 중 2) 약동학적정보 항을 참조한다.

경증의 간장애(총 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)를 초과하거나 1.5 x ULN 이하, 또는 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 가 정상 상한치(ULN)를 초과) 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도 또는 중증의 간장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 14. 전문가를 위한 정보 중 2) 약동학적정보 항을 참조한다.

임상시험에서 이 약의 과량투여 경험은 없다.

1) 희석액의 조제

• 이 약은 보존제를 함유하고 있지 않으며, 단회용이다.

• 이 약은 투여 전 의료 전문가에 의해 무균 기술을 이용하여 희석되어야 한다.

• 투여 전, 바이알에 이물 또는 변색이 있는지 육안으로 확인한다. 이 약은 무색 투명한 용액이다. 용액이 흐리거나 변색된 경우 또는 눈에 보이는 이물이 있는 경우 바이알을 폐기한다.

• 멸균 주사침과 주사기를 이용하여 0.9% 또는 0.45% 염화나트륨 용액의 추출 필요량(표 6 참조)을 주입용 백으로부터 추출한 후 폐기 한다.

• 멸균 주사침과 주사기를 이용하여 이 약의 투여 용량에 필요한 이 약의 투입량을 바이알로부터 추출한 후, 주입용 백에 넣어 희석한다(표 6 참조). 바이알에 남아 있는 미사용 분은 폐기한다.

• 희석 후 최종 약물 농도는 0.1 mg/mL ~ 0.6 mg/mL이어야 한다.

• 과도한 거품 생성을 방지하기 위해, 주입용 백을 부드럽게 뒤집어 용액을 섞는다. 흔들어서는 안 된다.

• 주입용 백에 이물이 있는지 확인하고, 이물이 있는 경우 폐기한다.

• 정맥주사를 시작하기 전, 주입용 백은 실온에 두어야 한다.

표 6. 점적주사를 위한 이 약의 희석

2) 정맥주입용 희석액

준비된 주입액은 즉시 사용해야 한다. 무균 조건에서 조제되어야 하고, 즉시 사용하지 않을 경우 2-8 °C에서 최대 64시간, 상온(25°C)에서 최대 4시간 동안 보관할 수 있다.

3) 비적합성

다른 희석액에 대해서는 시험되지 않았기 때문에, 이 약의 희석에는 0.9% 또는 0.45%의 염화나트륨 용액만 사용하여야 한다.

이 약을 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석하는 경우, 폴리염화비닐(PVC), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP) 또는 비-PVC 폴리올레핀으로 구성된 정맥 주입용 백과 적합하였다. 이 약을 0.45% 염화나트륨 용액으로 희석하는 경우, 폴리염화비닐(PVC)로 구성된 정맥 주입용 백과 적합하였다.

폴리우레탄(PUR), PVC 또는 PE 성분과의 제품 접촉면이 있는 주입세트 및 폴리에테르설폰(PES) 또는 폴리설폰으로 구성된 인라인 필터 막(in-line filter membrane)과의 비적합성은 관찰되지 않았다. 인라인 필터 막의 사용은 선택사항이다.

4) 미사용/사용기간 만료 의약품의 폐기

환경으로 의약품을 배출하는 것을 최소화 해야한다. 의약품은 폐수를 통해 폐기해서는 안 되며, 가정용 쓰레기로 폐기해서는 안 된다.

의료용 주사기 등 날카로운 의료용품의 사용과 폐기 시에는 다음 사항을 엄격히 준수해야 한다:

• 주사침과 주사기는 절대로 재사용 해서는 안 된다.

• 사용한 주사침과 주사기는 샤프 컨테이너(뚫림 방지 일회용 수거함)에 버린다.

미사용 의약품이나 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

1) 2℃-8°C에서 보관한다.

2) 빛으로부터 보호하기 위해 바이알은 외부 상자 안에 보관한다.

3) 얼리거나 흔들지 않는다.

작용기전

글로피타맙은 B 세포의 표면에 발현된 CD20과 이가로 결합하고 T 세포의 표면에 발현된 T-세포 수용체 복합체의 CD3와 일가로 결합하는 이중특이성 단클론 항체이다. B 세포의 CD20 및 T 세포의 CD3와 동시에 결합함으로써 글로피타맙은 면역학적 시냅스 형성과 함께 후속 T-세포 활성화 및 증식, 사이토카인 분비, 및 세포 용해 단백질의 매개를 통해 CD20이 발현된 B 세포의 용해를 야기한다.

약력학

재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종이 있는 거의 모든 환자(98.6%)에서 이 약의 치료 개시 전, 말초 B세포 수는 70세포/µL 미만 이였고, 이 약의 치료기간 동안 낮은 수준을 유지하였다.

1주기(단계적 용량증가 투여) 동안, 이 약 주입 후 6시간 시점에 혈장 IL-6 수치의 일시적인 증가가 관찰되었다. 이는 주입 후 20시간 시점까지 상승한 상태를 유지하였으며, 다음 주입 전 베이스라인으로 수준으로 복귀하였다.

비구획 분석에서 글로피타맙의 혈청 농도는 주입 종료 시 최고농도(C_max)에 이르며 이중 지수 방식으로 감소하는 것으로 나타났다. 글로피타맙은 연구한 용량 범위(0.005mg ~ 30mg)에 걸쳐 선형적이고, 용량 비례적인 약동학적 특성을 나타내며, 시간과 무관하다.

(1) 흡수

이 약은 점적 정맥 주입으로 투여한다. 주입 종료 시 글로피타맙 최고혈중농도(C_max)에 도달했다.

(2) 분포

정맥 투여 후 중심 분포용적은 3.38L였으며, 이는 총 혈청 용적에 가깝다. 말초 분포용적은 2.13L였다.

(3) 대사

글로피타맙의 대사는 직접적으로 연구되지 않았다. 항체는 주로 이화작용에 의해 소실된다.

(4) 제거

글로피타맙의 혈청 농도–시간 자료는 2 구획 및 시간에 독립적인 청소율과 시간에 가변적인 청소율 모두를 포함하는 집단 약동학 모델로 설명된다.

시간에 독립적인 청소율 경로는 0.627 L/day로 추산되었고 시간에 가변적인 초기 청소율 경로는 0.584 L/day로 추산되었으며 시간 경과에 따른 지수 함수적인 제거(Kdes ~ 0.614/day)가 있었다. 초기 총 청소율 값부터 시간에 독립적인 청소율까지만 추산된 반감기는 1.26 일로 추산되었다.

선형 단계(즉, 시간에 가변적인 청소율의 기여가 무시할 수 있는 양으로 줄어듦)에서의 유효 반감기는 집단 약동학적 분석에 근거하여 6.10일의 대표적인 선형 유효 반감기로 추정할 수 있다.

(5) 특정 집단에서의 약동학

① 소아

소아 환자를 대상으로 글로피타맙의 약동학을 연구하기 위한 시험은 실시되지 않았다.

② 고령자

집단 약동학 분석에 근거하여, 65세 이상의 환자와 65세 미만의 환자에서 글로피타맙의 노출의 차이는 확인되지 않았다.

③ 신장애

집단 약동학 분석에서 크레아티닌 청소율은 글로피타맙의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 경증 또는 중등도의 신장애(크레아티닌 청소율(CrCL) 30 mL/min 이상 90 mL/min 미만) 환자에 있어 글로피타맙의 약동학은 신기능이 정상인 환자와 유사하였다. 경증 또는 중등도 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자를 대상으로 한 시험은 실시되지 않았다.

④ 간장애

집단 약동학 분석에서 간장애는 글로피타맙의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 경증의 간장애(총 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)를 초과하거나 1.5 x ULN 이하, 또는 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 가 정상 상한치(ULN)를 초과) 환자에서 글로피타맙의 약동학은 정상 간기능 환자와 유사했다. 경증의 간장애 환자에서 용량 조정은 필요하지 않다. 이 약은 중등도 및 중증의 간장애 환자에 대해 연구되지 않았다.

• 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)

이 약의 단독요법의 유효성은 적어도 두 가지 이상의 전신요법 후 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자 155 명을 대상으로 한 단일군, 공개 다기관, 다중 코호트 임상시험인 NP30179시험에서 평가하였다. 이 시험에서는 이전에 동종 조혈 모세포 이식을 받은 환자, 이전의 또는 활동성 중추신경계 림프종을 나타낸 환자, ECOG 수행 상태가 2 이상인 환자, 크레아티닌 청소율(CrCL)이 50mL/min 미만인 환자 또는 간의 아미노 전이 효소가 ULN의 3배를 초과하는 환자는 제외하였다.

1주기 제 1일에 오비누투주맙 전처치 이후 환자는 단계적 용량 증가 일정에 따라 1주기 제 8일 에 이 약 2.5mg을, 1주기 제 15일 에 이 약 10mg을, 그리고 2주기 제 1일 에 이 약 30mg을 투여받았다. 환자는 3-12주기의 제 1일 에 이 약 30mg을 계속 투여받았다. 환자들은 해열제, 항히스타민제, 글루코코르티코이드를 포함한 전처치를 받았다(‘용법∙용량’ 참조). 각 주기의 기간은 21일이었다.

이 약 치료의 중앙값은 5주기(범위: 1 ~ 13주기)이었다.

베이스라인의 인구 통계학적 특성 및 질환 특성은 다음과 같았다.중앙값 연령은 66세(범위: 21 ~ 90세)였고, 남성은 65.2%였으며, 백인은 76.8 %, 아시아인은 4.5 %, 그리고 흑인 또는 아프리카계 미국인은 1.9 %, 히스패닉계 또는 라틴계는 5.8 %였으며, ECOG 수행 상태는 0(44.5 %) 또는 1(54.2 %)이었다. 대부분의 환자(71.0 %)는 달리 명시되지 않은 DLBCL을 가지고 있었고, 18.7 %는 여포성 림프종에서 변형된 DLBCL을 나타냈으며, 6.5 %는 고등급 B세포 림프종(HGBCL)을, 3.9 %는 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(PMBCL)을 가지고 있었다.

선행 요법의 차수와 관련된 중앙값 수는 3(범위: 2 ~ 7)이었고, 환자의 39.4 %가 2차의 선행 요법을 받았으며 60.6 %가 3차 이상의 선행 요법을 받았다. 모든 환자는 선행 화학요법 및 항-CD20 단클론 항체요법을 받았고, 환자의 33.5 %는 앞선 CAR T 세포 요법을 받았으며, 환자의 18.1 %는 자가 조혈 모세포 이식을 받았다. 대부분의 환자(89.7 %)는 불응성 질환을 나타냈고, 환자의 58.7 %는 일차 불응성 질환을 나타냈으며, 환자의 84.5 %는 그들의 마지막 선행 요법에 반응하지 않았으며, 이전에 CAR T세포 요법을 받은 환자의 88.5 %는 CAR T세포 요법에 불응성이었다.

일차 유효성 평가변수는 2014 Lugano 기준을 사용하여, IRC가 평가한 완전 반응률(CR)이었다. 이차 유효성 평가변수에는 IRC가 평가한 전체 반응률(ORR), 반응 지속기간(DOR), 완전 반응 지속기간(DOCR)이 포함되었다.

유효성 결과를 표 7에 요약하였다. 첫 번 반응까지의 시간(TFOR)의 중앙값은 42일이었다(범위 31-178일). 반응자들의 반응 지속 기간(DOR)에 대한 추적 관찰 중앙값은 12개월이었다.

표 7. 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자에서의 이 약 단독요법 투여의 IRC 평가유효성 결과

CI=confidence interval(신뢰 구간), IRC=Independent Review Committee(독립적 검토 위원회), NE=not estimable(추정 불가).

a. 중도탈락 된 관찰(Censored observations)

b. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정치에 근거한 무사건율.

c. 최초 반응일(PR 또는 CR) 부터 질병진행 또는 어떤 원인으로 인한 사망까지.

완전 반응 지속기간(DOCR)의 중앙값은 추정할 수 없었다(95% CI: 16.8, NE). 완전반응자에서 첫 완전반응(CR) 이후 6, 12, 18개월 시점에서 Kaplan-Meier 추정한 무사건율 (event-free rate)은 각각 88.4%, 73.1%, 63.9% 이었다.

유효성 평가집단에는 글로코코르티코이드 전처치로 덱사메타손이 필수인 환자 코호트(N=40)가 포함되었다. 이 코호트에서 IRC 평가 ORR은 52.5% (95% CI: 36.1, 68.5), CR은 47.5% (95% CI: 31.5, 63.9)였다.

그림 1:  이 약 단독요법을 투여 받은 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자에서 IRC 평가 완전반응 기간

그림 2:  이 약 단독요법을 투여 받은 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자에서 IRC 평가 반응의 기간

4) 면역원성

모든 단백질 치료제와 같이 잠재적인 면역원성이 있다.

NP30179 시험에서 글로피타맙 단독요법을 투여 받았던 환자 중 대부분(94.6 %, N=418)은 베이스라인에서 ADA에 대해 음성이었으며, 이 약의 치료 전반에서 계속 음성이었다. 2명(0.5%)의 환자는 베이스라인에서 ADA 음성이었고 치료 중 ADA 양성이 되었다. 환자 3명(0.7%)은 베이스라인과 한 번 이상의 투여 후 시점에서 ADA가 양성이었다. 글로피타맙에 대한 항체를 보유한 환자의 수가 제한적이기 때문에 면역원성이 유효성 또는 안전성에 미치는 잠재적 영향에 대해 결론을 도출할 수 없다.

면역반응의 검출은 사용한 측정법의 민감도 및 특이성, 검체의 취급, 검체 채취 시기, 병용약물, 그리고 기저질환에 크게 영향을 받는다. 이러한 이유로 이 약에 대한 항체의 발생률과 다른 제품에 대한 항체의 발생률을 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.

5) 비임상 정보

(1)발암성

이 약의 발암 가능성을 확립하기 위한 발암성시험은 수행하지 않았다.

(2) 유전독성

이 약의 변이원성 가능성을 확립하기 위한 시험은 수행하지 않았다.

(3) 수태능 장애

이 약의 영향을 평가하기 위한 동물에서의 수태능 평가는 수행하지 않았다.

(4) 생식독성

이 약의 영향을 평가하기 위한 동물에서의 생식독성 시험은 수행하지 않았다.

임신 첫 3개월 동안의 항체의 낮은 태반 전이, 글로피타맙의 작용기전(B 세포 고갈, 표적 의존적인 T-세포 활성화 및 사이토카인 방출), 이 약의 이용 가능한 안전성 자료, 그리고 다른 항-CD20 항체에 대한 자료에 근거할 때, 최기형성과 관련한 위험은 낮다. 장기적인 B 세포 고갈은 기회감염의 위험도 증가로 이어질 수 있으며, 이는 태아 상실을 일으킬 수 있다. 이 약 투여와 관련된 일시적인 사이토카인 방출 증후군 또한 태아에게 해로울 수 있다.

(5) 기타

사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이를 대상으로 한 시험에서, 오비투누주맙 전처치 없이 글로피타맙(0.1mg/kg)을 단회 정맥 내 투여한 후 중증 사이토카인 방출 증후군을 경험한  동물에서 위장관에서의 미란, 비장과 간의 굴맥관 및 산발적으로 몇몇 다른 장기에서의 염증성 세포 침윤이 나타났다. 이러한 염증성 세포 침윤은 사이토카인으로 유발된 면역세포 활성화에 의해 이차적으로 발생했을 가능성이 있다.

오비누투주맙으로 전처치한 결과 사이토카인 방출 및 말초혈액과 림프조직에서의 B세포 고갈과 관련된 이상 영향이 약화되었고, 이는 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 적어도 10배 더 높은 글로피타맙의 용량(1mg/kg)을 투여 가능하게 했으며, 그 결과 C_max는 권장 용량인 30mg에서의 인체 C_max의 최대 3.74배가 되었다.

글로피타맙에 대한 모든 소견은 약물학적으로 매개된 효과이며 가역적이라고 여겨졌다. 사이노몰거스 원숭이에서 글로피타맙은 높은 면역원성을 나타냈으며, 이는 노출 상실과 약물학적 효과의 상실로 이어졌기 때문에 4주보다 더 긴 시험은 수행하지 않았다.