1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 이상반응

4. 일반적 주의

5. 상호작용

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

7. 소아에 대한 투여

8. 고령자에 대한 투여

9. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여

10. 임상검사치에의 영향

11. 과량투여시의 처치

12. 적용상의 주의

13. 보관 및 취급상의 주의사항

14. 기타

15. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용 기전

이 약의 유효 성분인 페그세타코플란은 선형 PEG 분자의 말단에 공유 결합된 두 개의 동일한 펜타데카펩티드(pentadecapeptide)로 구성된 대칭 분자다. 이 약의 분자량은 약 43.5 킬로달톤(kDa)이다. 이 펩티드 성분은 보체 C3에 결합하고 보체 연쇄반응을 광범위하게 억제한다. 40 kDa PEG 성분은 완제의약품 투여 후 체내에서 용해도를 개선하고 잔류시간을 더 연장시킨다.

이 약은 보체 단백질 C3 및 C3b에 고친화도로 결합하여 C3의 절단 및 보체 활성화의 하류(downstream) 단계를 조절한다. 발작성 야간 혈색소뇨증에서 혈관 외 용혈(EVH, Extra-Vascular Haemolysis)은 C3b 옵소닌화에 의해 촉진되는 반면, 혈관 내 용혈(IVH, Intra-Vascular Haemolysis)은 하류(downstream) 막 공격 복합체(MAC, Membrane Attack Complex)에 의해 매개된다. 이 약은 C3b 및 MAC 형성 과정에 모두 작용하여 EVH 및 IVH로 이어지는 메커니즘을 제어함으로써 보체 연쇄반응을 광범위하게 조절하여 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 보체 매개 용혈 활성을 지속적으로 감소시킨다.

(2) 약력학적 효과

APL2-302 시험에서 평균 C3 농도는 이 약 투여 군의 경우 베이스라인 0.94 g/L에서 16주차 3.83 g/L로 증가했으며, 48주차까지 유지되었다. APL2-308 시험에서 평균 C3 농도는 베이스라인 0.95 g/L에서 26주차 3.56 g/L로 증가했다.

APL2-302 시험에서 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 비율은 베이스라인 66.80%에서 16주차 93.85%로 증가했으며 48주차까지 유지되었다. APL2-308 시험에서 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 평균 백분율은 베이스라인 42.4%에서 26주차 90.0%로 증가했다.

APL2-302 시험에서 C3 침착이 있는 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 평균 백분율은 베이스라인 17.73%에서 16주차 0.20%로 감소했으며 48주차까지 유지되었다. APL2-308 시험에서 C3 침착이 있는 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 평균 백분율은 베이스라인 2.85%에서 26주차 0.09%로 감소했다.

발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 이 약은 헤모글로빈 수치를 개선시키고, 절대 망상적혈구 수(ARC) 및 젖산탈수소효소(LDH) 수치를 감소시켰다.

(3) 심장 전기생리학

이 약의 권장 용량에서 임상적으로 유의한 QTc 간격의 증가(20 msec 이상 증가)는 관찰되지 않았다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약은 피하 투여되어 전신 순환계로 점진적으로 흡수되며 건강한 지원자에서 단회 피하 투여 후 Tmax 중앙값은 108~144시간(4.5~6.0일)이었다. 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 주 2회 1,080 mg을 투여한 후 항정 상태 혈청 농도는 첫 번째 투여 후 약 4~6주 후에 달성되었다. 보체 억제제 경험 환자(연구 APL2-302)에서 기하 평균(CV%) 항정 상태 혈청 농도는 16주 동안 치료받은 환자에서 655(18.6%) ~ 706(15.1%) ug/mL이었다. 48주차까지 이 약을 계속 투여받은 환자(n=22)의 항정 상태 농도는 623 ug/mL(39.7%)로 48주차까지 이 약의 치료 농도가 지속 가능함을 보여준다. 보체 억제제 미경험 환자(연구 APL2-308) 26주차에 기하 평균(CV%) 항정 상태 혈청 농도는 주 2회 투여 시 744 ug/mL(25.5%)였다. 이 약의 피하 용량의 생체이용률은 집단 PK 분석에 근거하여 76%로 추정된다.

(2) 분포

이 약의 중심 분포용적의 평균(CV%)은 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 약 3.98L(32%)이다.

(3) 대사

페길화 펩티드 구조를 기반으로 하는 이 약의 분해는 이화작용을 통해 작은 펩티드, 아미노산 및 PEG로 분해될 것으로 예상된다.

(4) 배설

필리핀 원숭이에서 실시된 방사선 표지 시험 결과, 이 약의 주요 제거 경로는 소변 배설이었다.

이 약의 다회 피하 투여시, 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서의 추정 평균(CV%) 청소율(CL)은 0.015 L/시간(30%)이고 유효 소실 반감기(T_1/2)의 중앙값은 8.6일이다.

(5) 특수 집단

집단-PK 분석 결과, 연령, 성별, 인종이 이 약의 약동학에 대한 영향은 확인되지 않았으나 데이터가 제한적이므로 결정적인 것으로 간주되지 않는다.

기준 체중인 70kg 환자와 비교할 때 항정 상태 평균 농도는 체중이 50kg인 환자에서 약 20% 더 높을 것으로 예측된다. 체중이 40kg인 환자는 평균 농도가 약 45% 더 높을 것으로 예측되었으나, 체중이 50kg 미만인 환자에 대한 이 약의 안전성 프로파일에 대한 데이터는 제한적이다.

① 고령자

임상시험 시 연령에 따른 유의한 차이는 확인되지 않았으나, 연령에 따른 영향을 결론짓기에는 만 65세 이상 고령자의 수가 제한적이었다.

② 신장애

크레아틴 청소율이 30mL/분 미만으로 정의되는 중증 신장애 환자 8명(20mL/분 미만인 환자 4명)을 대상으로 한 시험에서 신장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 혈액 투석이 필요한 말기신부전 환자에서 이 약 1,080mg을 주 2회 투약하여 진행한 임상 데이터는 없다.

③ 간장애

이 약의 약동학에 대한 간장애의 영향을 판단하기 위한 연구는 수행되지 않았다. 생체 내 변환은 주로 이화 작용을 통해 이루어지므로 간장애는 이 약의 청소율에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

3) 임상시험 정보

발작성 야간 혈색소뇨증 환자를 대상으로 한 이 약의 유효성 및 안전성은 2건의 공개 라벨, 무작위 대조 임상 3상 시험(APL2-302 시험 및 APL2-308시험)에서 평가되었다. 시험을 완료한 모든 환자는 별도의 장기 연장 시험에 등록할 수 있었다.

두 시험 모두에서 환자들은 이 약을 사용한 치료 제1일 이전 2년 이내 또는 치료를 시작한 후 2주 이내에 폐렴구균, 수막구균 A, C, W, Y, B형 및 B형 헤모필루스 인플루엔자에 대한 백신 접종을 받았다. 제1일 이후 백신 접종을 받은 환자는 백신 접종 후 2주까지 적절한 항생제로 예방적 치료를 받았다. 또한 예방적 항생제 치료는 보체 억제제 치료를 받고 있는 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에 대한 현지 치료 지침에 따라 시험자의 판단에 의해 시행되었다.

이 약의 용량은 매주 2회 1,080 mg이었다. 필요한 경우 이 약의 용량을 3일마다 1,080 mg으로 조정할 수 있었다. 이 약은 피하 주입으로 투여되었으며 주입 시간은 약 20~40분이었다.

(1) APL2-302 시험

APL2-302 시험은 16주간의 공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 연구 이후 32주 동안의 공개 라벨 연장 기간(OLP, Open-Label Period)을 시작하였다. 이 시험에는 최소 이전 3개월 동안 안정적인 용량의 에쿨리주맙으로 치료를 받고 헤모글로빈 수치가 <10.5 g/dL인 발작성 야간 혈색소뇨증 환자가 등록되었다.

시험 참여 기준을 충족하는 환자는 당시 에쿨리주맙 용량 외에 추가로 이 약 1,080 mg을 매주 2회 피하 투여받는 4주 동안의 도입기에 진입하였다. 그런 다음 환자를 1:1 비율로 무작위 배정하여 16주간의 무작위 배정 대조 기간(RCP) 동안 이 약 1,080 mg을 매주 2회 투여하거나 당시 사용 중인 용량의 에쿨리주맙을 투여했다.

1차 및 2차 유효성 평가변수는 16주차에 평가되었으며, 1차 유효성 평가변수는 베이스라인 대비 16주차(RCP, Randomised Controlled Period)의 헤모글로빈 수치 변화량이었다. 베이스라인은 이 약의 첫 번째 용량을 복용하기 전에 기록된 측정치의 평균으로 정의되었다. 주요 2차 유효성 평가변수는 무작위 배정 대조기간(RCP) 동안 수혈이 필요하지 않은 환자의 비율로 정의된 수혈 회피와 절대 망상적혈구 수(ARC), 젖산탈수소효소(LDH)수치 및 FACIT(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-피로 척도 점수의 베이스라인 대비 16주차의 변화량이었다.

총 80명의 환자가 무작위 배정되어 41명이 이 약으로, 39명이 에쿨리주맙으로 치료를 받았다. 인구학적 특성 및 베이스라인 질병 특성은 전반적으로 치료군 간에 균형을 이루고 있었다(표 3). 이 약으로 치료를 받은 군의 환자 총 38명과 에쿨리주맙 군의 환자 39명이 16주간의 무작위 배정 대조기간(RCP)을 완료하고 32주간의 공개 라벨 연장 기간(OLP)을 지속하였다. 시험계획서에 따라 환자 15명의 투여 용량을 3일마다 1,080 mg으로 조정하였다. 12명의 환자에 대해 유익성 평가를 수행하였고 12명의 환자 중 8명이 용량 조정의 이점을 입증하였다.

표 3. APL2-302 시험의 환자 베이스라인 인구 통계 및 특성

이 약은 1차 평가변수인 16주차 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 변화량이 에쿨리주맙보다 우월했다(P<0.0001). 16주차 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 2.4g/dL, 에쿨리주맙 군에서 –1.5g/dL로 확인되어, 이 약과 에쿨리주맙은 3.8g/dL의 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 변화량의 차이가 확인되었다.(그림 1). 이 약과 에쿨리주맙 군 간의 치료 효과 차이는 2주차부터 명백했으며 16주간의 무작위 배정 대조기간(RCP) 동안 지속되었다.

비열등성은 수혈 회피 및 절대 망상적혈구 수(ARC)의 주요 2차 평가변수에서 입증되었다. 수혈 회피는 이 약 치료군의 85%의 환자에서 달성된 반면, 에쿨리주맙 치료군에서는 15%였다. 이 약으로 치료를 받은 군에서의 베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수(ARC) 변화량은 -136 ×10⁹/L였고 에쿨리주맙 군에서 28×10⁹/L였으며, 이는 에쿨리주맙과 비교하여 164 × 10⁹/L 감소를 나타냈다.

비열등성은 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH)의 변화량에서 충족되지 않았다. 그러나 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH) 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 -15 U/L였고 에쿨리주맙 군에서 -10 U/L였으며, 이는 에쿨리주맙과 비교하여 5 U/L 감소를 나타냈다.

베이스라인 대비 FACIT-피로 척도 점수 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 9.2점, 에쿨리주맙으로 치료한 군에서 -2.7점이었으며, 이는 에쿨리주맙과 비교하여 11.9점의 증가를 나타냈다. 계층적 테스트로 인해 이 파라미터에 대한 베이스라인 대비 변화량은 공식적으로 시험되지는 않았다.

임상시험 결과는 수혈 후 데이터가 포함된 모든 관찰 데이터를 포함하여 1차 및 주요 2차 평가변수에 대한 모든 보조적인 분석에서 일관성 있게 확인되었다.

이 약으로 치료받은 환자에서 1차 및 주요 2차 유효성 분석은 성별, 인종 또는 연령에 따라 유의미한 차이를 나타내지 않았다.

헤모글로빈 정상화는 16주차에 이 약 치료군의 34%에서 달성된 반면, 에쿨리주맙 치료군에서는 0%였다. 젖산탈수소효소(LDH) 정상화는 이 약 치료군의 71%에서 달성된 반면, 에쿨리주맙 치료군에서는 15%였다.

총 77명의 환자가 32주간의 공개 라벨 연장 기간(OLP)에 진입했으며 이 기간 동안 모든 환자는 이 약을 투여받아 최대 48주까지 노출이 되었다. 48주차의 결과는 전반적으로 16주차의 결과와 일치했으며 지속적인 유효성을 뒷받침하였다.

(2) APL2-308 시험

APL2-308 시험은 등록 전 3개월 이내에 보체 억제제로 치료를 받은 적이 없고 헤모글로빈 수치가 정상 하한미만인 발작성 야간 혈색소뇨증 환자가 등록된 무작위 배정, 공개라벨, 표준 치료 대조 연구였다. 적격 환자는 2:1 비율로 무작위 배정되어 26주간의 치료 기간 동안 이 약 또는 보체 억제제를 제외한 표준 치료를 받았다.

무작위 배정은 28일차 이전 12개월 이내의 농축 적혈구(PRBC, Packed Red Blood Cell) 수혈 횟수(<4; ≥4)를 기반으로 층화되었다. 시험 중 어느 시점에서든 헤모글로빈 수치가 베이스라인보다 2 g/dL 이상 낮거나 발작성 야간 혈색소뇨증 관련 혈전색전증이 나타난 표준 치료군에 배정된 환자는 시험의 나머지 기간 동안 프로토콜에 따라 이 약으로 전환할 수 있었다.

총 53명의 환자(이 약에 35명의 환자, 표준 치료군에 18명의 환자)가 무작위 배정되었다. 인구학적 특성 및 베이스라인 질병 특성은 전반적으로 치료군 간에 균형을 이루고 있었다(표 4). 표준 치료군에 무작위 배정된 18명의 환자 중 11명은 헤모글로빈 수치가 베이스라인보다 2g/dL 이상 감소했기 때문에 이 약으로 전환했다. 시험계획서에 따라 환자 3명의 투여 용량을 3일마다 1,080 mg으로 조정하였다.

표 4 APL2-308 시험의 환자 베이스라인 인구 통계 및 특성

1차 및 2차 유효성 평가변수는 26주차에 평가되었다. 두 가지 공동 1차 유효성 평가변수는 헤모글로빈 안정화(수혈 없이 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 1 g/dL 초과하여 증가)와 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH) 수치 변화였다.

이 약은 첫 번째 공동 1차 평가변수(26주차까지 헤모글로빈 안정화)에 있어 표준치료군보다 우월했다(p<0.0001). 이 약으로 치료를 받은 군에서 35명의 환자 중 30명(85.7%)이 헤모글로빈 안정화를 달성한 반면, 표준치료군의 환자는 0명이 달성하였다. 이 약과 표준치료군 간의 조정된 차이는 73.1%(95% CI, 57.2%~89.0%)이었다.

이 약은 또한 두 번째 공동 1차 평가변수(26주차의 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH) 수치 변화)에 있어 표준치료군보다 우월했다(p<0.0001). 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH)의 최소 제곱의 평균 변화는 이 약으로 치료한 군에서 -1,870 U/L, 표준치료군에서 -400 U/L였다. 이 약과 표준 치료군의 차이는 -1,470 U/L(95% CI, -2,113~-827)이었다. 이 약과 표준 치료군 간의 치료 차이는 2주차에 명백했으며 26주차까지 유지되었다. 표준 치료군에서 젖산탈수소효소(LDH) 수치는 높게 유지되었다.

베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수(ARC)의 변화량, 베이스라인 대비 헤모글로빈의 변화량, 수혈 회피의 2차 유효성 평가변수에 있어 표준 치료군과 비교한 이 약의 우월성이 입증되었다.

이 약으로 치료를 받은 군에서의 베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수(ARC) 변화량은 -123 ×10⁹/L였고 표준 치료군에서 -19×10⁹/L였으며, 이는 표준 치료군과 비교하여 104 × 10⁹/L의 감소를 나타냈다.

이 약으로 치료를 받은 군의 베이스라인 대비 평균 헤모글로빈 변화량은 2.94 g/dL였고 표준치료군은 0.27 g/dL였으며, 표준치료군과 비교하여 2.67g/dL의 차이를 나타냈다.

수혈 회피는 이 약으로 치료를 받은 군의 32명(91%)의 환자에서 달성된 반면, 표준치료군에서는 1명(6%)이었다.

베이스라인 대비 FACIT-피로 척도 점수의 변화량에 대한 우월성은 입증되지 않았다. 그러나 베이스라인 대비 FACIT-피로 척도 점수 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 7.8점, 표준치료군에서 3.3점이었으며, 이는 표준치료군 비교하여 4.5점의 증가를 나타냈다.

4) 독성시험 정보

(1) 생식독성

이 약을 사용한 생식독성시험은 랫트, 토끼 및 필리핀 원숭이에 대하여 수행되었다. 임신 기간부터 분만까지 28mg/kg/day(인간 항정 상태 C_max의 2.9배)의 피하 용량으로 임신한 필리핀 원숭이에 이 약을 투여한 결과 대조군에 비해 유산 또는 사산이 통계적으로 유의하게 증가하였다. 만삭에 출산한 새끼에서 모체 독성이나 기형 유발 효과는 관찰되지 않았다. 또한 생후 6개월까지 새끼의 발달에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 기관 형성기부터 임신 2기까지 28 mg/kg/day의 용량을 투여한 원숭이 모체의 태자에서 이 약이 검출되었으나, 노출량은 미미했다(1% 미만, 약리학적으로 유의하지 않음).

(2) 발암성

이 약의 장기 동물 발암성 연구는 수행되지 않았다.

(3) 유전독성

이 약은 in-vitro 박테리아 복귀 돌연변이(Ames) 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으며, 인간 TK6 세포의 in-vitro 시험 또는 마우스의 in-vivo 소핵 시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.

(4) 반복투여독성

토끼와 필리핀 원숭이를 대상으로 인체 투여 용량(매주 2회 1,080 mg)의 최대 7배 용량을 피하 경로로 매일 투여하는 반복투여시험이 수행되었다. 두 종 모두에서 조직학적 소견으로 용량 의존적으로 상피 공포형성이 관찰되었으며, 다수 조직에서 공포화된 대식세포의 침윤이 확인되었다. 이러한 소견은 시판되는 다른 페길화된 약물에서 장쇄 PEG의 많은 누적 용량과 관련이 있었고, 임상적 결과가 없었으며, 유해한 것으로 간주되지 않았다.

신세뇨관 변성은 두 종 모두 인체 투여 용량보다 적거나 유사한 노출(C_max 및 AUC)에서 현미경 상으로 관찰되었으며, 이 약을 매일 투여한 4주에서 9개월 사이에 미미하였으며 비진행성이었다. 동물에서 신기능 장애의 명백한 징후는 관찰되지 않았지만, 이러한 소견의 임상적 유의성과 기능적 영향 결과는 알려져 있지 않다.