1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3. 이상사례

4. 일반적 주의

5. 상호작용

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

7. 소아에 대한 투여

8. 고령자에 대한 투여

9. 적용상의 주의

10. 보관 및 취급상의 주의사항

11. 전문가를 위한 정보

11.1 약력학적 특성

1) 작용기전

이 백신을 접종 받은 이후 인플루엔자를 방어하는 면역기전은 완전히 이해되지 않고 있다. 혈청 항체, 점막 항체 및 인플루엔자-특이 T세포가 면역의 역할을 할 수도 있다.

이 백신에는 면역을 유도하기 위해 접종자의 비인두내벽 세포에서 감염 및 복제되는 약독화 생 인플루엔자 바이러스가 함유되어 있다. 접종자로부터 얻은 비강 분비물로부터 감염 및 복제 가능한 백신 바이러스가 배양될 수 있다.

2) 약력학

배출 연구

이 백신의 3가 버전 접종 후 28일 이내에 백신 바이러스의 배출은 (1)6개월에서 59개월까지의 건강한 대상자를 등록한 다기관 연구 MI-CP129(N=200)와 (2)5세~49세 사이의 건강한 대상자를 등록한 다기관 연구 FM026(N = 344)에서 평가되었다. 각 연구에서, 비강 분비물은 접종 후 7일까지는 매일 채취하고, 4세 이하의 경우 9~25일까지는 격일 그리고 28일에 채취하고, 5세 이상의 경우 9~28일 까지 격일로 얻었다. 연구 MI-CP129의 경우, 25일 또는 28일에 양성 배출 샘플을 가진 접종자는 2개의 연속 샘플에서 음성으로 검출될 때까지 7일동안 매일 추가 배출 샘플을 수집했다. 이 연구 결과는 표6에 제시되었다.

표 6: 배출 비율, 양, 기간에 따른 특정 연령에서 이 백신의 3가 버전 배출 특성 (Study MI-CP129 and Study FM026)

^‡ 28일 중 어느 시점에서든 바이러스가 검출된 대상자의 비율

^§ 단일 백신 바이러스에 대해 양성인 샘플 중 28일 이내에 최고 역가

^¶ 이 백신 및 이 백신의 3가 버전은 24개월 미만 신생아 및 영아에게 투여할 수 없다 [사용상의 주의사항 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것]

^# 이전에 1-3일차에 배출한 단일 대상자; 23일차에 1.5 log₁₀ 보다 낮은 TCID₅₀/mL

^Ϸ 이전에 배출한 적이 없는 피험자; 1.5 log₁₀ 보다 낮은 TCID₅₀/mL

^β 이전에 배출한 적이 없는 피험자; 1.0 log₁₀ 보다 낮은 TCID₅₀/mL

각 그룹에서 백신 접종 후 2~3일 째에 비강에서 바이러스가 검출 (배출)된 대상자의 비율이 가장 높았으며, 2-49세의 대상자 (n=443) 중 백신 접종 후 11일 이후 검출된 바이러스 역가는 1.5 log₁₀TCID₅₀/mL를 초과하지 않았다.

전파 연구

전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구 D145-P500 연구가 3세 미만의 영아 및 어린이를 대상으로 어린이집에서 수행되어 백신 접종을 받은 개인에서 백신 접종을 받지 않은 개인으로의 백신 바이러스 전파를 평가했다. 8개월에서 36개월 사이의 총 197명의 영아 및 어린이를 무작위로 배정하여 이 백신의 3가 버전(N = 98) 또는 AF-SPG (백당-인산-글루탐산염으로 안정화된 요막강액) 위약(N = 99)을 1회 투여했다. 바이러스 배출 평가는 21일 동안 월, 수, 금요일에 비강 면봉 표본을 채취하고 배양하여 평가되었다. 야생형 A(A/H3N2) 인플루엔자 바이러스는 연구 기간 동안 지역사회와 연구 집단에서 순환한 것으로 기록되었지만 A형(A/H1N1) 및 B형 균주는 그렇지 않았다.

적어도 하나의 백신 균주가 이 백신의 3가 버전 접종자의 80%에서 분리되었다. 백신 접종 후 1-21일(평균 7.6일 ± 3.4일)에 균주가 회수되었다. ca 및 ts 표현형은 현지 연구실에서 분리된 250개 균주에 대해 테스트한 결과 135개에서 보존되었다. 10개의 인플루엔자 분리주(9개의 인플루엔자 A, 1개의 인플루엔자 B)를 총 7명의 위약군으로부터 배양했다. 이 중, 한 위약 접종자는 동일한 놀이그룹의 이 백신의 3가 버전 접종자에 의해 전파된 백신 바이러스로 확인된 경미한 증상이 있는 B형 바이러스 감염을 겪었다. 이 B형 분리주는 백신 균주의 ca, ts 및 att 표현형을 유지했으며 동일한 놀이그룹 내에서 백신 접종자로부터 배양된 B형 바이러스와 비교할 때 동일한 유전적 서열을 가졌다. 인플루엔자 A형 분리주 중 4개는 야생형 A/Panama(H3N2)로 확인되었다. 나머지 분리주는 더 이상 특성화 할 수 없었다.

단일 전파 사례(B형 백신 균주의 분리)를 가정할 때, 이 어린이집 환경에서 이 백신의 3가 버전 접종자 1명과 밀접하게 접촉한 영아 혹은 어린이가 백신 바이러스에 감염될 확률은 Reed-Frost 모델을 기반으로 0.58% (95% CI: 0, 1.7)이었다. Reed-Frost 모델에 따라, 이 백신의 3가 버전 접종자가 증가할 때마다 전파 가능성의 추정치는 증가하였다.

3) 임상적 유효성

이 백신의 유효성은 3가 버전을 접종 받은 피접종자와 이 백신을 접종 받은 피접종자 간의 백신 접종 이후 혈구응집억제반응 (hemagglutination inhibition, HAI) 항체 기하평균 역가(geometric mean titer, GMT) 비교를 근거로 하고 있다.

이 백신의 3가 버전은 이 백신과 동일하고 유일한 차이는 이 백신에 4번째 바이러스주(2번째 B형주)가 추가되었다는 것이므로, 이 백신은 이 백신의 3가 버전의 임상 경험과 관련되어 있다. 여러 대조 임상시험에서, 이 백신의 3가 버전은 30,000명 이상에게 접종되었으며, 소아 및 성인에서 그 유효성을 입증하였다.

(1) 소아에 대한 이 백신의 면역반응 시험

Study MI-CP208

2-17세의 어린이 및 청소년을 대상으로 이 백신의 면역원성을 이 백신의 3가 버전 (활성 대조군)과 비교, 평가하기 위하여 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 활성 대조군, 비열등성 시험 (MI-CP208)을 실시하였다. 총 2,312명의 시험대상자들이 이 백신 또는, 이 백신.의 2가지 B 바이러스주 중 1개의 바이러스주에 해당되는 B형주를 각각 포함한 3가 버전의 2가지 제형(B/Victoria 포함군 또는 B/Yamagata 포함군)인 대조 백신 중 1개의 제형을 접종 받도록 3:1:1 비율로 무작위 배정되었다.

접종 이후 4개의 바이러스주 별 혈청 혈구응집억제반응(HAI) 항체 기하평균 역가(GMT)를 비교하여 면역원성을 평가하였다. 이 백신을 접종 하였을 때, 4개의 바이러스주 별 GMT HAI 항체 비율이 사전 지정된 비열등성 기준^*을 만족하였다. 이 백신은 3가 버전의 2가지 제형에 대해 각각 면역학적 비열등함을 입증하였다. 이러한 데이터는 2번째 B형주의 첨가는 백신에 포함된 다른 바이러스주들에 대한 면역 간섭을 유발하지 않았다는 증거를 제공한다.

* 비열등성 기준 : 각 바이러스 주별 GMT, HAI 항체 비율(3가의 GMT/4가의 GMT)의 95% CI 상한 값이 1.5 이하

(2) 이 백신의 3가 버전의 소아 유효성 시험

이 백신의 3가 버전에 대한 소아 환자군의 유효성 데이터 중, 주요 대조 시험의 유효성 결과가 아래 표 7, 8 및 9에 요약되어 있다. 위약 대조 시험은 2번째 절기 재접종을 포함하였다. 주사형 인플루엔자 백신을 이용한 활성 대조군 시험에서 이 백신의 3가 버전은 우월성을 보였다.

Study D153-P501

고위험 질환이 없는 12-35개월의 영아 및 어린이를 대상으로, 배양을 통해 확인된 인플루엔자 질환에 대한 3가 버전의 유효성을 평가하기 위하여 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험 (D153-P501)을 실시하였다. 이 임상시험의 1차 평가변수는 배양을 통해 확인된 인플루엔자 바이러스 아형 항원이 바이러스 백신주와 일치하는 인플루엔자 질환의 예방이었다. 1년차에 총 3,174명의 영아 및 어린이들이 최소 28일 간격으로 시험용 백신 또는 위약을 2회 접종 받도록 3:2(백신: 위약)로 무작위 배정되었다. 2년차에 시험용 백신군 영아 및 어린이들은 3가 버전 또는 위약을 1회 접종 받았다. 상세 결과에 대해서는 표 7을 참조한다.

Study AV006

AV006은 2개의 연속적인 절기 동안, 배양을 통해 확인된 인플루엔자에 대한 3가 버전의 유효성을 평가하기 위하여 고위험 질환이 없는 미국의 영아 및 어린이를 대상으로 실시한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험이었다. 이 시험의 1차 평가변수는 1년차에 백신을 2회 접종 받고 2년차에 1회 재접종을 받은 영아 및 어린이의, 배양을 통해 확인된 인플루엔자 바이러스 아형 항원이 바이러스 백신주와 일치하는 인플루엔자 질환의 예방이었다. 이 시험의 1년차에 15-71개월의 영아 및 어린이 1,602명이 2:1(백신: 위약)로 무작위 배정되었다. 2년차에 시험용 백신군 영아 및 어린이들은 3가 버전 또는 위약을 1회 접종 받았다. 상세 결과에 대해서는 표 8을 참조한다.

표 7: D153-P501 및 AV006 위약 대조 영아 및 어린이 시험에서의 3가 버전의 유효성

^a M = 개월수

^b 1년차 유효성 분석 대상인 시험 참여자 수

^c 배양을 통해 확인된 인플루엔자 질환이 위약에 비해 감소한 비율

^d D153-P501에서 1년차에 백신을 2회 접종 받고 2년차에 위약을 접종 받은 영아 및 어린이들의 경우, 2년차의 유효성은 각각 56.2%(95% CI: 30.5, 72.7)와 44.8%(95% CI: 18.2, 62.9)였기 때문에 2번째 절기 재접종의 필요성을 뒷받침하고 있다.

^e 일치 여부에 상관 없는 모든 바이러스주에 대한 유효성은 연구되지 않았다.

^f 주요 유행 바이러스주의 항원성은 백신의 대표 바이러스주인 H3N2 균주와 일치하지 않았으며, 항원성이 일치하지 않는 A/H3N2 주에 대한 유효성은 85.9%(95% CI: 75.3, 91.9)였다.

표 8: 배양을 통해 확인된 야생형 바이러스 아형 항원이 백신주와 일치하는 인플루엔자 질환에 대한 3가 버전과 위약의 유효성^a (D153-P501 및 AV006, 1년차)

^a D153-P501 및 AV006의 데이터는 시험용 백신을 2회 접종 받은 시험대상자들에 해당된다.

^b 계획서 순응 유효성 분석대상군 중 배양을 통해 확인된 인플루엔자 질환이 있는 시험대상자 수 및 비율

^c “모든 균주” 분석 시 각 시험, 각 치료군의 계획서 순응 유효성 분석대상군의 시험대상자 수

^d D153-P501의 경우, 인플루엔자는 백신 접종 이후 12개월간 유행하였다.

^e 추정치는 A/H1N1 바이러스주 및 A/H1N2주를 포함한다. 2가지 바이러스주 모두 항원성이 백신과 유사한 것으로 판단되었다.

Study MI-CP111

5세 미만의 영아 및 어린이를 대상으로 3가 버전의 유효성 및 안전성을 사노피 파스퇴르 사에서 제조한 주사형 불활화 3가 인플루엔자 백신 (활성 대조군) 과 비교, 평가하기 위하여 다국적, 무작위 배정, 이중 눈가림, 활성 대조군 임상시험(MI-CP111)을 실시하였다 (표9). 2004~2005년의 인플루엔자 절기 중에, 이전 6주 이내에 중증 천식이 없었고, 기관지확장제 또는 스테로이드를 사용하지 않았으며, 천명이 없었던 5세 미만의 영아 및 어린이 총 3,916명이 3가 버전에 무작위 배정되었고, 총 3,936명이 활성 대조군에 무작위 배정되었다. 이후 인플루엔자 바이러스로 인한 질환을 확인하기 위하여, 인플루엔자 절기 중에 참여자들을 추적 관찰하였다. 1차 평가변수인, 배양을 통해 확인된 변형된 CDC-ILI(미국 질병통제예방센터(CDC)에서 정의한 인플루엔자 유사질환, CDC-defined influenza-like illness)는 변형된 CDC-ILI로부터 ±7일 이내에 관련 야생형 인플루엔자 바이러스의 배양 결과가 양성인 경우로 정의되었다. 또한 변형된 CDC-ILI는 같은 날 또는 연속된 일수 동안의 발열(구강 체온 또는 그와 동등한 체온이 100°F(37.8℃) 이상)과 기침, 인후통 또는 콧물/비강 울혈로 정의되었다.

1차 유효성 분석결과, 변형된 CDC-ILI의 정의에 따르며 배양을 통해 검출된 야생형 인플루엔자 바이러스 유형/아형이 백신에 함유된 인플루엔자 바이러스 유형/아형과 일치 할 때, 3가 버전 백신은 활성 대조군에 비해 인플루엔자 발생률을 44.5%(95% CI: 22.4, 60.6) 감소시킨 것으로 나타났다. 바이러스주 별 및 유행균주와의 항원 유사성 별 결과는 표 10을 참조한다.

표 9: 주사형 인플루엔자 백신을 이용한 MI-CP111 활성 대조군 영아 및 어린이 시험에서의 3가 버전의 유효성 비교

^a M = 개월수

^b 계획서 순응 분석대상군의 시험 참여자 수

^c 주사형 인플루엔자 백신에 비해 3가 버전 백신 접종 후, 배양을 통해 확인된 인플루엔자 질환 발생이 감소한 비율

^d 주사형 인플루엔자 백신과 비교하였을 때, 6-23개월인 영아 3,686명의 경우에는 55.7%(39.9, 67.6) 감소되었고, 24-59개월인 어린이 4,166명의 경우에는 54.4%(41.8, 64.5) 감소된 것으로 나타났다.

표 10: 5세 미만인 영아 및 어린이의 야생형 균주로 인한, 배양을 통해 확인된 변형된 CDC-ILI^a에 대한 유효성 비교

^a 변형된 CDC-ILI는 같은 날 또는 연속된 일수 동안의 발열(구강 체온 또는 그와 동등한 체온이 100°F(37.8℃) 이상)과 기침, 인후통 또는 콧물/비강 울혈로 정의되었다.

^b 주사형 불활화 3가 인플루엔자 백신

^c 발생률 감소 정도는 국가 별, 연령 별, 이전의 인플루엔자 백신 접종 상태 별 및 천명 병력 상태 별로 조정되었다.

(3) 성인에 대한 이 백신의 면역반응 시험

Study MI-CP185

18-49세의 성인을 대상으로 이 백신의 안전성 및 면역원성을 3가 버전(활성 대조군)과 비교, 평가하기 위하여 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 활성 대조군 및 비열등성 시험(MI-CP 185)을 실시하였다. 총 1,800명의 시험대상자들이 이 백신을 1회 접종 받거나, 이 백신의 2가지 B형주 중 1개의 바이러스주에 해당되는 B형주를 각각 함유한 3가 버전의 2가지 제형인 대조 백신 중 1개의 제형을 1회 접종 받도록 시험기관에 의해 4:1:1 비율로 무작위 배정되었다.

접종 이후 4개의 바이러스주 별 혈청 혈구응집억제반응(HAI) 항체 기하평균 역가(GMT)를 비교하여 면역원성을 평가하였다. 이 백신을 접종 하였을 때, 4개의 바이러스주 별 GMT HAI 항체 비율이 사전 지정된 비열등성 기준^*을 만족하였다. 이 백신은 3가 버전의 2가지 제형에 대해 각각 면역학적 비열등성을 보였다. 이러한 데이터는 2번째 B형주의 첨가는 백신에 포함된 다른 바이러스주들에 대한 면역 간섭을 유발하지 않았다는 증거를 제공한다.

* 비열등성 기준 : 각 바이러스 주별 GMT, HAI 항체 비율(3가의 GMT/4가의 GMT)의 95% CI 상한 값이 1.5 이하

(4) 이 백신의 3가 버전의 성인 유효성 시험

성인에 대한 3가 버전의 유효성을 뒷받침하는 데이터는 대조 임상시험에서 비롯되고 있다.

Study AV009

Study AV009는 18세 이상 65세 미만의 시험대상자 4,561명을 대상으로 하는 3가 버전의 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 시험이었다. 항원성이 일치하지 않는 A/Sydney(H3N2) 주가 주로 유행한 인플루엔자 유행기간 동안 1차 평가변수인 모든 열성 질환의 발생률은 3가 버전은 13.2%, 위약은 14.6%로 보고되었다. 3가 버전은 기타 열성 질환 평가변수(중증열성질환, 상기도열성관련질환 등)들의 발생률에서 위약에 비해 통계적으로 유의한 17.4~21.9%의 감소를 보였다. 이 시험에서는 배양을 통한 인플루엔자 감염의 확인을 실시하지 않았다.

11.2 비임상 안전성 데이터

기존의 비임상 반복투여 독성시험, 생식 및 발생 독성 시험, 국소 내성 시험 및 바이러스 신경독성 시험을 근거로 볼 때, 비임상 데이터는 인체에 대한 특별한 위험이 없음을 보여주었다.