1) 이 약을 포함하여 베타 아밀로이드의 응집된 형태를 표적으로 하는 단일클론 항체는 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)을 초래할 수 있다; 자기공명영상(MRI)에서 뇌 부종 또는 고랑 삼출(sulcal effusions)로 관찰될 수 있는 부종이 있는 ARIA (ARIA-E) 및 미세출혈과 표재성 철침착증을 포함하는 헤모시데린 침착이 있는 ARIA (ARIA-H). ARIA-H는 알츠하이머병 환자에서 자연적으로 발생할 수 있다. 응집된 형태의 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 단일클론 항체와 관련된 ARIA-H는 일반적으로 ARIA-E의 발생과 관련하여 나타난다. 모든 원인의 ARIA-H와 ARIA-E는 함께 발생할 수 있다. ARIA는 대개 무증상이지만 발작 및 뇌전증 지속 상태를 포함하는 중대하고 생명을 위협하는 사례가 드물게 발생할 수 있다. ARIA와 관련하여 보고되는 증상이 있는 경우, 두통, 혼돈, 시각 변화, 어지러움, 오심 및 보행 장애가 포함될 수 있다. 국소 신경학적 결함도 발생할 수 있다. ARIA와 관련된 증상은 대개 시간이 지남에 따라 소실된다.

1) 이 약의 유효성분 또는 첨가제에 과민증이 있는 환자

1) 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)

위약 대조 임상 시험에서 ARIA는 레카네맙 투여 환자들에서 위약 투여 환자들에 비해 더 자주 관찰되었다. ARIA-E는 ARIA-H보다 더 자주 발생하였다. 치료적 확증 시험(시험 301)에서 대부분의 ARIA-E 사례(81%)는 확인 후 16주 이내에 소실되었다('4. 이상사례' 항 참고). ARIA의 발생률은 아포지단백 E(ApoE) ε4 동형접합 보유자(homozygous carrier)에서 이형접합 보유자(heterozygous carrier) 또는 비보유자(noncarrier)에 비해 더 높았다.

대부분의 ARIA 사례는 무증상이었다. 환자가 ARIA를 의심할 수 있는 증상을 경험하는 경우('4. 이상사례' 항 참고), 임상적으로 필요하다면 추가적인 MRI 검사를 포함하여 임상 평가를 수행해야 한다. ARIA가 있는 동안 환자가 증상을 경험하는 경우, 레카네맙 투여를 계속하기 전 임상적 평가를 수행해야 한다('용법용량' 항 참고).

2) 주입 반응

이 약의 임상 시험에서 주입 관련 반응이 관찰되었다; 대부분은 경증 또는 중등증이었으며 첫 번째 주입 시 발생하였다('용법용량' 항 참고). 주입 관련 반응의 경우, 주입 속도를 감소시키거나, 주입을 중단하고 임상적 지시에 따라 적절한 치료를 시작할 수 있다. 이후 주입 전 항히스타민제, 아세트아미노펜, 비스테로이드성 소염제 또는 코르티코스테로이드를 사용한 예방적 치료를 고려할 수 있다.

3) 항혈전제 복용

위약 대조 임상 시험에서 항혈전제의 병용은 이 약 투여시 ARIA-E 또는 ARIA-H의 위험을 증가시키지 않았다. 이 약과 항응고제를 함께 투여한 환자에서 직경 1 cm 이상의 뇌 내 출혈이 관찰된 바 있으므로, 이미 이 약을 투여받고 있는 환자에게 항응고제 또는 혈전용해제(예: 조직 플라스미노겐 활성화제) 투여를 고려할 때는 추가적인 주의가 필요하다 (‘4. 이상사례’ 참고)

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 이 약을 1회 이상 투여받은 2,203명의 환자를 대상으로 평가되었다.

초기 알츠하이머병 환자에 대한 시험 301의 이중 눈가림, 위약 대조 기간에 총 898명의 환자가 이 약을 2주에 1회 10mg/kg의 권장 용량으로 투여받았다. 가장 흔한 이상반응은 주입 관련 반응(26.3%), ARIA-H(14%), ARIA-E(12.6%) 및 두통(11.1%)이다.

2) 이상반응 목록

아래 표 4에 기재된 이상반응은 레카네맙에 대한 임상시험에서 축적되었다.

이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관에 따라 MedDRA 대표 용어로 기재된다. 이상반응은 다음 규칙을 사용하여 신체 계통기관 분류에 따라 평가된다: 매우 흔함 (≥1/10), 흔함 (≥1/100 이고 <1/10), 흔하지 않음 (≥ 1/1,000 이고 < 1/100), 드묾 (≥1/10,000 이고 < 1/1,000), 매우 드묾 (< 1/10,000), 빈도불명(가용한 자료로부터 추정할 수 없음). 각 빈도 분류 내에서, 이상반응은 중대성이 낮아지는 순으로 기재된다.

표 4. 이상반응

3) 특정 이상반응에 대한 설명

(1) 아밀로이드 관련 영상 이상 (ARIA)

전체 집단

아래 정보는 시험 301의 위약 대조 기간에 2주마다 레카네맙 10 mg/kg을 투여하도록 배정된 환자를 근거로 한다. 환자들은 시험 301 등록시 다음 기준에 해당하는 경우 제외되었다: 과거 최장 직경 1cm 이상의 뇌출혈, 4개 초과의 미세출혈, 표재성 철침착증, 혈관성 부종의 증거, 뇌 타박상의 증거, 동맥류, 혈관 기형, 감염성 병변, 주요 혈관 영역을 포함하는 다발성 열공 경색 또는 뇌졸중, 및 중증 소혈관 또는 백질 질환.

시험 301에서 이 약을 투여한 환자의 3%(29명/898명)에서 증상성 ARIA가 발생하였다. 이러한 증상이 있는 환자의 대부분(29명 중 25명)은 동시적 ARIA-H 여부에 관계없이 ARIA-E를 나타내었다. ARIA-E와 관련된 임상 증상은 관찰 기간 중 환자의 96%에서 소실되었다.

무증상 방사선적 사례를 포함하여, 시험 301에서 ARIA는 이 약 10mg/kg을 투여한 환자의 21%(193명/898명)에서 관찰되었으며, 위약을 투여한 환자의 10%(85명/897명)에서 관찰되었다.

ARIA-E

전체적으로 ARIA-E는 이 약을 투여한 환자의 13%(113명/898명)에서 관찰되었으며, 위약을 투여한 환자의 2%(15명/897명)에서 관찰되었다. 이 약을 투여한 환자 중 ARIA-E가 관찰된 환자 113명에서 최대 방사선적 중증도는 경도 33%(37명/113명), 중등도 58%(66명/113명), 중증 8%(9명/113명)였다. 증상이 있는 ARIA-E는 이 중 3%로, 대부분의 ARIA-E는 무증상이었다.. ARIA-E와 관련하여 보고된 증상이 있는 경우, 두통, 혼돈, 시각 변화, 어지러움, 오심 및 보행 장애가 포함될 수 있다. 국소 신경학적 결함도 발생할 수 있다. ARIA-E와 관련된 증상은 일반적으로 시간이 경과함에 따라 소실된다.

대부분의 ARIA-E 사례는 투여 시작 후 처음 3개월 이내에 발생하였다. 대부분의 ARIA-E 사례(81%)는 확인 후 4개월 이내에 소실되었다. 전체적으로, 환자의 3%에서 ARIA-E의 재발성 에피소드가 있었다.

이 약을 투여한 환자에서 ARIA-E의 발생률은 아포지단백 E(ApoE) ε4 보유자(이 약 16% 및 위약 2%)에서 비보유자(이 약 5% 및 위약 0.3%)에 비해 높았다. 발생률은 동형접합 보유자에서 이형접합 보유자 및 비보유자에 비해 높았다.

ARIA-H

단독(isolated) ARIA-H는 2주마다 이 약 10mg/kg을 투여한 환자의 9%(80명/898명)에서 관찰되었으며 위약을 투여한 환자에서는 8%(70명/897명)에서 관찰되었다. ARIA-H 환자 80명 중 이 약을 투여한 환자의 ARIA-H 미세출혈의 최대 방사선적 중증도는 경도 65%(52명/80명), 중등도 9%(7명/80명), 중증 1%(1명/80명)였다; ARIA-H 환자의 25%(20명/80명)는 경도의 표재성 철침착증이었다. ARIA-H의 대부분은 무증상이었고, 증상이 있는 ARIA-H는 환자의 1%(1명/80명)에서 보고되었다.

단독 ARIA-H의 비율은 ApoE ε4 보유자(이 약 9% 및 위약 9%)에서 비보유자(이 약 8% 및 위약 4%)에 비해 높았다. 발생률은 동형접합 보유자에서 이형 접합 보유자 및 비보유자에 비해 높았다.

직경 1cm 이상의 뇌 내 출혈은 시험 301에서 이 약 투여 후 6명/898명의 환자에서 보고되었으며, 위약을 투여한 환자에서는 2명/897명에서 보고되었다. 이 약을 투여한 환자에서 직경 1cm 이상의 치명적 사례를 포함한 뇌 내 출혈 사례는 다른 시험들에서도 보고되었다.

(2) APOE ε4 상태

시험 301의 위약 대조 기간에 ARIA의 발생률은 ApoE ε4 동형접합 보유자에서 이형접합 보유자 또는 비보유자에 비해 더 높았다. ARIA 관리에 대한 권고사항은 ApoE ε4 보유자와 비보유자 간에 차이가 없다. ARIA 발생 위험을 알리기 위해 이 약 투여를 시작할 때 ApoE ε4 검사를 고려할 수 있다.

(3) 항혈전제 병용

안정적 용량으로 항혈전제(아스피린, 기타 항혈소판제 또는 항응고제)를 복용하던 환자의 경우, 시험 301 베이스라인에서 이 약과의 병용이 허용되었다(이 약 투여군 중 334명, 위약 투여군 중 311명). 병용된 항혈전제의 대부분은 아스피린이었다. 항혈전제의 병용은 이 약 투여시 ARIA-E 또는 ARIA-H의 위험을 증가시키지 않았다. 이 약과 항응고제를 함께 투여한 환자에서 직경 1 cm 이상의 뇌 내 출혈이 관찰되었으므로, 이미 이 약을 투여받고 있는 환자에게 항응고제 또는 혈전용해제(예: 조직 플라스미노겐 활성화제) 투여를 고려할 때는 추가적인 주의가 필요하다.

(4) 주입 관련 반응

다음의 정보는 시험 301에서 위약 대조 기간에 2주마다 레카네맙 10mg/kg 투여군에 배정된 환자들을 근거로 한다.

주입 관련 반응은 이 약을 투여한 환자의 26%에서 관찰되었으며, 위약을 투여한 환자의 7%에서 관찰되었다. 대부분(75%)은 최초 주입 시 발생하였다. 주입 관련 반응의 대부분은 경증 또는 중등증(Grade 1 또는 2)였으며, 1% 미만의 환자에서 중증의 주입 관련 반응이 보고되었다. 주입 관련 반응으로 인해 이 약을 투여받은 환자의 1.3%가 투여를 중단하였다. 주입 관련 반응의 증상에는 발열 및 독감 유사 증상이 포함된다. 처음에 주입 관련 반응을 경험했던 환자의 63% 이상은 이후 예방적인 약물을 사용하였을 때 추가적인 반응이 나타나지 않았다(‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참고).

(5) 면역원성

시험 301에서 이 약을 투여한 환자의 5.5%에서 적어도 하나 이상의 혈청 검체에서 치료 후 발생한(Treatment emergent) 항-레카네맙 항체가 검출되었다. 항-레카네맙 항체를 가진 환자는 과민 반응을 경험하지 않았다. 임상적 저하(clinical decline)^a 지연 및 아밀로이드베타 플라크^b 감소로 관찰된 바와 같이, 치료 후 발생한 항체 및 중화 항-레카네맙 항체는 이 약의 유효성에 영향을 미치지 않았다.

^a CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes; 임상적 치매 평가 척도-박스 총점) 및 ADAS-Cog14 (Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive subscale-14; 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위척도14)로 평가

^b SUVR(Standard Uptake Value Ratio; 표준섭취계수율)로 평가

이 약에 대한 약물상호작용 시험은 실시되지 않았다.

1) 임부

이 약의 임부에 대한 사용 자료는 없다. 이 약의 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위해성을 상회하는 경우에만 임신 중에 사용해야 한다.

2) 수유부

모유 내 이 약의 존재, 수유를 받는 영아에 대한 영향 또는 이 약의 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.

소아에 대한 모유 수유의 유익성과 수유부에 대한 이 약 치료의 유익성을 고려하여 수유 중단 또는 이 약의 중단 여부를 결정해야 한다.

3) 가임 여성

가임 여성은 투여 기간 및 투여 후 3개월까지 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

4) 수태능

이 약이 사람의 생식능력에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.

소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참고).

1) 신장애

경증 내지 중등증 신장애 환자에 대한 특별한 용량 조절은 필요하지 않다(‘13. 전문가를 위한 정보 - 2) 약동학적 정보’ 항 참고).

2) 간장애

경증 내지 중등증 간장애 환자에 대한 특별한 용량 조절은 필요하지 않다(‘13. 전문가를 위한 정보 - 2) 약동학적 정보’ 항 참고).

이 약의 과량 투여에 대한 임상 경험은 제한적이다.

1) 투여 전 희석에 대한 지침

- 주사제는 투여 전 육안으로 이물 및 변색 여부를 확인한다. 육안으로 보이는 입자가 관찰되면 해당 바이알은 폐기한다.

- 이 약 용액이 유백색이고 무색 내지 옅은 황색인지 확인한다.

- 환자의 실제 체중을 기준으로 용량, 필요한 이 약의 총 부피 및 필요한 바이알 수를 계산한다. 각 바이알에는 이 약 농도 100mg/mL이 들어있다.

- 바이알에서 이 약을 필요한 양만큼 뽑아내고, 주사용 0.9% 염화나트륨 용액 250mL에 추가한다.

- 이 약 희석액이 포함된 주입백(infusion bag)을 가볍게 뒤집어 완전하게 혼합한다. 흔들지 않는다.

- 25°C에서 24시간 동안 화학적 및 물리적 사용 중 안정성(in-use stability)이 입증되었다.

- 미생물학적 관점에서, 본 제품은 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우, 사용 중 보관 시간 및 조건은 사용자의 책임이며, 통제되고 검증된 무균 조건에서 희석되지 않는 한 보통 2~8°C에서 24시간을 초과하지 않는다.

- 주입하기 전, 이 약 희석액이 실온에 도달하게 한다. 말단 저단백 결합 0.2 미크론 인라인 필터가 포함된 정맥 라인을 통해 이 약 전체를 주입한다. 이 약이 모두 투여되도록 주입관을 관류한다.

- 주입하는 동안 환자들을 관찰한다. 과민반응 유형의 반응에 해당하는 징후 또는 증상이 처음 관찰되면 즉시 주입을 중단한다.

- 사용하지 않은 의약품 또는 폐기물은 현지 규정에 따라 폐기한다.

1) 냉장 보관한다(2°C - 8°C).

2) 차광을 위해 원래의 상자에 보관한다.

3) 바이알을 얼리거나 흔들지 않는다.

4) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

1) 약리작용 정보

(1) 작용 기전

레카네맙은 인간화 면역글로불린 G1(IgG1) 단일클론항체(mAb)로, 아밀로이드 베타(Aβ) 단량체(monomer)에 대한 낮은 친화도를 보이는 반면, 아밀로이드 베타 응집체(aggregate) 종에 대해 높은 선택성으로 결합하며, 독성의 가용성 아밀로이드 베타 원섬유체(protofibril)에 대한 우선적 활성을 보인다. 레카네맙은 이러한 아밀로이드 베타 응집체 종에 결합하여 중화시키고 뇌에서 이를 제거한다. 뇌에서의 아밀로이드 베타 플라크(plaque)의 축적은 알츠하이머병의 병태생리학적 특징으로 정의된다.

(2) 약력학적 영향

아밀로이드 베타 병리에 대한 이 약의 영향

이 약은 위약과 비교하여 용량 및 시간 의존적으로 아밀로이드 베타 플라크를 감소시켰다. 뇌의 아밀로이드 베타 플라크 수준에 대한 이 약의 영향은 PET 영상(18F- florbetapir tracer)의 시각적 판독을 사용하여 평가되었으며, 표준섭취계수율(Standard Uptake Value Ratio, SUVR) 방법 및 센틸로이드 척도(Centiloid scale)를 사용하여 정량화되었다. 시험 301에서 이 약을 2주에 1회 10mg/kg 투여한 군은 위약에 비해 베이스라인 대비 평균 변화가 53주(p<0.00001) 및 79주(p<0.00001)에서 통계적으로 유의하였다.

시험 201에서 투여 중단 기간(범위 9~59개월, 평균 24개월) 동안 SUVR 및 Centiloid 수치는 평균 증가율 2.6 Centiloids/년으로 증가하기 시작했지만, 시험 201의 이중 눈가림, 위약 대조 기간 종료시점에서 관찰되었던 위약과의 치료적 차이는 투여 중단 기간 동안 유지되었다.

타우 병태생리에 대한 이 약의 영향

시험 301 및 시험 201의 이중 눈가림, 위약 대조 기간에 이 약은 타우 병태생리학적 표지자(CSF p-tau181)를 용량 및 시간 의존적으로 감소시켰다.

노출-반응 관계

노출 반응 분석에서 관찰된 아밀로이드 PET SUVR은 이 약의 노출이 증가함에 따라 감소하는 것으로 나타났다. PK/PD 분석에서 CSF Aβ1-42, 혈장 Aβ42/40 비율 및 혈장 p-tau181의 변화가 이 약에 대한 노출 증가와 상관관계가 있음을 보였다.

이 약에 대한 더 높은 노출은 CDR-SB 및 ADAS-Cog14상의 임상적 저하를 늦추는 것과 관련이 있었다. 아밀로이드 베타 플라크(SUVR)의 감소는 그룹 및 개별 수준에서 CDR-SB 및 ADAS-Cog14상의 임상적 저하를 늦추는 것과 관련이 있었다. 혈장 Aβ42/40의 증가와 혈장 p-tau181의 감소는 동일한 임상 척도에서 임상적 저하를 늦추는 것과 관련이 있었다. 이 약의 효과에 대하여 유의한 공변량(covariate)의 영향은 없었다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학(PK)은 이 약을 단회 또는 반복 투여받은 1,619명의 알츠하이머병 환자로부터 수집된 농도 자료가 포함된 집단 PK 분석을 사용하여 확인되었다. 이 약의 정상 상태 농도는 2주마다 10mg/kg을 6주간 투여한 후 도달했으며, 전신 축적은 1.4배(1.4 fold)였다. 이 약의 최대 농도(Cmax) 및 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 0.3~15mg/kg의 용량 범위에서 단회 투여 후 용량에 비례하여 증가하였다.

레카네맙은 가용성 및 불용성 응집 형태의 아밀로이드 베타를 표적으로 하는 단일클론항체이므로, 사이토카인 조절 경로에 관여할 것으로 예상되지 않는다.

레카네맙은 면역글로불린에 대한 정상적인 분해 경로를 통해 배설될 것으로 예상되며, 청소율은 소분자 병용 약물에 의해 영향을 받지 않는다. 따라서, 레카네맙은 병용 투여된 약물과 약물 상호작용을 유발하거나 이에 민감할 것으로 예상되지 않는다.

(1) 흡수

해당사항 없음.

(2) 분포

정상 상태에서 중심 분포 용적에 대한 평균 값(95% CI)은 3.24(3.18~3.30)L이다.

(3) 대사

해당사항 없음.

(4) 배설

이 약은 내인성 IgG과 동일한 방식으로 단백질 분해 효소에 의해 분해된다. 이 약의 청소율(95% CI)은 0.370(0.353~0.384)L/일이다. 말기 반감기(terminal half-life)는 5~7일이다. 청소율은 면역원성에 의해 유의한 영향을 받지 않았다.

(5) 선형성/비-선형성

레카네맙은 선형의 약동학을 나타낸다.

(6) 간장애 또는 신장애

레카네맙의 배설은 면역글로불린에 대한 정상적인 분해 경로를 통해 이루어지며, 전신 청소율은 신장 또는 간장애의 영향을 받지 않는다. 간 기능 생체표지자(ALT, AST, ALP, 총 빌리루빈) 및 크레아티닌 청소율은 레카네맙의 약동학 파라미터에 영향을 미치지 않았다.

3) 임상시험 정보

시험 301은 초기 알츠하이머병(아밀로이드 병리가 확인되고, 경도 인지 장애[환자의 62%] 또는 경증 치매 단계[환자의 38%]의 환자) 환자에 대한 이중 눈가림, 위약 대조, 평행군, 무작위 배정 시험이었다. 시험 301은 79주간의 이중 눈가림, 위약 대조 기간 이후 최대 2년까지 선택적 공개 연장 기간으로 구성되었다. 시험 301에서 1,795명의 환자가 무작위 배정되어 2주마다 이 약 10mg/kg 또는 위약을 투여받았다. 무작위 배정된 전체 환자 중 ApoE ε4 보유자는 69%, ApoE ε4 비보유자는 31%였다. 환자의 전체 연령 중앙값은 72세였으며, 범위는 50~90세였다. 52%가 여성이었다. 전세계 집단 중 백인 1,381명(77%), 아시아인 303명(17%), 흑인 47명(2.6%)이었다.

시험 201은 초기 알츠하이머병(아밀로이드 병리가 확인되고 경도 인지 장애[환자의 64%] 또는 경증 치매 단계[환자의 36%]의 환자) 환자를 대상으로 한 이중 눈가림, 위약 대조, 평행군, 용량 결정 시험이었다. 시험 201은 79주의 이중 눈가림, 위약 대조 기간 이후 투여를 중단한 공백 기간(범위 9~59개월; 평균 24개월) 이후 시작된 최대 260주의 공개 연장 기간으로 구성되었다. 시험 201에서 856명의 환자가 이 약 5가지 용량 중 하나(2주마다 2.5mg/kg n=52, 매달 5mg/kg n=51, 2주마다 5mg/kg n=92, 매달 10mg/kg n=253 및 2주마다 10 mg/kg n=161) 또는 위약을 받도록 무작위 배정되었다. 무작위 배정된 전체 환자 중 ApoE ε4 보유자는 71.4%, ApoE ε4 비보유자는 28.6%였다. 시험 기간 중 ApoE ε4 보유자에게 2주에 1회 10 mg/kg 용량을 투여하지 않도록 시험계획서가 변경되었다. 그 결과, 이 약을 2주에 1회 10 mg/kg 투여한 군에서 ApoE ε4 보유자는 30.3%, ApoE ε4 비보유자는 69.7%였다.

두 시험 모두에서, 알츠하이머병으로 인한 경도 인지 장애 환자는 임상적 치매 평가 척도 (Clinical Dementia Rating, CDR)에서 Global CDR score 0.5, 기억 박스(Memory Box) 점수 0.5이상으로 등록되었으며, 경도 인지 장애에 대한 NIA-AA 핵심 임상 조건을 충족하였다. 경증의 알츠하이머병 치매 환자는 Global CDR score 0.5 또는 1.0, 기억 박스(Memory Box) 점수 0.5 이상으로 등록되었으며, 알츠하이머병 치매 가능성 높음에 대한 NIA-AA 핵심 임상 기준을 충족하였다. 모든 환자는 간이정신상태검사 (Mini-Mental State Examination, MMSE; MMSE 점수 22~30)를 받았으며, Wechsler-Memory Scale-IV Logical Memory II (하위 척도) (WMS-IV LMII)에서 연령 보정 평균보다 최소 1표준편차 낮은 것으로 나타나는 삽화성 기억(episodic memory)의 객관적 손상이 있었다. 무작위배정은 임상 하위군에 따라 층화되었다; 베이스라인에서 알츠하이머병의 증상 치료제 병용 여부(콜린에스테라아제 억제제 및 N-methyl-D-aspartate 길항제 메만틴), ApoE ε4 보유여부, 및 지역.

(1) 시험 301 결과

1차 유효성 결과는 임상적 치매 평가 척도-박스 총점(Clinical Dementia Rating scale Sum of Boxes, CDR-SB)의 베이스라인 대비 변화였다. 주요 2차 평가변수에는 다음의 평가에 대한 18개월 후 베이스라인 대비 변화가 포함되었다: 센틸로이드를 이용한 아밀로이드 양전자 방출 단층촬영술(Positron Emission Tomography, PET), 알츠하이머병 평가 척도- 인지 하위척도 14(Alzheimer Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale 14, ADAS-Cog14), 알츠하이머병 종합 점수(Alzheimer’s Disease Composite Score, ADCOMS), 및 알츠하이머병 협력 연구-경도 인지 장애에 대한 일상 활동 척도(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment, ADCS MCI-ADL).

레카네맙 투여는 1차 평가변수를 충족하였으며, 위약에 비해 18개월 시점에 전반적 인지 및 기능 척도 CDR-SB의 임상적 저하를 27% 감소시켰으며, 이는 -0.45(p=0.00005)의 점수 변화로 치료적 차이를 나타낸다.

18개월 시점에 ADAS-Cog14 및 ADCS MCI-ADL에 대한 결과에서도 투여군 간에 통계적으로 매우 유의한 차이(p<0.01)가 확인되었다(표 5 및 그림 1, 2, 3 참고).

표 5. 시험 301에서 CDR-SB, ADAS-Cog14 및 ADCS MCI-ADL에 대한 결과

그림 1: 시험 301에서 CDR-SB의 베이스라인 대비 보정 평균 변화

그림 2: 시험 301에서 ADAS-Cog14의 베이스라인 대비 보정 평균 변화

그림 3: 시험 301에서 ADCS MCI-ADL의 베이스라인 대비 보정 평균 변화

18개월 시점에 아밀로이드의 베이스라인 대비 변화(센틸로이드를 이용하여 PET으로 측정)를 그림 4에 제시하였다.

그림 4: 시험 301에서 뇌 아밀로이드 베타 플라크의 감소(아밀로이드 베타 PET 센틸로이드의 베이스라인 대비 보정 평균 변화)

(2) 시험 201 결과

시험 201에서 315명의 환자 하위군이 아밀로이드 PET 하위 연구에 등록되었다; 이들 중 277명이 79주에 평가를 받았다. 아밀로이드 베타 PET 하위 연구 및 혈장 생체표지자의 결과는 그림 5 및 표 6에 기술하였다.

그림 5: 시험 201에서 뇌 아밀로이드 베타 플라크의 감소 (아밀로이드 베타 PET Composite, SUVR 및 센틸로이드의 베이스라인 대비 보정 평균 변화)

표 6. 시험 201에서 이 약의 생체표지자 결과

1차 평가변수는 53주에 CDR-SB, MMSE 및 ADAS-Cog 14에서 선택된 항목으로 구성된 가중 종합 점수인 ADCOMS의 베이스라인 대비 변화였다. 이 약은 53주에 위약에 비해 1차 평가변수에서 진행 속도를 25% 이상 감소시킬 확률(likelihood)이 64%였으며, 이는 사전에 명시된 성공 기준인 80%를 충족하지 못했다.

주요 2차 유효성 평가변수는 79주에 아밀로이드 PET SUVR composite의 베이스라인 대비 변화와79주에 CDR-SB 및 ADAS-Cog14의 베이스라인 대비 변화가 포함되었다. 임상 평가에 대한 결과는 이 약 투여군에서 위약군에 비해 79주에 CDR-SB 및 ADAS-Cog 14 점수의 베이스라인 대비 변화가 더 적었음을 보여주었다(CDR-SB: -0.41[26%], 90% CI [-0.82, 0.03]; ADAS-Cog 14: -2.31[47%], 90% CI [-3.91, -0.72]).

4) 비임상 정보

(1) 발암성

발암성 시험은 실시되지 않았다. Cynomolgus 원숭이에서 39주까지 또는 aged Tg2576 마우스에서 18주까지의 독성시험에서 레카네맙 관련 증식성 병변은 관찰되지 않았다.

(2) 유전독성

유전독성 시험은 실시되지 않았다.

(3) 생식발생독성

레카네맙에 대한 수태능 시험은 실시되지 않았다. 임상 노출의 27배 용량(AUC에 근거함)으로 cynomolgus 원숭이에서 39주까지의 반복투여 시험에서 생식 기관에 대한 영향은 관찰되지 않았다.