1) 페그필그라스팀을 투여 받은 환자에서 치명적인 비장 파열이 보고되었다. 이 약 투여 후 좌측 상복부, 어깨 통증이 있는 환자는 비장 비대, 비장 파열을 검사한다.

2) 페그필그라스팀을 투여 받은 환자에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome)이 보고되었다. 이 약 투여 후 열, 폐 침윤, 호흡곤란이 있는 환자는 ARDS를 검사한다. ARDS가 발생한 환자에는 투여를 중지한다.

3) 페그필그라스팀을 투여 받은 환자에서 아나필락시스를 포함한 심각한 알레르기 반응이 보고되었다. 심각한 알레르기 반응이 발생한 환자에는 투여를 영구히 중지한다.

4) 페그필그라스팀, 필그라스팀을 투여 받은 겸상적혈구질환 환자에게서 겸상적혈구 발증이 보고되었다. 겸상적혈구질환 환자에게 이 약을 투여하는 경우 적절한 임상적인 지표와 실험실적 상태를 모니터링 한다.

5) 이 약, 페그필그라스팀, 필그라스팀이 작용하는 G-CSF 수용체가 암세포에서 발견된다. 이 약, 페그필그라스팀, 필그라스팀이 골수성 암과 골수이형성증을 포함한 암 종류를 증가시키는 요소로 작용할 수 있다.

이 약, 페그필그라스팀, 필그라스팀 또는 아세트산무수물, 수산화나트륨, 소르비톨, 폴리소르베이트 20, 주사용수 등에 과민증이 알려진 환자

1) 약물 과민증의 병력이 있는 환자

2) 알레르기 소인이 있는 환자

요약

이 약과 관련하여 가장 빈번히 보고된 이상사례는 근골격통 및 메스꺼움이었다. 근골격통은 일반적으로 경증 ~ 중등도였으며 일시적이었고, 대부분의 환자에서 일반적인 진통제로 조절이 가능하였다.

주로 G-CSF 투여 후 항암화학요법을 받고 있는 암환자에서 모세혈관 누출 증후군이 보고되었고 해당 이상반응은 치료가 지연될 경우 생명을 위협할 수 있다.

약물이상반응

한 번 이상 이 약을 투여 받은 506명의 환자와 76명의 정상인 시험대상자의 임상시험 결과를 통해 이 약의 안전성을 평가하였다.

표 1에서는 약물이상반응을 발현부위별로 분류하였다. 발현빈도는 아래의 기준에 따라 나누었다.

매우 흔하게: ≥ 1/10

흔하게: ≥ 1/100 에서 < 1/10

때때로: ≥ 1/1,000 에서 < 1/100

드물게: ≥ 1/10,000 에서 < 1/1,000

매우 드물게: < 1/10,000

표 1. 약물이상반응

1) 혈소판감소증 및 백혈구증가증이 보고되었다.

2) 일반적으로 증상이 없는 비장 비대증이 보고되었다.

3) 알레르기성 피부 반응, 두드러기, 혈관부종, 심각한 알레르기 반응 등의 과민성 반응이 일어날 수 있다.

4) 저칼륨증이 보고되었다.

5) 폐 이상사례, 특히 간질폐렴이 보고되었다. 또한, 폐부종, 폐침윤, 폐섬유증, 호흡부전 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)이 발생할 수 있다.

6) 항암화학요법을 투여받는 환자에서 매우 흔하게 메스꺼움이 관찰되었다.

7) 홍반이나 발진 같은 피부 반응이 일어날 수 있다.

8) 주사 부위의 경화나 주사 부위 통증과 같은 주사부위 반응이 일어날 수 있다.

9) 이 약과 관련하여 가장 빈번히 보고된 이상사례는 골 통증이나 근육통과 같은 근골격통이었다. 근골격통은 일반적으로 경증 ~ 중등도였으며 일시적이었고, 대부분의 환자에서 일반적인 진통제로 조절이 가능하였다.

10) 임상 효과와 관계없는 가역적인 경증 ~ 중등도의 알칼리성 인산분해효소 및 락트산탈수소효소의 상승이 나타날 수 있다. 알칼리성 인산분해효소 및 락트산탈수소효소의 상승은 호중구의 증가에 기인한 것으로 보인다.

11) 이 약에서는 관찰되지 않았으나 필그라스팀 또는 페그필그라스팀을 투여했을 때 나타난다고 알려진 약물이상반응은 다음과 같다.

혈액 및 림프계 이상

- 일부의 경우 치명적일 수 있는 비장 파열

- 겸상적혈구질환 환자가 투여 받는 경우 겸상적혈구발증

혈관 이상

- 모세혈관 누출 증후군: 시판 후 조사에서 G-CSF 투여 후 모세혈관 누출 증후군이 보고되었다. 이러한 증상은 일반적으로 병기가 진행된 악성 질환을 앓고 있는 환자, 패혈증 환자, 여러 항암 화학요법 약물을 복용하거나 마취를 받는 환자에서 발생합니다.

- 대동맥염

피부 및 피하조직 이상

- 급성 발열성 호중구성 피부병(Sweet’s 증후군)

- 피부 혈관염

소아

소아 환자에 대한 안전성 평가는 다음 임상시험으로부터 얻은 정보에 한정된다.:

- Ewing 계 종양 혹은 횡문근육종을 갖고 있는 2세에서 18세 사이의 소아 환자 21명을 대상으로 항암화학요법 1주기 후 이 약을 투여한 임상 1상 시험

- Ewing 계 종양 혹은 횡문근육종을 갖고 있는 2세에서 18세 사이의 소아 환자 21명을 대상으로 항암화학요법 각 주기마다 이 약을 4회 연속 투여한 임상 2상시험

전반적으로 소아 환자에서의 안전성 프로파일은 성인 대상의 임상시험에서 관찰된 것과 유사하였다. 일부 혈액 및 림프계 장애(빈혈, 림프구 감소증, 혈소판 감소증)와 위장관계 장애(구토)가 성인보다 소아 환자에서 더 높은 빈도로 관찰되었다.

12) 국내 시판 후 조사결과

- 국내에서 4년 동안 세포독성 화학요법을 투여 받는 환자 642명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 59.03%(379명/642명, 1,284건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 13.55%(87명/642명, 128건)이며, 근육통 4.67%(30명/642명, 33건), 백혈구증 1.25%(8명/642명, 10건), 두드러기 1.25%(8명/642명, 8건), 골통증 1.09%(7명/642명, 8건), 발열, 피로 각각 1.09%(7명/642명, 7건), 두통 0.93%(6명/642명, 6건), 빈혈 0.62%(4명/642명, 4건), 백혈구수 감소 0.47%(3명/642명, 4건), 관절통, 오심 각각 0.47%(3명/642명, 3건), 과민성, 등허리 통증, 흉통, 복통, 설사 각각 0.31%(2명/642명, 2건), 안면홍조 0.16%(1명/642명, 4건), 인플루엔자유사질병 0.16%(1명/642명, 3건), 혈관통, 불면, 어지러움, 식욕감소, 중성구 수 감소, 피부장애, 광민감성 반응, 다한증, 발진, 오한, 통증, 발열성 중성구 감소증, 직장 통증, 위식도 역류질환, 복부팽창, 위장관 장애, 구토, 구내염 각각0.16%(1명/642명, 1건)이 보고되었다.

- 중대한 이상사례 발현율은 15.42%(99명/642명, 128건)이며, 발열성 중성구 감소증 6.39%(41명/642명, 46건), 중성구 수 감소 1.25%(8명/642명, 10건), 중성구감소증, 발열 각각 1.25%(8명/642명, 8건), 폐렴, 패혈증 각각 0.62%(4명/642명, 4건), 설사 0.47%(3명/642명, 3건), 사람 폐포자충 폐렴, 급성신우신염, 요로감염, 무력증, 복통, 결장염, 두드러기 각각 0.31%(2명/642명, 2건), 골반통증 0.16%(1명/642명, 2건) 혈소판감소증, 카테터 부위감염, 연조직염, 엔테로박터패혈증, 단순포진 수막염, 볼거리, 구강 칸디다증, 클레브시엘라 폐렴, 슈도모나스패혈증, 패혈성 쇼크, 피하농양, 흉부불편감, 괴사, 아스파르트산 아미노 전이효소 증가, 혈소판수 감소, 복막 출혈, 급성호흡곤란증후군, 천식, 기관지 확장증, 폐섬유증, 아나필락시스 반응, 과민성, 청각저하, 간부전, 상처 벌어짐, 근육통, 림프종, 뇌혈관 사고, 급성 신장손상 각각 0.16%(1명/642명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.93%(6명/642명, 6건)이며, 두드러기 0.31%(2명/642명, 2건), 발열성 중성구 감소증, 복통, 과민성, 근육통 각각 0.16%(1명/642명, 1건)이 보고되었다.

- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 52.96%(340명/642명, 1,083건)이었고, 피로 9.35%(60명/642명, 60건), 오심 8.41%(54명/642명, 70건), 빈혈 8.41%(54명/642명, 54건), 중성구감소증 8.26%(53명/642명, 99건), 발열성 중성구 감소증 7.63%(49명/642명, 54건), 식욕감소 6.54%(42명/642명, 45건), 설사 6.23%(40명/642명, 44건), 탈모증 6.23%(40명/642명, 40건), 발열 6.07%(39명/642명, 39건), 변비 5.45%(35명/642명, 43건), 알라닌 아미노 전이 효소증가 4.36%(28명/642명, 31건), 불면 3.27%(21명/642명, 22건), 중성구수 감소 3.12%(20명/642명, 33건), 복통 2.96%(19명/642명, 20건), 구내염 2.80%(18명/642명, 18건), 아스파르트산 아미노 전이효소 증가 2.65%(17명/642명, 20건), 소화불량 2.49%(16명/642명, 19건), 기침 2.18%(14명/642명, 15건), 무력증, 소양증 각각 1.87%(12명/642명, 12건), 구토 1.71%(11명/642명, 12건), 상복부통증 1.71%(11명/642명, 11건), 구인두통증 1.56%(10명/642명, 10건), 말초감각신경병증 1.56%(10명/642명, 11건), 폐렴 1.40%(9명/642명, 9건), 통증 1.25%(8명/642명, 13건), 상기도감염 1.25%(8명/642명, 8건), 요로감염 1.09%(7명/642명, 7건), 말초 부종, 비인두염 각각 0.93%(6명/642명, 6건), 백혈구수 감소 0.93%(6명/642명, 8건), 안면홍조 0.78%(5명/642명, 8건), 패혈증, 어지러움 각각 0.78%(5명/642명, 5건), 백혈구 감소증 0.62%(4명/642명, 7건), 부종, 건성피부, 호흡곤란, 노작성 호흡곤란, 코막힘, 지각이상 각각 0.62%(4명/642명, 4건), 고혈당증 0.47%(3명/642명, 4건), 위염, 위장관장애, 방광염, 사람폐포자충 폐렴, 농포성 발진, 습성 기침, 미각이상, 말초신경병증, 혈관염 각각 0.47%(3명/642명, 3건), 탈수 0.31%(2명/642명, 3건), 결장염, 흑색변, 림프 부종, 안면 통증, 단순포진 수막염, 치주염, 급성 신우신염, 피하농양, 손발톱 변색, 혈액 알부민 감소, C-반응단백질 증가, 섭식 저하, 비출혈, 딸꾹질, 콧물, 재채기, 섬망, 우울증, 급성 신장손상, 유방통증, 질분비물, 협심증, 아나필락시스 반응 각각 0.31%(2명/642명, 2건), 인플루엔자 유사질병 0.16%(1명/642명, 3건), 복부불편감, 복부팽창, 항문염증, 장염, 상복부불편감, 위장관 통증, 위식도 역류질환, 설통, 치핵, 구강통증, 복막출혈, 주름 혀, 직장통증, 치통, 혈구 감소증, 림프절염, 카테터 부위 염증, 카테터 부위 통증, 카테터 부위 관련반응, 카테터 부위 관련감염, 오한, 상태악화, 얼굴부종, 전신부종, 삽입물 부위 벌어짐, 괴사, 말초 종창, 기관지 폐 아스페르길루스증, 연조직염, 기기 관련 감염, 엔테로박터 패혈증, 모낭염, 위장염, 헬리코박터 감염, 후두염, 볼거리, 구강 칸디다증, 복막염, 인두염, 클레브시엘라 폐렴, 슈도모나스 패혈증, 비염, 패혈성 쇼크, 부비동염, 질감염, 외음질염, 피부염, 발한 이상 습진, 다한증, 피부통증, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 광민감성 반응, 고칼륨혈증, 저알부민혈증, 저마그네슘혈증, 천식, 기관지확장증, 발성 장애, 폐기종, 객혈, 폐독성, 알레르기성 비염, 편도 장애, 뇌혈관사고, 얼굴 마비, 과다 수면, 후각 저하, 이상 후각, 진전, 불안, 심부정맥혈전증, 색전증, 홍조, 혈관통, 비감염성 방광염, 혈뇨, 신장 독성, 야간뇨, 소변 감소증, 빈뇨, 양성 전립선 과형성, 불규칙 월경, 질 출혈, 외음질 염증, 백내장, 눈 건조, 눈 통증, 개방각 녹내장, 망막 출혈, 시각 장애. 안건조증, 심부전, 빈맥, 타박상, 상처 벌어짐, 근육 연축, 근육 쇠약, 청각 저하, 간부전, 림프종 각각 0.16%(1명/642명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 5.76%(37명/642명, 52건)이며, 피로, 발열 각각 1.09%(7명/642명, 7건), 빈혈 0.62%(4명/642명, 4건), 백혈구수 감소 0.47%(3명/642명, 4건), 오심 0.47%(3명/642명, 3건), 복통, 설사 각각 0.31%(2명/642명, 2건), 안면 홍조 0.16%(1명/642명, 4건), 인플루엔자 유사 질병 0.16%(1명/642명, 3건), 구내염, 구토, 위장관 장애, 복부팽창, 위식도 역류질환, 직장 통증, 발열성 중성구 감소증, 통증, 오한, 다한증, 광민감성 반응, 중성구수 감소, 식욕감소, 어지러움, 불면, 혈관통 각각 0.16%(1명/642명, 1건)이 보고되었다.

- 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 14.49%(93명/642명, 117건)이며, 발열성 중성구 감소증 6.39%(41명/642명, 46건), 중성구수 감소 1.25%(8명/642명, 10건), 중성구감소증, 발열 각각 1.25%(8명/642명, 8건), 폐렴, 패혈증 각각 0.62%(4명/642명, 4건), 설사 0.47%(3명/642명, 3건), 사람폐포자충 폐렴, 급성 신우신염, 요로감염, 무력증, 복통, 결장염 각각 0.31%(2명/642명, 2건), 급성신장손상, 뇌혈관사고, 림프종, 상처벌어짐, 아나필락시스반응, 간부전, 청각저하, 기관지확장증, 천식, 복막출혈, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 괴사, 피하농양, 패혈성 쇼크, 슈도모나스 패혈증, 클레브시엘라 폐렴, 구강 칸디다증, 볼거리, 단순 포진 수막염, 엔테로박터 패혈증, 연조직염, 카테터 부위감염 각각 0.16%(1명/642명, 1건)이 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.31%(2명/642명, 2건)이며, 발열성 중성구 감소증, 복통 각각 0.16%(1명/642명, 1건)이었다.

1) 고용량의 화학요법을 받은 환자에서 이 약의 안전성, 유효성은 조사되지 않았다. 이 약은 확립된 투여요법의 세포독성 화학요법의 용량 증가를 위하여 투여하지 않는다.

2) 추적가능성을 높이기 위해 투여된 약의 상품명, 배치 번호를 환자 파일에 정확히 기록한다.

알레르기 또는 면역 반응

대부분의 생물의약품은 어느 정도 약물에 대한 항체가 생성된다. 약물에 대한 항체는 때에 따라서 부작용을 일으키거나 약물의 효능을 떨어뜨린다. 환자가 약물에 대한 반응을 보이지 않을 경우, 이 환자의 약물에 대한 항체 생성에 대한 조사를 해야 한다.

페그필그라스팀의 초회 투여 시 또는 지속적인 투여 시에 피부발진, 두드러기, 혈관부종, 호흡곤란, 홍반, 홍조, 저혈압을 포함하는 과민성 반응 유형이 보고되었다. 아나필락시스를 포함하는 심각한 알레르기 반응이 나타날 수 있다.

만약에 심각한 알레르기 반응이 발생된다면 즉시 투여를 중지하고, 며칠 동안 밀접한 환자 관찰과 함께 적절한 약물이 투여되어야 한다. 이 약은 심각한 알레르기 반응을 보인 환자에게 영구적으로 투약하지 말아야 한다.

조혈계

골수억제성 화학요법을 받아 혈소판감소증이나 빈혈이 발생한 환자에게 투여하지 않는다. 이 약은 가역적인 혈소판감소증을 일으킬 수 있으며, 혈소판 수와 헤마토크리트에 대한 통상적인 모니터링이 권고된다. 심각한 혈소판감소증을 일으키는 것으로 알려진 화학치료제와 병용 또는 단독으로 투여 시에는 특별한 관찰이 요구된다.

페그필그라스팀을 투여 받은 환자에서 백혈구증가증(100 X 10⁹/L 이상)이 보고되었고, 이 정도의 백혈구증가증에서 직접적으로 기인한 부작용은 보고되지 않았다. 이러한 백혈구 증가는 투여 후 24 ~ 48시간 후에 일시적이고 전형적으로 관찰되고, 이는 페그필그라스팀의 약력학적 효과와 일치한다. 백혈구 수치는 이 약의 임상적 효과와 백혈구증가증의 가능성과 관련되어 있으므로, 백혈구 수치를 이 약의 투여 기간 동안 정기적으로 모니터링해야한다. 만약 이 약 투여 후 백혈구 수가 예상된 최하점 후에 50 X 10⁹/L를 초과한다면, 이 약의 투여를 즉시 중단해야한다.

성장 인자 치료에 대한 반응에서 골수의 증가된 조혈 활동은 일시적인 양성 골영상 발견과 연계될 수 있다. 골영상 결과를 판독할 때 이 점을 고려해야 한다.

골수성 백혈병 또는 골수이형성증후군 환자

시험관 시험에서 G-CSF는 골수세포와 비골수세포의 성장을 촉진할 수 있다.

급성 골수성 백혈병(이차성 급성 골수성 백혈병 포함), 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군과 이차성 급성 골수성 백혈병 환자에 대한 이 약의 안전성, 유효성은 조사되지 않았다. 그러므로 이러한 환자에서는 사용하지 않는다.

조혈모세포이식

조혈모세포이식을 위한 말초혈 전구세포의 동원에는 투여하지 않는다.

혈액 전구세포의 동원

환자 또는 건강한 지원자의 혈액 전구세포의 동원에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 평가되지 않았다.

비장 이상사례

리페그필그라스팀 투여 후, 일반적으로 무증상의 비장 비대증이 보고되었고 필그라스팀이나 페그필그라스팀 투여 후, 치명적인 케이스를 포함하여 빈번하지 않게 비장 파열이 보고되었다. 그러므로 비장 크기를 주의 깊게 모니터링 해야 한다(예를 들어 임상 검사, 초음파). 왼쪽 상복부 통증 또는 어깨 끝 통증을 호소하는 환자들은 비장 파열의 진단을 고려해야 한다.

폐 이상사례

폐의 이상사례 특히 간질성 폐렴이 이 약 투여 후 보고되었다. 폐침윤 또는 폐렴의 최근 기왕력이 있는 환자에서 위험성이 더 높을 수 있다.

호중구 수의 증가와 함께 폐 기능의 저하와 폐침윤의 방사능 흔적과 연관된 기침, 발열, 호흡곤란과 같은 폐 증상의 발현은 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)의 예비 징후일 수 있다. 이러한 상황에서 이 약은 의사의 재량에 따라 중단되어야 하고 적절한 치료가 수반되어야 한다.

혈관 이상사례

국외 시판 후 경험에서 필그라스팀이나 페그필그라스팀 투여 후 모세혈관 누출 증후군 사례가 보고되었다. 이러한 사례는 진행성 악성 질환자, 패혈증 환자, 복합 화학요법 또는 분리 반출법을 받은 환자들에서 일반적으로 나타났다. 치료가 지연되었을 경우, 생명을 위협할 수 있는 모세혈관 누출 증후군은 필그라스팀이나 페그필그라스팀 투여 후 화학요법을 받는 암 환자에서 주로 보고되었다.

모세혈관 누출증후군의 특징적인 증상은 저혈압, 저알부민증, 부종 또는 혈액 농축이다. 모세혈관 누출증후군의 증상이 나타난 경우 면밀하게 환자를 관찰해야 하며, 증상을 치료하여야 한다. 이 때 집중 치료가 필요할 수 있다.

G-CSF 제제 투여 후 대동맥염이 보고되었다. 증상으로는 발열, 복통, 권태, 등통증이 있으며 염증 표지자(예: C-반응성 단백질, 백혈구수)의 증가가 함께 나타날 수 있다. 대부분의 경우, 대동맥염은 CT 검사로 진단되었고 G-CSF 투여 중단 후 소실되었다.

사구체신염

필그라스팀, 레노그라스팀 또는 페그필그라스팀을 투여 받은 환자에게서 사구체신염이 보고되었다. 대체로 이들 약물의 용량 감소 또는 투여 중단 후 소실되었으며 소변검사 결과 모니터링이 권고된다.

겸상적혈구빈혈 환자

페그필그라스팀을 투여 받은 겸상적혈구질 겸 환자에서 겸상적혈구발증이 보고되었다.

겸상적혈구질환이 있는 환자에게 이 약을 사용하는 것과 겸상적혈구발증은 연관되어 있다. 따라서 의사는 겸상적혈구질환이 있는 환자에게 이 약을 사용할 때 주의해야 하고, 적절한 임상 매개 변수와 실험실적 결과를 모니터링 해야 하고, 이 약과 비장 증대와 혈관 폐색 위험의 가능한 상관관계를 주의해야 한다.

저칼륨혈증

저칼륨혈증이 일어날 수 있다. 기저질환 및 병용약물에 의해 저칼륨혈증의 위험이 높은 환자의 경우, 혈중 칼륨 수준을 주의 깊게 모니터링 하고, 필요 시 칼륨을 대체해주는 것이 좋다.

첨가제

이 약은 소르비톨을 함유하고 있으므로 과당 내성에 유전적 문제가 있는 환자는 이 약을 투여하지 않는다.

이 약은 1 mmol 이하의 나트륨(23 mg)을 함유하며, 이는 실질적으로 무염과 같다.

기타

- 화학요법을 받는 환자에게서 구토와 두통이 관찰되었다. 구토와 두통은 이 약 투여 전에 실시한 항암화학요법에 의해서도 유발될 수 있으므로 이 약과의 관련성은 명확하지 않다.

- 세포독성 화학요법 후 페그필그라스팀을 투여 받은 환자의 간기능검사에서 ALT 또는 AST 수치의 증가가 관찰되었다. 이러한 증가는 일시적이며 기준치로 다시 내려간다.

급격히 분열하는 골수세포는 세포독성 화학요법제에 대한 잠재적인 감수성이 있으므로 이 약은 세포독성 화학요법제 투여 후 약 24시간 후에 투여한다. 환자 대상으로 다른 화학요법제와 이 약의 병용투여는 평가되지 않았다. 페그필그라스팀의 비임상시험에서 페그필그라스팀과 5-FU 또는 다른 대사길항제와의 병용투여로 인해 잠재적인 골수억제가 나타났다.

니트로소요소(nitrosourea)와 같은 지연형 골수억제제와 관련된 화학요법제를 투여하는 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 평가되지 않았다.

호중구 유래를 촉진하는 리튬과의 상호작용에 대한 가능성은 명확하게 연구되지 않았다. 이러한 상호작용이 유해하다는 증거는 없다.

임부에 대한 투여

임부에 이 약을 투여한 데이터는 매우 제한적이다(300례 이하). 동물시험에서 생식독성을 보였다. 예방적 조치로서 임신기간 중에는 이 약을 투여하지 않은 것이 바람직하다.

수유부에 대한 투여

이 약과 대사체가 모유로 배출되는지 여부에 대해서는 알려져 있지 않다. 젖먹이에 대한 위험을 배제할 수 없다. 이 약을 투여하는 동안 수유를 중단해야 한다.

수태능

수태능에 대한 자료는 없다. 필그라스팀이나 페그필그라스팀을 투여한 동물에서 수태능에 대한 유해한 영향은 보이지 않았다.

2세 미만의 소아환자에 있어 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

제한된 수의 고령자에 대한 임상 결과에서 연령과 관련된 안전성, 유효성의 차이는 없었다. 그러므로 고령자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.

신장애환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

간기능장애환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

이 약의 과량투여에 대한 경험은 없다. 과량 투여한 경우는, 백혈구와 혈소판 수치를 정기적으로 측정하고, 비장의 크기를 주위 깊게 모니터해야 한다(예 : 임상검사, 초음파).

이 약은 운전 및 기계 조작에 영향을 끼치지 않거나 미미한 영향을 끼친다.

1) 이 약은 복부, 상박 또는 허벅지에 피하주사 하여야 한다.

2) 사용 전에 주사액을 살펴보고, 입자가 없이 맑고 투명한 경우에만 투여한다.

3) 주사액은 사용 전에 15 ~ 25 ℃가 되도록 한다.

4) 주사액을 심하게 흔들지 않아야 한다. 심하게 흔들 경우, 리페그필그라스팀이 응집되어 생물학적으로 불활성화 될 수 있다.

5) 이 약은 방부제를 포함하지 않으므로, 미생물 오염의 위험 측면에서 한번만 사용한다. 바이알의 경우, 다음 투약을 위해 잔량을 보관해서는 안되며 적절히 폐기해야한다.

6) 프리필드시린지의 자가 투여는 충분히 동기부여를 받아, 교육을 받고, 전문가의 조언을 받은 환자만 할 수 있다. 프리필드시린지의 초회 투여는 내과의의 직접 감독 하에서 실시한다.

1) 이 약은 냉장 보관(2 ~ 8 ℃)한다.

2) 냉동하지 않는다.

3) 이 약은 차광을 위하여 상자 내에 보관한다.

4) 이 약을 냉장고에서 꺼낸 후 25 ℃ 미만에서 최대 7일까지 보관할 수 있다. 냉장고에서 꺼낸 약은 반드시 이 기간 안에 사용하거나 버려야 한다.

1) 약리작용 정보

작용기전

이 약은 글리신(glycine), N-아세틸뉴라민산(N-acetylneuraminic acid) 그리고 N-아세틸갈락토사민(N-acetylgalactosamine)으로 구성된 탄화수소 링커를 통해 필그라스팀과 단일 메톡시 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 공유결합된 접합체이다. 평균 분자량은 약 39kDa으로 이 중 단백질이 약 48 % 을 차지한다. 인간 G-CSF 는 골수에서의 기능성 호중구 생산과 분비를 조절하는 당단백질이다. 필그라스팀은 당질화되지 않은 재조합된 메티오닐(methionyl) 인간 G-CSF이다. 이 약은 신 청소율을 감소시킨 지속성 필그라스팀으로 필그라스팀과 페그필그라스팀과 같이 인간 G-CSF 수용체에 결합한다.

약력학

이 약과 필그라스팀은 24시간 이내에 말초혈액에서 호중구 수의 현저한 증가를 유도하였고 단핵구 및/또는 림프구의 증가는 경미했다. 이러한 결과는 이 약의 G-CSF 부분이 성장인자의 조혈전구세포의 증식 자극, 성숙세포로의 분화 및 말초혈액으로의 방출과 같은 예상된 활성을 제공한다는 것을 시사한다. 이러한 효과는 호중구 뿐만 아니라 다른 단일 계열 및 다중계열의 전구세포 및 만능성 조혈모세포에도 적용된다. G-CSF는 식세포작용을 포함한 호중구의 항바이러스 활성을 증대시킨다.

2) 약동학적 정보

일반

건강한 지원자

건강한 지원자를 대상으로 수행된 3 건의 임상시험(XM22-01, XM22-05, XM22-06)에서 이 약 6mg을 1회 피하주사 하였을 때 최고혈중농도는 중앙값 30~36시간 후에 도달하였고 평균 반감기는 약 32~62시간 후로 나타났다.

건강한 지원자에게 이 약 6mg을 3가지 다른 부위에(상완, 복부, 허벅지) 피하주사하였을 때, 생체이용률은(최고 혈중 농도 및 AUC(곡선하면적) 복부 및 상완 대비 허벅지에서 상대적으로 낮게 나타났다. 이러한 제한적 임상시험인 XM22-06에서 이 약의 생체이용률과 주사 부위간의 차이는 여성 피험자 대비 남성 피험자에서 더 높았다. 그럼에도 불구하고 약동학적인 효과는 성별과 주사부위에 관계없이 유사하였다.

대사

이 약은 단백분해효소에 의해 세포내 혹은 세포외 분해를 통해 대사된다. 이 약은 호중구에 의해 세포 내로 들어와(비선형적 경로) 내재 단백분해 효소에 의해 분해된다. 호중구 엘라스타아제 및 다른 혈장 단백분해효소에 의한 세포외 단백 분해로 인해 선형적 경로의 가능성이 높다.

약물 상호작용

생체 외 시험결과에서 이 약은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP3A4/5 활성에 영향을 미치지 않는다. 그러므로 이 약은 인간 사이토크롬 P450 효소를 통해 대사에 영향을 주지 않는다.

특수 집단

암 환자

독소루비신과 도세탁셀로 구성된 항암화학요법을 투여받고 있는 유방암 환자를 대상으로 진행된 두 건의 임상시험(XM22-02 및 XM22-03)에서 최고혈중농도 도달시간(tmax) 중앙값 44시간 및 48시간에 평균 최고 혈중농도 227 ng/ml 및 262 ng/ml 을 도달하였다. 첫 번째 항암화학요법 주기 동안 이 약 6mg을 1회 피하주사하였을 때 평균 반감기는 약 29시간 및 31시간이었다. 네 번째 항암화학요법 주기동안 이 약 6mg을 1회 피하주사한 후 최고혈중농도는 첫 번째 주기에서 관찰된 값보다 낮았으며(평균값 77 및 111ng/ml) 최고혈중농도 도달시간(tmax)의 중앙값은 8시간이었다. 네 번째 주기에서 평균 반감기는 약 39시간 및 42시간이었다.

시스플라틴과 에토포시드로 구성된 항암화학요법을 투여받고 있는 비소세포폐암 환자에서 진행된 임상시험(XM22-04)에서 첫 번째 항암화학요법 주기 중 이 약 6mg을 피하투여한 후 최고혈중농도 도달시간(tmax) 중앙값 24시간 후에 평균 최고 혈중농도 317 ng/ml에 도달하였고 평균 반감기는 약 28시간이었다. 네 번째 항암화학요법 주기동안 이 약 6mg을 1회 피하주사한 후 최고혈중농도 도달시간 중앙값 8시간 후 평균 최고혈중농도 149 ng/ml에 도달하였고 평균 반감기는 약 34시간이었다.

이 약은 고용량에서 포화되는 호중구 매개 제거 과정을 통해 주로 제거된다. 자가 조절 청소 메커니즘과 동일하게 이 약의 혈청농도는 항암화학요법에 의해 일시적으로 호중구 수치가 감소되는 기간동안 천천히 낮아지고 호중구 수치가 회복되기 시작한 후 빠르게 낮아진다. (그림 1. 참조)

그림 1. 이 약의 혈청 농도 중앙값 프로파일 및 항암화학요법을 투여받는 환자에서 이 약 6mg 단회주입 후 ANC(절대 호중구 수) 중앙값

신기능 또는 간기능 장애 환자

호중구 매개 제거과정으로 인해 이 약의 약물동태는 신기능 또는 간기능 장애에 영향을 받지 않는다.

고령 환자

제한된 환자 데이터는 고령 환자(65~74세)와 젊은 환자의 약물동태가 유사하다는 것을 보여준다. 75세 이상의 환자에 대한 약동학적 데이터는 존재하지 않는다.

소아 집단

항암화학요법의 첫 번째 주기에서 이 약 100 ㎍/kg(최대 6mg)을 단회 피하주입한 임상 1상시험에서 혈중최고농도(Cmax)의 기하평균값은 2세이상 6세미만에서 243 ng/ml, 6세이상 12세미만에서 255 ng/ml, 12세이상 18세미만에서 244 ng/ml 로 나타났다. 혈중최고농도 도달시간(tmax)은 각각 23.9시간, 30.0시간, 95.8시간으로 나타났다.

소아 데이터(2세이상 18세 미만에서 100㎍/kg 용량으로 투여)에 대한 약동-약력학적 모델링은 임상 2상(XM22-08)으로부터 얻은 부가 정보를 포함하고 있고 이전 성인에서의 약동학적 데이터와 병합되어 있다. 해당 모델링은 이 약이 성인 및 소아 환자의 혈청에 유사한 정도로 노출되었다는 점과 해당 약동학 및 약력학 파라미터들이 소아 체중 범위 전체에서 유사하였음을 보여주고 소아 환자에서 체중범위에 따른 권장용량을 뒷받침 한다.

과체중 환자

체중 증가에 따라 이 약의 노출정도가 감소하는 경향을 보였다. 이는 과체중 환자(95kg 초과)에서 낮아진 약력학적 반응에서 기인한 것으로 예상된다. 이러한 환자에서 나타나는 약효의 감소는 현 데이터에서 제외되지 않았다.

3) 임상시험 정보

무작위배정, 이중맹검을 통한 두 개의 핵심 임상시험에서 골수 억제 화학요법을 받는 환자를 대상으로 이 약을 주기당 1회 투여하였다.

첫 번째 핵심 임상시험(3상)인 XM22-03은 활성대조연구로 최대 4회 주기까지 독소루비신과 도세탁셀로 구성된 화학요법을 투여받은 2-4기의 유방암 환자 202명을 대상으로 하였다. 환자는 1:1로 무작위배정되어 이 약 6mg 투여군과 페그필그라스팀 6mg 투여군으로 나뉘어졌다. 해당연구의 1차평가변수인 화학요법의 첫 번째 주기에서의 중증 호중구 감소증의 기간에서 이 약 투여군이 페그필그라스팀 투여군 대비 비열등함을 입증하였다. (표 2. 참조)

표 2. XM22-03(ITT, 치료의향분석)의 첫 번째 주기에서 DSN(중증 호중구 감소증 기간), SN(중증 호중구 감소증), FN(발열성 호중구 감소증)

두 번째 핵심 임상시험(3상)인 XM22-04는 위약대조연구로 최대 4회 주기까지 시스플라틴과 에토포시드로 구성된 화학요법을 투여받은 비소세포폐암환자 375명을 대상으로 하였다. 환자는 2:1로 무작위배정되어 이 약 6mg 투여군과 위약 투여군으로 나뉘어졌다. 이 시험의 결과는 표 3.을 참조한다. 비록 시험종료 이후 360일간의 추적기간동안 전체 사망률은 위약 투여군과 이 약 투여군에서 유사하였으나(각각 44.8 %, 44.0 %) 종료시점에서의 사망률은 각각 7.2 %, 12.5 % 였다.

표 3 XM22-04(ITT, 치료의향분석)의 첫 번째 주기에서 DSN(중증 호중구 감소증 기간), SN(중증 호중구 감소증), FN(발열성 호중구 감소증)

면역원성

579명의 환자 및 건강한 지원자를 대상으로 이 약을 투여했을 때와 188명의 환자 및 건강한 지원자를 대상으로 페그필그라스팀을 투여했을 때 그리고 121명의 환자를 대상으로 위약을 투여했을 때 생성되는 약물항체에 대한 분석이 수행되었다. 치료 시작 후 약물 특이 항체의 생성은 이 약 투여군, 페그필그라스팀 투여군 그리고 위약 투여군에서 각각 0.86%, 1.06%, 1.65% 로 확인되었고 이 약에 대한 중화항체는 관찰되지 않았다.

소아 집단

소아에서 화학요법으로 인해 발생된 호중구 감소증의 치료 및 발열성 호중구 감소증의 예방을 목적으로 이 약을 투여한 두 임상시험(XM22-07 및 XM22-08)이 진행되었다. 두 임상시험에서 이 약은 1ml 용액 내 10mg 리페그필그라스팀이 포함된 유리 바이알 형태로 피하주사를 위해 공급되었다.

임상 1상 시험에서는(XM22-07) Ewing 계 종양 혹은 횡문근육종을 갖고 있는 2세에서 16세 사이 21명의 소아 환자를 대상으로 항암화학요법 1주차 마지막 치료를 받은 후 24시간 후에 100 ㎍/kg 용량으로 이 약을 1회 피하주사하였다.(성인에게 고정된 용량인 최대 6mg까지 투여 가능) 해당 항암화학요법은 VIDE(빈크리스틴, 이포스파미드, 독소루비신, 에토포시드), VAC(빈크리스틴, 악티노마이신 D, 사이클로포스파미드) 혹은 IVA(이포스파미드, 빈크리스틴, 악티노마이신)을 포함한다. 발열성 호중구 감소증의 발생빈도는 나이에 따라 다르게 나타났고(14.3~71.4%) 나이가 가장 많은 그룹에서 가장 높은 빈도로 발생하였다. 다양한 골수 억제 효과와 연령 분포를 가진 세 가지 다른 항암화학요법의 사용은 연령 그룹 간의 유효성 비교를 복잡하게 만들었다.

임상 2상 시험에서는(XM22-08) Ewing 계 종양 혹은 횡문근육종을 갖고 있는 2세에서 18세 사이 42명의 소아 환자를 이 약 100 ㎍/kg(최대 6mg, 주기 당 1회 용량) 투여군과 필그라스팀 5 ㎍/kg 투여군(주기 당 최소 5일 연속 1일 1회 투여 – 최대 14일 투여)으로 1:1 무작위 배정하였고 해당 환자들은 연속 4회 항암화학요법을 받았다. 해당 항암화학요법은 VIDE, VAC, IVA, VDC/IE(빈크리스틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드 – 이포스파미드와 에토포시드로 대체) 및 IVADo(이포스파미드, 빈크리스틴, 악티노마이신 D, 독소루비신)를 포함한다. 1차 평가변수는 화학요법 1주기에서의 DSN(중증 호중구 감소증의 기간, 평균[표준편차])이었고 이 약 투여군에서는 2.7(2.25)일, 필그라스팀 투여군에서는 2.5(2.09)일 이었다.(Per Protocol 분석) 발열성 호중구 감소증의 전체발생 빈도는 이 약 투여군에서 35%, 필그라스팀 투여군에서 42%였다.(Per Protocol 분석) 본 연구는 공식적인 가설검증으로 뒷받침되지 않는다. 따라서 본 연구결과는 신중하게 해석되어야 한다.

4) 비임상 정보

비임상데이터는 안전성 약리학, 단일 및 반복 투여 독성 및 국소 내성에 대한 기존 연구에 기초하여 인간에게 특별한 위험이 없음을 보여준다. 토끼의 생식 및 발달 독성에 대한 연구에서 이 약을 고용량으로 투여할 경우 착상 후 소실 및 유산의 발생빈도가 증가하였고 이는 토끼 특유의 과장된 약력학적 효과가 기인했을 것이다.

G-CSF 및 기타 유도체와 같이 이 약이 기형을 유발한다는 근거는 없다. 공개된 정보에 따르면 G-CSF 및 기타 유도체가 랫드의 생식 및 태아 발달 혹은 모계 독성과 관련된 것 외에 산전/산후에 부정적 영향을 준다는 근거는 존재하지 않는다.

이 약에 대한 정보는 존재하지 않지만 필그라스팀과 페그필그라스팀이 랫드의 태반에서 낮은 농도로 이동할 수 있다는 근거가 있다. 이와 관련하여 인간에 대한 관련성은 밝혀지지 않았다.