이 약을 투여 받은 환자에서 생명을 위협하거나 치명적인 반응을 포함하는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생할 수 있다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 위험을 줄이기 위해 초기용량 단계의 투여 일자와 투여량으로 이 약의 치료를 시작하고, 중증도에 따라서 이상반응이 해소될 때까지 이 약의 투여를 보류하거나 영구적으로 중단한다(용법·용량 중 ‘1. 권장 용량 및 투여일정’ 및 ‘4. 이상반응 관리를 위한 투여 조절’, 사용상의 주의사항 중 ‘4. 일반적 주의 - 1) 사이토카인 방출 증후군(CRS)’ 항 참고).

이 약을 투여한 환자에서 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 포함하여 심각하고 생명을 위협하는 신경계 독성이 발생할 수 있다. 치료 중 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 포함한 신경계 독성의 징후와 증상이 있는지 환자를 모니터링하고 즉시 치료한다. 중증도에 따라서 이 약의 투여를 보류하거나 영구적으로 중단한다. (용법·용량 중 ‘4. 이상반응 관리를 위한 투여 조절’, 사용상의 주의사항 중 ‘4. 일반적 주의 – 2) 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)’ 항 참고)

이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 자.

이 약의 안전성은 MonumenTAL-1 임상시험에서 평가되었으며, 이 약의 권장 용량으로 투여받은 재발 또는 불응성 다발골수종 성인 환자(이전에 T세포 redirection 치료를 받은 적이 있는 환자들을 포함) 339명이 포함되었다. 치료 기간의 중앙값은 7.4개월(범위: 0.0 - 32.9 개월)이었다.

가장 흔하게 발생한 이상반응은(≥20%) 사이토카인 방출 증후군(CRS), 미각 이상, 저감마글로블린혈증, 손발톱 장애, 근골격 통증, 빈혈, 피로, 피부 장애, 체중감소, 발진, 구강건조, 중성구 감소증, 발열, 건조증, 혈소판 감소증, 상기도 감염, 림프구 감소증, 설사, 연하 곤란, 소양증(pruritus), 기침, 식욕감소, 통증 및 두통이었다.

환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 사이토카인 방출 증후군(CRS), 발열, 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS), 패혈증, COVID-19, 세균 감염, 폐렴, 바이러스 감염, 중성구 감소증 및 통증을 포함하였다. 치료 중단으로 이어진 가장 흔하게 발생한 이상반응은 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS) (1.1%) 및 체중 감소(0.9%)였다.

임상시험에서 관찰된 이상반응을 빈도 범주에 따라 아래 표에 나열하였다. 빈도 범주는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게≥ 1/10 (≥10%), 흔하게≥ 1/100, < 1/10 (≥1% 그리고<10%), 흔하지 않게≥1/1000,<1/100(≥0.1%그리고<1%), 드물게≥1/10000, <1/1000(≥0.01% 그리고 <0.1%), 매우 드물게<1/10000 (<0.01%) 및 알 수 없음 (가용한 데이터로부터 빈도가 추정될 수 없음). 각 빈도 범주에서, 이상반응은 빈도가 높은 것부터 낮은 순으로 나열되었다.

표 11에는 이 약을 투여 받은 환자에서 보고된 이상반응이 요약되어 있다.

표11: 임상시험(N=339)에서 이 약을 투여 받은 다발골수종 환자에서 발생한 이상반응

• 사이토카인 방출 증후군(CRS): MonumenTAL-1 임상시험(N=339)에 참여한 환자 중 77%에서 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생하였다. 대부분은 1등급 또는 2등급이었고, 1.5%의 환자에서 3등급 이상반응이 발생하였다. 환자의 31%는 2건 이상의 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 경험했다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 대부분은 초기용량 단계[0.01 mg/kg 용량 투여 후(29%), 0.06 mg/kg 용량 투여 후(44%), 0.3 mg/kg 용량 투여 후(격주로 투여 받은 환자; 33%)] 또는 유지용량 단계의 최초 투여[0.4 mg/kg (30%) 또는 0.8 mg/kg (12%)]에서 발생했다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 4% 미만은 5주차부터 발생하였고, 모든 이상반응은 1등급이었다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 시작될 때까지 걸리는 시간의 중앙값은 이전 투여로부터 27시간이었고, 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 91%는 이전 투여로부터 48시간 이내에 발생했으며, 지속시간의 중앙값은 17시간이었다. 토실리주맙과 코르티코스테로이드는 각각 전체 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 39% 및 5%를 치료하는 데 사용되었다.

•  면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 (ICANS)을 포함한 신경계 독성: MonumentTAL-1 임상시험(N=339)에 이 약을 투여 받은 환자의 29%에서 신경계 독성이 보고되었다. 신경계 독성 사례는 1등급(17%), 2등급(10%), 3등급(2.4%) 또는 4등급(0.3%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 신경계 독성 사례는 두통(9%)이었다. MonumenTAL-1 임상시험(N=265)에 참여한 환자 중 10%(N=26)에서 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)이 발생했다. 대부분은 1등급 또는 2등급이었고, 2.3%의 환자에서 3등급 또는 4등급 이상반응이 발생하였다. 가장 흔하게 보고된 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)의 임상적 징후는 혼돈 상태(4.2%), 지남력 장애(1.9%) 및 졸림(1.9%)이었다. 이 중 68%는 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 동시에 발생하였다(사이토카인 방출 증후군(CRS) 발생 도중 또는 해소 후 7일 이내). 환자의 3%는 2건 이상의 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 경험했다. 환자 대부분은 초기용량 단계 중 0.01 mg/kg 용량 투여 후, 0.06 mg/kg 용량 투여 후 또는 첫 유지용량 단계(0.4 mg/kg 및 0.8 mg/kg) 투여 후에 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 경험했다 (각각 3%). 발병까지 걸리는 시간의 중앙값은 이전 투여로부터 28시간이었고, 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)의 68%는 이전 투여로부터 48시간 이내에 발생했으며, 지속시간의 중앙값은 9시간이었다. 추가로, MonumenTAL-1 임상시험에서 치명적인 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS) 1건이 보고되었다.

•  중대한 감염: MonumenTAL-1 임상시험(N=339)에 참여한 환자 중 19%에서 3등급 또는 4등급 감염이 발생했고, 치명적인 감염은 환자의 1.5%에서 발생하였다.

•  피부 반응: MonumenTAL-1 임상시험(N=339)에서 대부분의 발진은 1등급 또는 2등급이었고, 3등급의 발진은 환자의 3.5%에서 발생하였다. 발진 시작까지 걸리는 시간의 중앙값은 22일이었다.

1) 사이토카인 방출 증후군(CRS)

이 약을 투여 받은 환자에서 생명을 위협하거나 치명적인 반응을 포함하는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생할 수 있다(3. 이상사례 참고). 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 임상 징후 및 증상에는 열, 저혈압, 오한, 저산소증, 두통 및 빈맥이 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 합병증으로는 심장 기능 장애, 급성 호흡 곤란 증후군, 신경계 독성, 신부전 및/또는 간부전 및 파종 혈관 내 응고(DIC)가 포함될 수 있다.

사이토카인 방출 증후군(CRS)의 위험을 줄이기 위해 초기용량 단계의 투여 일자와 투여량으로 이 약의 치료를 시작하고, 초기용량 단계동안 이 약의 각 투여 시점 전에 전 처치 약물(코르티코스테로이드, 항히스타민 및 해열제)을 투여한다. 이 약 투여 후 환자를 모니터링 한다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 경험하는 환자에게 이 약의 후속 용량 투여 전에 전 처치 약물을 투여한다(용법·용량 중 ‘1. 권장 용량 및 투여일정’, ‘2. 주입 전 처치 약물’, ‘4. 이상반응 관리를 위한 투여 조절’항 참고).

환자에게 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 징후 또는 증상이 나타나면 진료를 받도록 안내해야 한다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 첫 징후 발생 시, 입원을 위해 즉시 환자를 평가하고 중증도에 따라 보조요법, 토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드로 치료를 시작한다. 골수 성장 인자, 특히 과립구 대식세포-집락자극인자(GM-CSF)는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생하는 동안 투여하지 않아야 한다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 해소될 때까지 이 약을 보류한다(용법·용량 중 ‘4. 이상반응 관리를 위한 투여 조절’항 참고).

2) 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 (ICANS)을 포함한 신경계 독성

이 약의 투여 이후 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 포함한 중대하거나 생명을 위협하는 신경계 독성이 발생하였다.

이 약의 투여 이후 치명적인 반응을 포함한 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)이 발생하였다(3. 이상사례 참고). 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)은 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 동시에 발생하거나, 사이토카인 방출 증후군(CRS) 해소 후에 발생하거나, 사이토카인 방출 증후군(CRS) 없이도 발생할 수 있다. 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)의 임상 징후 및 증상에는 혼돈 상태, 의식 수준 저하, 지남력 장애, 졸림, 기면 및 정신 활동 둔화가 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않는다.

환자의 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 포함한 신경계 독성 징후 및 증상을 모니터링하고, 즉시 치료한다. 환자에게 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 포함한 신경계 독성의 징후 또는 증상이 나타나면 진료를 받도록 안내해야 한다. 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)을 포함한 신경계 독성의 첫 징후가 나타나면, 즉시 환자를 평가하고 중증도에 따른 보조요법을 시작한다. 중증도에 따라 이 약을 보류하거나 중단하고 관리 권장 사항을 따르도록 한다(용법·용량 중 ‘4. 이상반응 관리를 위한 투여 조절’항 참고).

3) 구강 독성

이 약 투여 후 미각 이상, 구강건조, 연하 곤란 및 구내염을 포함하는 구강 독성이 발생할 수 있다(3. 이상사례 참고). 환자의 78%에서 1등급 또는 2등급 구강 독성이 발생했고, 환자의 2%에서 3등급 구강 독성이 발생하였다.

환자의 구강 독성 징후 및 증상을 모니터링한다. 환자에게 구강 독성의 징후 또는 증상이 나타나면 진료를 받도록 안내해야 하고, 보조요법을 시행한다. 보조요법은 타액 자극제, 스테로이드 구강 청결제 또는 영양사와의 상담을 포함할 수 있다. 이 약을 일시적으로 중단하거나 투여 주기를 늘리는 것을 고려한다(용법·용량 중 ‘4. 이상반응 관리를 위한 투여 조절’항 참고).

시간이 지남에 따라 현저한 체중 감소가 발생할 수 있다(‘3. 이상사례’ 항 참고). 치료 중에 체중 변화를 정기적으로 모니터링해야 한다. 임상적으로 유의한 체중 감소는 추가로 평가해야 한다.

4) 중대한 감염

이 약을 투여 받은 환자에서 생명을 위협하거나 치명적인 감염을 포함하는 중대한 감염이 보고되었다(‘3. 이상사례’항 참고). 이 약 투여 전 및 투여 도중 환자의 감염 징후 및 증상을 모니터링하고, 적절히 치료한다. 최신 임상 지침에 따라 예방적 항균제를 투여한다. 활성 감염이 있는 환자에게는 이 약의 투여를 진행하지 않는다. 권장사항에 따라 이 약을 보류한다(용법·용량 중 ‘4. 이상반응 관리를 위한 투여 조절’항 참고).

5) 혈구 감소증

이 약을 투여 받은 환자에서 투여 이후 발생하는 3등급 또는 4등급 중성구 감소증과 열성 중성구 감소증, 혈소판 감소증이 관찰되었다. 대부분의 혈구 감소증은 첫 8주차에서 10주차 사이에 발생했다. 이 약의 시작 및 치료 중에 주기적으로 전혈구 검사 결과를 모니터링하고 최신 임상 지침에 따라 보조 요법을 실시한다. 중성구 감소가 있는 환자의 감염 징후에 대해 모니터링해야 한다. 권장사항에 따라 이 약을 보류한다(용법·용량 중 ‘4. 이상반응 관리를 위한 투여 조절’항 참고).

6) 피부 반응

이 약을 투여 받은 환자에서 발진, 반상-구진 발진, 홍반 및 홍반성 발진뿐만 아니라 손톱 장애를 포함한 피부 반응이 발생했다(‘3. 이상사례’항 참고). 조기 치료를 위해 발진 진행을 모니터링하고 코르티코스테로이드로 치료한다. 발진은 국소 스테로이드로 적극적으로 관리되어야 하며 발진 진행의 위험을 줄이기 위해 경구 스테로이드 단기 투여를 조기에 고려해야 한다.

7) 백신

이 약을 투여하면 백신에 대한 면역 반응이 저하될 수 있다. 이 약의 치료 중 또는 치료 후 생바이러스백신 접종의 안전성은 연구되지 않았다. 치료 시작 최소 4주 전, 치료 중 및 치료 후 최소 4주 동안은 생바이러스백신 접종이 권장되지 않는다.

8) 간 효소 수치 상승

이 약은 간 효소 수치 상승을 일으킬 수 있다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 동반하거나 동반하지 않은 간 효소 상승이 발생할 수 있다. 임상적으로 필요한 경우, 치료 시작 및 치료 중 간 효소 및 빌리루빈 수치를 모니터링하고, 중증도에 따라서 이 약의 투여를 보류하거나 영구 중단을 고려한다.

이 약에 대한 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다.

이 약은 사이토카인의 방출을 일으켜 CYP450 효소 활성을 억제할 수 있고, 이는 잠재적으로 CYP 기질의 노출을 증가시킨다. 약물 상호작용의 위험은 이 약의 초기용량 단계 시작부터 첫 유지용량 단계 투여 후 9일까지 및 사이토카인 방출 증후군(CRS) 발생 도중 및 이후에 가장 높을 것으로 예측된다. 이 기간 동안 치료 지수가 좁은 CYP(예: CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5) 기질 약물을 병용 투여받는 환자의 독성 또는 약물 농도를 모니터링한다. 필요에 따라 CYP(예: CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5) 기질 약물의 투여량을 조절해야 한다.

1) 임부

임부에서 이 약의 안전성을 평가한 자료는 없다. 임부에게 투여 시 이 약이 태아에 위해를 유발할 수 있는지를 평가하기 위한 동물시험은 수행되지 않았다. 모체의 IgG는 임신 첫 3개월 이후에 태반을 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 인간화-IgG4-기반 항체인 이 약은 임부에서 발달 중인 태아에게 전달될 가능성이 있다. 이 약이 발달 중인 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. 작용기전에 따르면 이 약을 임부에게 투여 시, 태아가 위험할 수 있다. 태아에게 해가 될 수 있음을 임부에게 알려주어야 한다. 이 약은 임부나 피임을 하지 않는 가임 여성에게 권장되지 않는다.

2) 수유부

이 약의 사람 또는 동물의 모유로의 분비, 모유 수유 영아 및 모유 생성에 미치는 영향에 대해 알려져 있지 않다. 모체 IgG는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있다. 이 약이 모유 수유를 받은 영아에게 심각한 이상반응을 초래할 가능성이 있는지 알려져 있지 않으므로, 환자에게 이 약 투여 기간 및 투여 종료 후 최소 3개월 간 수유하지 않을 것을 권고한다.

3) 가임 여성 및 남성

• 임신 검사: 이 약 치료를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.

• 피임: 가임기 여성은 투여 기간 및 투여 종료 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용할 것이 권장된다. 남성 환자는 투여 기간 및 투여 종료 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다.

4) 수태능

이 약의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약의 남성 및 여성 수태능에 대한 영향은 동물 시험에서 평가되지 않았다.

18세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

고령 환자(65세 - 75세)에서 임상적으로 중요한 안전성 또는 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 75세 이상 환자에서 약물 투여 후 발생한 치명적인 이상반응이 75세 미만의 환자에 비해 더 높은 비율로 관찰되었으나 탈쿠에타맙을 사용한 임상 데이터는 제한적이다. 용량 조절이 필요하지 않다.

경증 또는 중등증 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에 대한 자료는 제한적이다.

경증 또는 중등증 간장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에 대한 자료는 제한적이다.

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)의 가능성이 있으므로, 이 약을 투여하는 동안 환자는 의식 수준이 저하될 위험이 있다. 환자는 이 약의 초기용량 단계 일정에 따른 투여 기간 및 투여 완료 후 48시간 이내(용법·용량 중 ‘1. 권장 용량 및 투여일정’ 항 참고) 및 신경학적 증상이 새로 발생할 경우, 증상이 해소될 때까지 운전 또는 무겁거나 잠재적으로 위험한 기계를 작동하지 않도록 권장한다.

1) 증상 및 징후

이 약의 최대 허용 용량(Maximum Tolerated Dose, MTD)은 알려지지 않았다. 임상시험에서 격주로 1회 최대 1.2 mg/kg 및 매달 1회 최대 1.6 mg/kg의 용량이 투여되었다.

2) 과량투여 시 처치

과량투여한 경우, 이상반응의 징후나 증상이 있는지 환자를 모니터링 하며, 즉시 적절한 치료를 시행하도록 한다.

• 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

• 2~8 ℃에서 냉장 보관하고, 냉동하지 않는다. 빛으로부터 보호를 위해 원 포장상태로 보관한다.

• 주사기로 옮긴 뒤에 이 약을 즉시 사용하지 못할 경우, 2~8 ℃에서 최대 24시간까지 냉장 후 15~30 ℃ 주위 온도에서 최대 24시간까지 보관할 수 있다. 24시간을 초과하여 냉장 보관하였거나 주위 온도에서 24시간을 초과하여 보관된 경우, 폐기한다.

• 주사기로 옮긴 뒤에 냉장고에서 보관되었을 경우, 투여 전에 용액이 주위 온도가 되도록 한다.

• 사용하지 않은 의약품 또는 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기한다.

• 이 약이 투명한 무색 내지 약간 노란색의 용액인지 확인한다. 용액이 변색되었거나 흐리거나 이물질이 있는 경우에는 사용하지 않는다.

• 냉장 보관소[2 °C - 8 °C(36 °F – 46 °F)]에서 적절한 용량의 이 약 바이알을 꺼내어 최소 15분 동안 주위 온도[15 °C - 30 °C(59 °F – 86 °F)]에 유지한다. 이 약을 다른 방법으로 데우지 않도록 한다.

• 유지한 후, 약 10초 동안 바이알을 부드럽게 돌려 혼합한다. 흔들지 않는다.

• 운반 주사침을 사용하여 이 약의 필요한 주입량을 바이알에서 꺼내어 적절한 크기의 주사기로 옮긴다.

• 치료 용량을 맞추기 위해서, 다른 농도의 바이알을 혼합해서는 안 된다.

• 이 약은 스테인리스강 주사침 및 폴리프로필렌 또는 폴리카보네이트 주사기 재료에 적합하다.

• 운반 주사침을 주입에 적절한 크기의 주사침으로 교체한다.

1) 약리작용 정보

탈쿠에타맙은 인간화 IgG4 PAA(humanized immunoglobulin G4 proline, alanine, alanine) 이중 특이성 항체로, T세포 표면에 발현되는 CD3 수용체와 다발골수종 세포 표면에 발현되는 GPRC5D(G protein-coupled receptor class C group 5 member D)를 표적으로 한다. GPRC5D는 다발골수종 세포와 비악성 형질세포의 표면 뿐만 아니라 피부와 혀의 각질화 조직에 있는 상피 세포와 같은 건강한 조직의 표면에서도 발현된다.

탈쿠에타맙은 CD3를 발현하는 T세포를 GPRC5D를 발현하는 세포에 모집하여 강화된 T세포 매개 세포독성을 촉진한다. 이는 곧 T세포의 활성화로 이어지고, 분비된 퍼포린(perforin)과 세포독성 T세포의 분비 소포에 저장된 다양한 그랜자임(granzymes)에 의해 매개되는 GPRC5D 발현 세포의 후속 용해를 유도한다. GPRC5D가 형질세포에서는 발현되지만, B 세포 전구체 및 B 세포에서는 발현이 전혀 또는 거의 검출되지 않는다는 점에서 탈쿠에타맙은 다발골수종 세포를 특정 표적으로 한다.

2) 약동학적 정보

매주 0.4 mg/kg 투여

이 약은 0.005 - 0.8 mg/kg (권장 용량인 매주 0.4 mg/kg 투여 용량의 0.0125 ~ 2배) 용량 범위에서 매주 피하주사 투여 시 용량 비례적 약물 동태를 보였다. 이 약을 0.4 mg/kg씩 주 1회 피하투여한 후 1회차 및 7회차 투여에서의 평균 축적 비율은 C_max 와 AUC_tau 각각 3.9배 및 4.5배였다.

권장용량인 0.4 mg/kg로 매주 투여 시의 1회차 및 7회차 투여 후 이 약의 약동학적 매개 변수는 표 12에 요약되어 있다.

격주 0.8 mg/kg 투여

이 약은 0.8 - 1.2 mg/kg (권장 용량인 격주 0.8 mg/kg 투여 용량의 1.0 - 1.5배) 용량 범위에서 격주마다 피하주사 투여 시 용량 비례적인 약물 동태를 보였다. 이 약을 0.8 mg/kg씩 2주 1회 피하 투여한 후 1회차 및 5회차 투여에서의 평균 축적 비율은 C_max 와 AUC_tau 각각 2.3배 및 2.2배였다.

권장용량인 0.8 mg/kg로 격주마다 투여 시, 1회차 및 5회차 투여 후 이 약의 약동학적 매개 변수는 표 13에 요약되어 있다.

(1) 흡수

매주 0.4 mg/kg 투여요법에서 1회차 및 7회차 투여 후 T_max 중앙값(범위)은 각각 3(1 - 8)일 및 2(1 - 6)일이었다.

격주 0.8 mg/kg 투여요법에서 1회차 및 5회차 투여 후 T_max 중앙값(범위)는 각각 3(2 - 14)일 및 3(1 – 8)일이었다.

(2) 분포

집단 약동학 모델에 기초하여 분포 용적의 대표 값은 중앙 구획에서 4.3 L (22% 변동 계수[CV])이고 주변 구획에서 5.8 L(83% CV)이다.

(3) 소실

이 약의 청소율은 시간독립 및 시간종속적 성향을 모두 나타냈다. 집단 약동학 모델을 기반으로 IgG 아형의 골수종 및 ISS I병기인 환자의 총 청소율 대표 값은 최초 투여 시 2.08 L/일이고, 정상 상태에서 1.06 L/일이다. 시간 종속 청소율은 최초 투여 시점에 총 청소율의 48.8%에 기여하고, 약 16주차에는 5% 미만으로 기하급수적으로 감소했다. 16주차 농도-시간 프로파일은 매주 0.4mg/kg 및 격주 0.8mg/kg 투여요법 모두에서 정상 상태 농도의 90%에 도달한다. 모든 피하주사 모집단(N=392)의 사후 분석 매개변수에 기초한 최종 단계 반감기 중앙값은 최초 투여 시 7.56일, 정상 상태에서 12.2일이었다.

(4) 특정 집단에 대한 정보

- 연령 : 18세 미만 소아 환자에 대한 이 약의 약동학은 연구되지 않았다. 이 약의 약동학은 연령(33 – 86세)에 영향을 받지 않았다.

- 신장애 : 이 약의 신장애 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다.

집단 약동학 분석 결과 경증 또는 중등도의 신장애가 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 중증 신장애 환자에서의 임상 자료는 제한적이다.

- 간장애 : 이 약의 간장애 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다.

집단 약동학 분석 결과 경증 또는 중등도의 간장애가 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 중증 간장애 환자에서의 임상 자료는 제한적이다.

3) 임상시험 정보

MMY1001(MonumenTAL-1) 시험은 재발 또는 불응성 다발골수종이 있으며, 이전에 프로테아좀억제제, 면역조절제, 항-CD38 단클론항체를 포함하여 3차 이상의 치료를 받은 경험이 있는 환자에서 이 약의 효능과 안전성을 평가하는 단일군, 공개, 다기관 시험이었다. 이 시험에 이전에 T세포 redirection 치료 경험이 있는 환자(N=51)를 포함했다. 환자는 초기용량으로 0.01 mg/kg 및 0.06 mg/kg을 투여 받은 후, 유지용량으로 매주 0.4 mg/kg으로 피하주사하거나, 초기용량으로 0.01 mg/kg, 0.06 mg/kg 및 0.3 mg/kg을 투여 받은 후, 유지용량으로 격주 0.8 mg/kg을 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 피하주사를 받았다. 환자는 초기용량 단계 동안 이 약의 각 용량 투여 후 최소 48시간 동안 모니터링을 위해 입원했다.

이전에 T세포 redirection 치료 경험이 없고, 이 약 0.4 mg/kg을 매주 투여 받은 143명의 환자 연령 중앙값은 67세(범위: 46 - 86세)였고, 이 중 남성이 55%, 백인이 90%, 흑인이 8%이었다. 환자의 선행 치료 차수 중앙값은 5(범위: 2 - 13)차였고, 환자의 78%는 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았다. 환자의 94%는 마지막 선행 치료에 불응하였고 74%는 프로테아좀억제제, 면역조절제, 항-CD38 단클론항체에 불응하였다. 베이스라인 세포 유전자형이 확인된 환자는 132명이었으며, 이 중 고위험 세포 유전자형(t(4:14), t(14:16), 및/또는 del(17p) 존재)이 환자의 31%에서 나타났다.

이전에 T세포 redirection 치료 경험이 없고, 이 약 0.8 mg/kg을 격주로 투여 받은 145명의 환자 연령 중앙값은 67세(범위: 38 - 84세)였고, 이 중 남성이 57%, 백인이 86%, 흑인이 6%이었다. 환자의 선행 치료 차수 중앙값은 5(범위: 2 - 17)차였고, 환자의 79%는 이전에 자가 조혈모세포이식(ASCT)을 받았다. 환자의 94%는 마지막 선행 치료에 불응하였고 69%는 프로테아좀억제제, 면역조절제, 항-CD38 단클론항체에 불응하였다. 세포 유전자형이 확인된 환자는 128명이었으며, 이 중 고위험 세포 유전자형(t(4:14), t(14:16), 및/또는 del(17p) 존재)이 환자의 29%에서 나타났다.

유효성 결과는 국제 골수종 연구 단체(IMWG; International Myeloma Working Group) 기준을 사용하여 독립검토위원회(IRC; Independent Review Committee)에서 평가한 전체 반응률을 기반으로 했다(표 14 및 표 15 참고).

MMY1001(MonumenTAL-1) 시험은 또한 이전에 T세포 redirection 치료를 받은 경험이 있고, 프로테아좀억제제, 면역조절제, 항-CD38 단클론항체를 포함하여 3차 이상의 치료를 받은 경험이 있는 환자 51명을 포함하였다. 환자는 초기용량으로 0.01 mg/kg 및 0.06 mg/kg을 투여 받은 후, 유지용량으로 매주 0.4 mg/kg으로 피하주사하거나, 초기용량으로 0.01 mg/kg, 0.06 mg/kg 및 0.3 mg/kg을 투여 받은 후, 유지용량으로 격주 0.8 mg/kg을 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 피하주사를 받았다. 환자의 연령 중앙값은 61세(범위: 38 - 78세)였고, 이 중 남성이 61%, 백인이 92%, 흑인이 6%이었다. 환자의 선행 치료 차수 중앙값은 6(범위: 3 - 15)차였다. 선행 T세포 redirection 치료로 환자의 75%가 CAR-T 세포 치료를 받았고, 31%는 이중 특이성 항체 치료를 받았다. 추적 기간 중앙값 15.3개월에서의 독립검토위원회(IRC)에서 평가한 전체 반응률은 65%였다.

4) 비임상 정보

발암성 및 변이원성

이 약의 발암성 또는 유전독성 가능성을 평가하기 위한 유전독성 또는 발암성 연구는 수행되지 않았다.

생식독성

이 약의 잠재적 영향을 평가하기 위한 생식 및 발달 독성 동물 연구는 수행되지 않았다.

수태능

남성 또는 여성의 수태능에 대한 이 약의 영향을 평가한 연구는 수행되지 않았다.