1) 이 약에 쇼크의 병력이 있는 환자

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

3) 물리거나 쏘여서 생성된 부종

4) 감염증이나 암이 있는 부위 또는 그 주변(조직에 침투성을 증대시켜 암병소 및 감염부위를 확대시킬 수 있다.)

5) 원인불명의 조기 분만 시 마취

6) 선천성 심장 결손 환자, 정맥울혈 환자

7) 혈청 단백 수치가 5.5g%이하인 환자

8) 수유부

1) 약물 과민반응의 병력이 있는 환자

1) 안전성 정보

1건의 임상시험(ALT-BB4-01)에서 이 약을 최소 1회 투여받은 건강한 성인을 통하여 평가되었다.

가. 약물 알레르기 평가 (Part 1): 이 약을 건강한 성인 244명에게 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 피내투여를 실시하였다. 이 약을 약 0.02 mL (30 IU) 피내투여하여 피부반응검사를 실시했다. 약물알레르기반응으로 주사부위 두드러기 반응(Urticaria) 1명/244명 (0.41%) 이 보고되었다.

나. 안전성 평가 (Part 2): 피부반응검사에서 음성인 대상자 165명이 이 약을 1회 피하투여 받았다. 다음 표에 이 약을 피하투여 시 보고된 약물이상반응을 체내 기관별로 분류하여 빈도별로 정리하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게 (10% 이상), 흔하게 (1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게 (0.1% 이상 1% 미만), 드물게 (0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게 (0.01% 미만), 빈도 불명 (가용한 데이터로부터 추정 불가능함)

2) 기허가 동물 유래 히알루로니다제의 이상사례

가. 과민반응: 드물게 쇼크를 동반한 중증의 알레르기반응이 나타날 수 있다.

나. 투여부위: 드물게 국소 자극감, 발적, 통증, 감염확산, 출혈 및 멍이 나타날 수 있다. 대량피하주사와 관련하여 부종이 보고되었다.

다. 기타: 드물게 발열, 치아동요, 월경과다가 나타날 수 있다.

라. 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석∙평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

• 면역계: 아나필락시스반응

1) 극히 소량으로도 알레르기 반응이 나타날 수 있다. 과민반응 등의 반응을 예측하기 위해 충분히 문진하고 사전에 피부반응검사(skin test)를 실시하는 것이 바람직하다.

2) 치료기간 중에 운전이나 위험한 기계조작을 할 경우에는 의사의 판단 하에 신중히 행한다.

1) 중금속염은 이 약의 길항제로 작용한다.

2) 살리실산 유도체를 함유하는 제제와 배합 시 이 약의 효능이 감약될 수 있다.

3) 알코올의 작용을 증강시킬 수 있으므로 이 약 투여 중이나 직후에는 알코올을 섭취하지 않는다.

4) 이 약의 과량투여 시 국소마취제 등 국소 적용 약물의 효능이 감약될 수 있다.

1) 임신 중 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 치료 상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

2) 이 약이 모유로 이행되는지 알려져 있지 않으므로 수유부에게는 투여하지 않는다.

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 감량하는 등 주의한다.

1) 증상: 구역, 홍조, 두드러기, 빠른맥(빈맥), 호흡곤란, 쇼크, 호흡정지 등이 나타날 수 있다.

2) 처치: 이 약의 투여를 중지하고 홍조, 두드러기 등의 피부 증상이 나타나면 항히스타민제를 투여하고 빠른맥(빈맥)이 나타날 경우 코르티코이드를 정맥주사할 수 있다. 쇼크가 나타날 경우에는 에피네프린, 산소 공급, 코르티코이드 정맥 투여 및 기도 유지 등의 처치를 하고 호흡정지가 나타날 경우 심폐소생술을 실시한다.

1) 조제 후 즉시 사용한다.

2) 부종을 일으킬 수 있으므로 각막 또는 관절 내에 직접 투여하지 않는다.

3) 정맥주사하지 않는다.

4) 이 약은 헤파린 및 에피네프린과의 배합이 물리적으로 부적절하나(혼탁해짐), 임상에서는 매우 낮은 농도의 에피네프린과 혼합해서 문제없이 사용할 수 있다. 이 약은 푸로세미드, 벤조디아제핀계 약물, 페니토인, 술폰산염 계면활성제가 함유된 황산콘드로이틴 B, 담즙산염과는 배합하지 않는다.

5) 이 약은 알파차단제, 도파민 약물의 확산이나 흡수의 촉진을 위해 사용하지 않는다.

1) 약리작용 정보

베라히알루로니다제알파(히알루로니다제,유전자재조합): 확산제로, 일시적 및 국소적으로 피부를 구성하는 주요 구성성분 중 하나인 히알루론산을 분해함으로써 약물 등과 같이 함께 투약된 물질의 확산 및 흡수를 촉진한다.

2) 약동학적 정보

건강한 성인 23명을 대상으로 이 약을 단회 피하투여하여 약동학적 특성을 평가하는 임상시험이 수행되었다. 이 약의 혈중 농도는 대부분 정량한계(0.313 ng/mL) 미만으로 측정되어, 이 약물의 피하투여시 전신 흡수가 거의 되지 않고 일부 전신 노출이 이루어지더라도 체내에서 빠르게 제거됨을 확인하였다.

3) 임상시험 정보

건강한 성인 244명을 대상으로 이 약(베라히알루로니다제알파(히알루로니다제,유전자재조합))의 안전성과 내약성을 평가하기 위한 임상시험(study no. ALT-BB4-01)이 1건 수행되었다.

Part I (알레르기 평가): 다기관, 2개군(시험약, 대조약), 무작위 배정(시험약, 대조약의 투약위치 무작위 배정), 이중눈가림, 위약대조 시험으로 이 약 피내투여 후 발생한 약물 알레르기 발현율을 평가하였다. 약물 알레르기 발현율은 시험군에서 0.41% (1/244명, 95% confidence interval (CI): [0.01, 2.26])로 시험의 1차 목적인 10% 미만보다 현저히 낮은 발생률을 확인하였다. 해당 알레르기 반응은 수분내에 바로 소실되었다.

Part II (안전성 평가): 다기관, 2개군(시험군, 대조군), 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 시험으로 이 약을 피하투여 하여 안전성 및 내약성을 평가하였다. 기존 히알루로니다제 투여 시 흔하게 발생하는 것으로 알려진 투여부위 이상반응들이 관찰되었으며, 대부분 특별한 처치없이 소실되었다.

4) 비임상 정보

(1) 반복투여독성

랫드에 대한 반복투여독성시험에서 이상반응은 관찰되지 않았다

원숭이를 대상으로 베라히알루로니다제알파(히알루로니다제,유전자재조합)를 주 1회, 28일간 (총 5회 투여) 최대 2 mg/kg의 용량으로 피하투여한 반복투여독성시험에서 잠재적 독성이 없는 것으로 확인되었다.

(2) 생식발생독성

랫드의 수태능 및 초기배 발생시험에서 베라히알루로니다제알파(히알루로니다제,유전자재조합)를 최대 18 mg/kg 용량으로 1일 1회 피하투여한 결과, 6 mg/kg 및 18 mg/kg 용량에서 정자 기형 발생률이 약 1% 가량 높았으나, 실제 수태능 및 배자 발생에 미치는 직접적 또는 간접적 유해 영향이 관찰되지 않았다.

랫드의 배∙태자 발생시험 및 출생 전∙후 발생 및 모체기능시험에서 직접적 또는 간접적 유해 영향이 관찰되지 않았다.

토끼의 배∙태자 발생시험에서 베라히알루로니다제알파(히알루로니다제,유전자재조합)를 최대 8.64 mg/kg 용량으로 1일 1회 피하투여한 결과, 대조군과 비교 시 8.64 mg/kg 용량에서 내장 및 골격 변형이 관찰되었다.