1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

2) 투여 관절강에 감염 또는 심한 염증이 있는 환자

3) 투여부위의 피부에 감염 또는 피부질환이 있는 환자

1) 다른 약물에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

1) 임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율은 다른 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.

2) 무릎골관절염 환자 대상 시노비안주를 활성대조군으로 한 이 약의 임상시험(SP-HA-003)에 등록된 223명의 시험대상자 중 221명에서 이 약 또는 시노비안주를 관절강 내 1차 투여 및 24주차 재투여 받은 후 36주차까지 보고된 주사부위 국소이상반응의 발현빈도는 이 약 투여군에서 90.65% (97/107명), 시노비안주 투여군에서 83.33% (95/114명)이었으며, 보고된 주사부위 국소이상반응은 아래 표1과 같다.

표1. 이 약의 임상시험(SP-HA-003)에서 보고된 주사부위 국소이상반응

이 약 투여 후 7일 이상 지속된 주사부위 국소이상반응은 이 약 투여군에서 통증(57.94%), 부종(14.02%), 열감(8.41%), 종창(3.74%), 홍반(3.74%)이었고, 시노비안주 투여군에서는 통증(53.51%), 부종(9.65%), 열감(6.14%), 종창(2.63%), 홍반(2.63%) 순으로 보고되었다. 상기한 주사부위 국소이상반응들은 이 약 투여군 59.79% (58/97명), 시노비안주 투여군 67.37% (64/95명)에서 14일 이내 소실되었고, 대부분 허용된 구제약물만 복용하였거나 특별한 처치 없이 소실되었으며, 이 약 투여군 80.41%, 시노비안주 투여군 82.11%에서 45일 이내에 소실되었다. 중대한 주사부위 국소이상반응은 보고되지 않았으며, 이 약 투여 후 중증 주사부위 국소이상반응은 통증(29.91%), 부종(3.74%), 열감(0.93%), 종창(0.93%), 홍반(0.93%) 순으로 보고되었다.

이 약을 관절강 내 1차 투여 후 12주 동안 또는 재투여 후 같은 기간 동안 보고된 주사부위 국소이상반응의 발현빈도는 이 약 투여군에서 86.92% (93/107명), 이 약 재투여 후 65.56% (59/90명)이었으며, 1차 투여 또는 재투여 후 보고된 주사부위 국소이상반응은 아래 표2와 같다.

표2. 이 약의 임상시험(SP-HA-003)에서 1차 투여 또는 재 투여 후 12주 동안 보고된 주사부위 국소이상반응

3) 무릎골관절염 환자 대상 시노비안주를 활성대조군으로 한 이 약의 임상시험(SP-HA-003)에 등록된 223명의 시험대상자 중 221명에서 이 약 또는 시노비안주를 관절강 내 1차 투여 및 24주차 재투여 받은 후 36주차까지 보고된 이상반응(Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs) 발현빈도는 이 약 투여군에서 41.12% (44/107명), 시노비안주 투여군에서 28.07% (32/114명) 이었으며, 대부분 경증에서 중등증이었다. 이 약 또는 시노비안주 투여 후 1% 이상의 발현빈도로 보고된 이상반응은 아래 표3과 같다.

표3. 이 약의 임상시험(SP-HA-003)에서 1% 이상 보고된 이상반응(TEAEs)

이 약을 관절강 내 1차 투여 후 12주 동안 또는 24주차 재투여 받은 후 같은 기간 보고된 이상반응(TEAEs) 발현빈도는 이 약 1차 투여 후 12주 동안 21.50% (23/107명), 이 약 재투여 후 12주 동안 15.56% (14/90명)이었으며, 이 약의 1차 투여 또는 재투여 후 1% 이상의 발현빈도로 보고된 이상반응은 아래 표4와 같다.

표4. 이 약의 임상시험(SP-HA-003)에서 1차 투여 또는 재투여 후 12주 동안 보고된 1 % 이상의 이상반응(TEAEs)

이 약 투여군에서 중대한 이상반응은 3.74% (4/107명)가 보고되었으며 폐동정맥루, 방광 신생물, 일과성 허혈 발작 및 과다 각화증이 각 1명(0.93%)에서 1건씩 보고되었다.

1) 변형성슬관절증으로 관절에 염증이 심한 경우는 이 약의 투여에 의해 국소염증 증상의 악화를 초래할 수가 있으므로 염증증상을 제거한 후 이 약을 투여하는 것이 바람직하다.

2) 이 약의 투여로 매우 흔하게 국소통증, 홍반 및 종창이 나타나므로, 이 약을 관절강에 투여한 후 48시간 동안은 격렬한 운동이나 관절에 무리가 가는 행동은 피하도록 하고, 국소안정을 지시하는 등의 조치를 한다.

3) 이 약은 관절강 외에 누출되면 통증을 일으킬 우려가 있으므로 관절강 내에 확실하게 투여한다.

4) 이 약은 숙련된 의사가 투여해야 한다.

이 약과 다른 관절 내 투여제와의 상호작용에 대한 안전성과 유효성은 입증되어 있지 않으므로 병용 투여하지 않는다.

임부 및 수유부에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 이 약 투여 시 주의한다.

1) 이 약은 슬(무릎)관절강 내로 투여하므로 엄격한 무균조작 하에 실시한다.

2) 관절액의 저류가 있을 때에는 필요에 따라 천자로 삼출물을 제거한 뒤 약물을 투여한다.

3) 혈관 내, 관절 외 혹은 윤활조직에는 투여하지 않는다.

4) 이 약은 내부에 동봉된 주사침을 사용하여 투여하는 것을 권장한다.

5) 이 약은 살균소독제인 벤잘코늄염화물 등의 제4급 암모늄염 및 클로르헥시딘에 의해 침전을 일으키는 수가 있으므로 주의한다.

6) 이 약은 1회용으로 사용하며, 재멸균 및 재사용할 수 없다. 만약 포장이나 주사기가 열려 있거나 손상이 확인된 경우 사용해서는 안 된다.

7) 주사 부위는 투여 전 알코올이나 다른 적절한 소독 용액으로 소독되어야 한다.

8) 투여 후 시린지, 바늘, 사용하지 않고 남은 물질은 폐기한다.

9) 이 약을 양쪽 무릎에 투여하는 경우, 각각의 부위별로 주사침을 별도로 사용한다.

10) 증상의 개선이 없는 경우 재투여하지 않는다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

1) 약리작용

이 약은 외과적으로 유발된 토끼 골관절염 모델에서 관절강 내에 투여 시 슬관절의 두께 감소, 슬관절 신장 각도 증가 억제, 연골 손상 면적의 감소, Mankin score 증가 억제 및 대퇴골 및 경골 부위의 연골 두께 및 연골 세포 감소 억제 작용 및 염증성 사이토카인 IL-1β 및 TNF-α의 활성 억제가 나타났다.

2) 약동학적 정보

① 흡수: 이 약은 ¹⁴C 방사성 동위원소 표지하여 수컷 랫드의 관절강 내 히알루론산나트륨으로서 2 mg/body 용량으로 투여 시 최대 혈장 농도(C_max)는 투여 후 3 시간째 도달하였다. 혈장 내의 방사능은 투여 후 총 70일 중 8시간 시점까지 검출되었고, 24시간 이후에는 검출 한계 미만이었다.

② 분포: 이 약은 수컷 랫드의 관절강 내 2 mg/body 용량으로 투여 시, 투여 후 56일에서 투여부위인 관절강에 투여량의 64.57%가 잔존하고, 그 외 간, 비장, 신장 순으로 분포되었으며, 대뇌, 갑상선, 심장, 골격근, 고환, 위에서는 투여 후 70일까지 검출되지 않았다. 40 mg/body 용량으로 피하 또는 복강 내 투여 시 전신에 광범위하게 분포하고 시간이 지남에 따라 조직들로부터 느리게 소실되는 경향을 보였다.

③ 대사: 이 약은 수컷 랫드의 복강 내 투여 후 간의 히알루로니다제에 의해 분자량 2만에서 5만의 대사체로 대사되며, 혈장에서 분자량 2만에서 5만 또는 분자량 6천 이하의 두 가지 대사체 분획이 관찰되었다. 6일 이후에는 주 배설경로인 소변을 통해 분자량 6천 이하의 형태로 배설됨을 확인하였다.

④ 배설: 이 약은 수컷 랫드의 관절강 내 2 mg/body 용량으로 투여 시 투여 후 70일까지 투여부위에서 투여된 용량의 67.5%가 잔존하고, 소변과 대변으로 각각 24.9%와 2.5%가 배설됨이 관찰되었다. 40 mg/body 용량으로 피하 투여 시 투여 후 70일까지 소변과 대변으로 23.1%와 2.4%가 배설되었고, 복강 내 투여 시 소변과 대변으로 16.4%와 1.6%가 배설되었다.

3) 임상시험 정보

① 이중눈가림, 위약대조 임상1/2상 시험(SP-HA-001)

무릎(슬)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 3 mL (8명) 또는 5 mL (8명)을 1회 투여 시 안전성 및 유효성을 동일한 투여 액량의 위약대조(코호트 당 2명)와 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 위약대조, 이중눈가림, 2-코호트 시험이 실시되었다.

이 약 투여 후 12주차 통증 점수[Weight Bearing Pain (WBP)-100 mm Visual Analogue Scale (VAS) : 체중부하 시 통증 평가] 변화량은 이 약 3 mL 투여군에서 기저치 대비 평균(표준편차) 17.71 (9.64) mm, 이 약 5 mL 투여군에서 33.14 (19.51) mm 감소하였다.

② 이중눈가림, 활성대조 임상3상 시험(SP-HA-003)

무릎(슬)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 및 활성대조약(시노비안주)를 1차 투여 및 24주차 재투여 시 두 군간 안전성 및 유효성을 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 활성대조, 이중눈가림 시험이 실시되었다. 이 약 및 활성대조약의 1차 투여 후 12주차 통증 점수(WBP-100 mm VAS) 변화량을 비교(PP 군)한 결과, 기저치 대비 이 약 투여군(83명)에서 평균(표준편차) 23.71 (18.11) mm, 활성대조약 투여군(95명)에서 25.99 (17.39) mm 감소하였으며 두 군간 비열등함을 통계적으로 입증하였다.

1차 투여 및 24주차 재투여 후 36주차 통증점수 변화량을 비교(PP군)한 결과, 기저치 대비 이 약 투여군(67명)에서 32.22 (17.79) mm, 활성대조약 투여군(91명)에서 29.92 (20.89) mm 감소하였다.

임상연구를 통해 밝혀진 기간 이외의 장기간 사용에 대한 안전성‧유효성은 확인되지 않았다.

4) 독성시험

① 반복투여 독성시험

랫드를 대상으로 이 약 0.040, 0.080, 0.120 mL/head/day 용량으로 4주 간격 8회 반복 관절강 내 투여하여 관찰한 결과, 모든 용량에서 부검 시 시험물질에 의한 육안적 이상소견은 관찰되지 않았으며 조직병리학적 검사 결과 시험물질에 의한 변화는 관찰되지 않아, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두 0.120 mL/head/day로 판단하였다.

비글견을 대상으로 이 약 0.15, 0.35, 0.7 mL/kg/day (히알루론산나트륨 기준 3, 7, 14 mg/kg/day) 용량으로 40주간 11회 반복 관절강 내 투여한 결과, 모든 용량에서 독성학적으로 의미 있는 변화는 관찰되지 않아, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(NOAEL)은 암수 모두 14 mg/kg/day로 판단하였다.

② 유전독성시험

박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, CHL 세포주를 이용한 염색체이상시험, ICR 마우스 소핵시험의 유전독성시험에서 이 약은 변이원성 및 염색체이상을 유발하지 않았다.

③ 발암성시험

CB6F1-Tg rasH2 유전자조작 마우스를 대상으로 이 약 15, 30, 60 mL/kg (헥사메틸렌디아민으로서 9.63, 19.26, 38.52 mg/kg) 용량으로 13주 간격 2회 반복 복강 내 투여하여 26주간 관찰한 결과, 암수 모두에서 최고 용량까지 발암성이 관찰되지 않았으며, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(NOAEL)은 헥사메틸렌디아민 기준 암수 모두 38.52 mg/kg으로 판단하였다. 암수 고용량에서의 노출은 이 약의 임상용량에서의 사람 노출보다 약 50배(투여량 기준) 더 높았다. 이 약의 가교제인 헥사메틸렌디아민 용액을 비교물질로 1.4 mg/head 용량으로 13주 간격 2회 관절강 내 주사로 투여하여 26주간 관찰한 결과, 투여와 관련된 유의한 종양성 변화 또는 독성 변화가 관찰되지 않았다. 이 시험에서의 헥사메틸렌디아민 노출은 이 약의 임상용량에서의 사람 노출보다 약 60배(투여량 기준) 더 높았다.

④ 항원성시험

Hartley 계 기니픽을 이용한 아나필락시스 쇼크(ASA) 반응시험 및 동종 수동 피부 아나필락시스(PCA) 반응시험에서 이 약은 항원성을 나타내지 않았다.