1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

4. 이상반응

5. 일반적 주의

6. 약물 상호작용

7. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성, 소아, 고령자에 대한 투여

8. 과량투여시의 처치

9. 보관 및 취급상의 주의사항

10. 전문가를 위한 정보

1) 작용기전

벨루모수딜은 각각 약 100 nM 및 3 μM의 IC50 값으로 ROCK2 및 ROCK1을 억제하는 Rho 관련 코일드 코일 함유 단백질 키나아제2(ROCK2)의 선택적 억제제이다. 벨루모수딜은 STAT3/STAT5 인산화의 조절 및 체외 또는 시험관 내 인간 T 세포 분석에서 Th17/Treg 균형의 변화를 통해 전염증성 반응을 하향 조절했다. 또한, 벨루모수딜은 시험관 내에서 비정상적인 전섬유화 신호 전달을 억제했다. 생체 내에서 벨루모수딜은 만성 이식편대숙주질환 동물 모델에서 활성을 입증했다.

2) 약력학

이 약의 노출-반응 관계 및 약력학적 반응의 시간 경과는 확립되지 않았다.

심장 전기생리학

승인된 권장 용량의 최대 노출량의 2.4배에서, 이 약은 임상적으로 관련된 정도의 QT 간격을 연장하지 않는다.

3) 약동학

만성 이식편대숙주질환 환자에게 이 약 200 mg을 1일 1회 투여했을 때, 이 약의 평균 정상 상태(% 변동 계수, %CV) AUC 및 Cmax는 각각 22700(48%) h·ng/mL 및 2390(44%) ng/mL이었다. 이 약의 AUC와 Cmax는 200~400 mg(1일 1회 권장 용량의 1~2배) 용량 범위에서 대략 비례적으로 증가했다. 이 약의 축적률은 1.4였다.

4) 흡수

이 약을 환자에게 1일 1회 또는 1일 2회 200 mg을 투여한 후 정상 상태에서 이 약의 Tmax의 중앙값은 1.26~2.53시간이었다. 기하학적 평균 생체이용률(기하학적 %CV)은 건강한 피험자에서 단회 투여 후 64%(17%)이었다.

5) 분포

건강한 피험자에서 이 약을 1회 투여 후 분포의 기하학적 평균은 184 L(기하학적 CV% 67.7%)이었다. 인간 혈청 알부민과 인간 α1-산 당단백질에 대한 이 약의 결합은 시험관 내에서 각각 99.9%와 98.6%이었다.

6) 제거

환자에서 이 약의 평균 소실 반감기(%CV)는 19 시간(39%)이었고, 청소율은 9.83 L/시간(46%)이었다.

대사: 이 약은 시험관 내에서 주로 CYP3A4에 의해 대사되고, 보다 적게 CYP2C8, CYP2D6 및 UGT1A9에 의해 대사되었다.

배설: 건강함 피험자에서 방사성이 표지된 이 약을 단회 경구 투여한 후 방사능의 85%가 대변에서 회수되었고(변화되지 않은 상태 30% 포함) 소변에서 5% 미만이 회수되었다.

7) 음식

공복 상태인 건강한 피험자와 비교하여 고지방 및 고칼로리 식사(800~1,000 cal, 전체 식사의 총 열량의 약 50%가 지방)와 함께 이 약의 단회 투여한 경우 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 2배 및 2.2배 증가했다. 섭식 상태의 Tmax 중앙값은 공복 상태의 Tmax 중앙값에 비해 0.5 시간 지연되었다.

8) 특정 집단

연령(18~77 세), 성별, 체중(38.6~143 kg) 또는 경증에서 중등도의 신장애(eGFR≥60 및 <90 mL/분/1.72m²~eGFR≥30 및 <60 mL/분/1.72m²)에서 이 약의 약동학에 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 중증 신 장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 연구되지 않았다.

간장애 환자

이 약 200 mg 단회 투여 연구에서, 경증(Child-Pugh A) 및 중등도(Child-Pugh B) 간장애가 있는 피험자에서 벨루모수딜 노출이 ≤1.5 배 증가했다. 중증 간장애(Child-Pugh C)가 있는 피험자에서 벨루모수딜의 AUC는 정상적인 간 기능을 가진 피험자에 비해 4.21 배 증가한 반면, Cmax(1.32 배 증가)에는 뚜렷한 변화가 없었다.

9) 약물 상호작용

벨루모수딜에 대한 다른 약물의 효과

강력한 시토크롬 P450(CYP)3A 억제제: 건강한 피험자에게 이트라코나졸을 병용투여했을 때, 벨루모수딜 노출은 임상적으로 유의미한 영향이 없었다.

강력한 CYP3A유도제: 리팜핀의 병용투여는 건강한 피험자에서의 벨루모수딜 Cmax를 59%, AUC를 72% 감소시켰다.

중등도 CYP3A유도제: 에파비렌즈의 병용투여는 건강한 피험자에서의 벨루모수딜 Cmax를 19%, AUC를 35% 감소시킬 것으로 예측된다.

양성자 펌프 억제제: 라베프라졸의 병용투여는 건강한 피험자에서의 벨루모수딜 Cmax를 87%, AUC를 80% 감소시켰고, 오메프라졸은 Cmax를 68%, AUC를 47% 감소시켰다.

다른 약물에 대한 벨루모수딜의 효과

CYP3A 기질: 벨루모수딜의 병용투여는 미다졸람 Cmax 및 AUC를 각각 약 1.3 배 및 1.5 배 증가시킬 것으로 예측된다.

CYP2C9 기질: 벨루모수딜의 병용 투여는 CYP2C9 기질(예: 와파린)의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

CYP2C8 기질: 벨루모수딜의 병용 투여는 OATP1B1 기질이 아닌 CYP2C8 기질의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

시험관 내 연구

수송체 계: 벨루모수딜은 P-gp의 기질이며, 임상적으로 연관된 농도에서 BCRP, P-gp 및 OATP1B1을 억제한다.

효소 계: 벨루모수딜은 CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 및 UGT1A9의 억제제이다.

10) 비임상 독성시험

발암성

벨루모수딜에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았다.

변이원성

벨루모수딜은 체외 세균 변이원성(Ames) 분석, 인간 말초 혈액 림프구(HPBL)의 체외 염색체 이상 분석 또는 생체 내 랫드 골수 소핵 분석에서 유전독성이 없었다.

생식발생독성

① 생식장애

수컷과 암컷 랫드의 생식 연구에서, 벨루모수딜 처리한 수컷 동물을 처리하지 않은 암컷과 교배시켰거나, 처리하지 않은 수컷을 벨루모수딜 처리한 암컷과 교배시켰다. 수컷 랫드에게 교배 70일 전과 교배 기간 동안 암컷 랫드에게는 교배 14일 전부터 임신 7일까지 벨루모수딜을 50, 150 또는 275 mg/kg/일의 용량으로 경구 투여하였다. 275mg/kg/일의 용량에서 암컷 랫드(벨루모수딜 처리했거나, 처리하지 않았지만 벨루모수딜 처리한 수컷과 짝짓기한)에서 착상 전후 유산 증가와 생존 가능한 배아 수 감소와 같은 이상반응이 나타났다. 벨루모수딜을 수컷 랫드에게 275mg/kg/일 투여하면 비정상적인 정자 소견(운동성 감소, 정자 수 감소 및 비정상적인 정자 비율 증가) 및 고환/부고환 기관 변화(무게 감소 및 변성)가 나타났다. 275 mg/kg/일 투여량에서 치료된 수컷 및 암컷 모두에서 생식력이 감소했으며, 특히 수컷에서 통계적으로 유의미한 수준을 나타냈다. 일반 독성 연구에서도 수컷과 암컷의 생식 기관에 부정적 변화가 발생했다; 개에서 35mg/kg/일의 벨루모수딜 용량에서 정자 변성이 나타났고, 랫드에서 275mg/kg/일의 벨루모수딜 용량에서 난소의 난포 발달이 감소했다. 회복기동안 생식력은 부분적으로 또는 완전히 가역성을 나타냈다. 개에서 35mg/kg/일, 랫드에서 275mg/kg/일 용량에서의 노출(AUC)은 일일 권장 용량 200 mg에서의 임상 노출의 각각 0.5 배 및 8～9 배이다.

② 배태자독성

임신한 랫드를 대상으로 기관 형성 기간 동안 벨루모수딜을 경구 투여하여 배태자 발생 연구를 수행하였다 (예비 연구에서 25, 50, 150 및 300 mg/kg/일, 주요 연구에서 15, 50 및 150 mg/kg/일). 예비 연구에서 모체 독성과 배태자 발달 영향이 관찰되었다. 모체 독성(체중 증가 감소)은 150 및 300 mg/kg/일 용량에서 발생했다. 50 및 300mg/kg/일에서 착상 후 유산이 증가했다. 항문 및 꼬리의 부재, 선천복벽탈장 및 돔 모양의 두개골을 포함한 태아 기형은 50 mg/kg/일 이상에서 관찰되었다. 랫드에서의 50mg/kg/일 노출(AUC)은 권장 용량 200 mg에서 인체 노출의 약 3배이다.

기관 형성 기간동안 벨루모수딜 50, 125 및 225 mg/kg/일을 경구 투여한 임신한 토끼에게 모체 독성 및 배태자 발달 영향이 관찰되었다. 모체 독성(체중 감소 및 사망)이 125 mg/kg/일 이상의 용량에서 관찰되었다. 50 mg/kg/일 이상의 용량에서 자연 유산, 착상 후 유산 증가, 살아있는 태아의 비율 감소, 기형 및 태아 체중 감소를 포함한 배태자 영향이 관찰되었다. 기형은 꼬리(짧음), 갈비뼈(가지가 나거나 융합되거나 변형됨), 흉골(융합됨) 및 신경궁(융합, 오정렬 및 변형됨)을 포함한다. 토끼에서의 50mg/kg/일 노출(AUC)은 권장 용량 200 mg에서 인체 노출의 약 0.07배이다.

11) 임상시험

임상시험 KD025-213(NCT03640481)은 이전에 2~5 가지의 전신 요법을 받았음에도 추가 치료가 필요한 만성 이식편대숙주질환 환자의 치료를 위해 이 약에 대해 설계된 무작위, 공개, 다기관 연구이다. 혈소판이 50×10⁹/L 미만인 경우, 절대호중구 수가 1.5×10⁹/L 미만인 경우, AST 또는 ALT가 3×ULN 초과인 경우, 총 빌리루빈이 1.5×ULN 초과인 경우, QTc(F)이 480 ms 초과인 경우, eGFR이 30 mL/분/1.73m² 미만인 경우, 또는 FEV1이 39% 이하인 경우에 해당하는 환자는 연구에서 제외하였다. 66명의 환자가 이 약 200 mg을 1일 1회 경구 투여로 치료받았다. 만성 이식편대숙주질환에 대한 지지 요법과의 병용 치료가 허용되었다. 이식편대숙주질환의 예방 및 표준 전신성 만성 이식편대숙주질환 치료 요법과의 병용 치료는 환자가 임상시험 전 최소 2주 동안 안정적인 용량을 복용하고 있는 한 허용되었다. 임상시험 동안 새로운 전신성 만성 이식편대숙주질환 치료 요법의 시작은 허용되지 않았다. 인구통계 및 기본 특성은 표 3에 요약되어 있다.

<표 3> 만성 이식편대숙주질환 환자의 인구통계 및 기본 특성

이 약의 유효성은 2014 NIH 반응 기준에 따라 전체 반응이 완전 관해 또는 부분 관해를 포함하는 7주기 1일까지의 전체 반응률(ORR)을 기반으로 평가한다. ORR 결과는 표 4에 나와 있으며, ORR은 75%(95% CI: 63, 85)였다. 최초 반응부터 질병 진행, 사망 또는 만성 이식편대숙주질환의 새로운 전신 요법 시점까지로 계산된 반응 기간의 중앙값은 1.9개월(95% CI: 1.2, 2.9)이었다. 최초 반응까지 걸린 시간의 중앙값은 1.8개월(95% CI: 1.0, 1.9)이었다. 반응을 보인 환자의 62%(95% CI: 46, 74)에서 반응 후 최소 12개월 동안 사망 또는 새로운 전신 요법 시작이 발생하지 않았다.

<표 4> 임상시험 KD025-213에서 만성 이식편대숙주질환 환자에 대한 7주기 1일까지의 전체 반응률

ORR 결과는 환자의 52%(95% CI: 40, 65)에서 보고된 7주기 1일 동안 Lee 증상 척도의 최소 7점 감소에 의해 뒷받침되었다.