1) 중대한 감염

이 약을 투여하는 환자들은 입원이나 사망으로 이어질 수 있는 중대한 감염이 발생할 위험이 증가할 수 있다.

염증성 질환의 치료에 사용되는 야누스키나제(JAK) 억제제에서 보고된 감염:

 폐 또는 폐외 질환을 동반할 수 있는 활동성 결핵. 투여 전 및 투여 중에 잠복 결핵검사를 한다. 투여전에 잠복결핵 치료를 시작한다. 초기 잠복결핵 검사가 음성인 환자를 포함하여, 투여 중 활동성 결핵에 대해 모든 환자를 모니터링한다.

 크립토콕쿠스증 및 폐포자충증을 포함한 침습성 진균 감염. 침습성 진균감염 환자는 국소보다는 전신 파종성질환으로 나타날 수 있다.

 세균성, 대상포진을 포함한 바이러스성 및 기회감염성 병원체에 의한 기타감염.

활동성, 만성 또는 재발성 감염환자에게 이 약 투여를 시작하기 전에, 이 약 투여의 위험성 및 유익성을 신중히 고려해야한다. 투여 중 중대한감염이나 기회감염이 발생하면, 감염이 통제될 때까지 이 약 투여를 일시중단한다.

이 약을 투여하는 동안과 투여 후에 환자들에서 감염의 징후 및 증상발현을 주의 깊게 모니터링한다.

65세 이상의 환자에서 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.

2) 사망률

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 갑작스러운 심혈관계 사망 등 모든 원인으로 인한 사망률이 더 높게 관찰되었다. 이 약 투여를 시작하거나 지속하기 전에 개별환자에서 유익성 및 위험성을 고려해야 한다.

3) 악성종양

이 약을 투여받은 환자에서 비흑색종 피부암을 포함한 악성종양이 보고되었다.

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 악성종양(비흑색종 피부암 제외)의 발생률이 더 높았다.

류마티스 관절염 환자에서 림프종 및 폐암의 발생률이 TNF 억제제에 비해 다른 JAK 억제제(토파시티닙) 투여 환자에서 높았다. 현재 또는 과거 흡연자의 경우 추가적인 위험성이 증가한다.

65세 이상 환자, 현재 또는 과거 흡연자, 다른 악성종양 위험요인(예: 성공적으로 치료된 비흑색종 피부암을 제외하고 악성종양이 현재 있거나 병력이 있는 경우)이 있는 환자들의 경우 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.

피부암 위험이 높은 환자에게는 주기적인 피부검사가 권장된다.

4) 주요 심혈관계 이상반응(MACE)

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 주요 심혈관계 이상반응(심혈관계 사망, 심근경색 및 뇌졸중으로 정의됨) 의 발생률이 높았다.

65세 이상의 환자, 현재 또는 과거 흡연자와, 다른 심혈관계 위험요인이 있는 환자는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.

중대한 심혈관계 사례의 증상과 이러한 증상이 발생할 경우 취해야 할 조치에 대해 환자에게 알려야 한다. 심근경색 또는 뇌졸중을 경험한 환자에서는 이 약 투여를 중단한다.

5) 혈전증

이 약을 투여받은 1명 환자에서 폐 색전증(PE)이 보고되었다. 리틀레시티닙 고용량 투여군 환자 1명에서 망막동맥 폐색이 보고되었다.

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 폐색전증, 심부정맥혈전증, 동맥 혈전증 등 발생률이 높았다.

이러한 위험이 있는 환자에서 이 약의 사용을 피해야 한다. 환자가 혈전증 증상이 있는 경우 이 약의 사용을 중단하고 신속하게 환자의 상태를 평가해야 한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 결핵을 포함한 중대한 활동성 감염이 있는 환자

3) 절대림프구수(ALC)가 500/mm³ 미만이거나 혈소판 수가 100,000/mm³ 미만인 환자

4) 임부 또는 임신가능성이 있는 여성, 수유부

5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 만성 또는 재발성 감염 환자

2) 결핵에 노출된 적이 있는 환자

3) 중대한 감염이나 기회감염의 병력이 있는 환자

4) 풍토성 결핵 또는 진균증이 있는 지역에 거주하거나 여행한 적이 있는 경우

5) 감염에 취약할 수 있는 기저질환이 있는 환자

6) 중증(Child Pugh C) 간장애 환자

7) 말기신장병(ESRD) 환자 또는 신장이식 환자

8) 고령자

1) 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 비율과 직접 비교할 수 없으며, 실제 임상 현장에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.

이 약의 안전성은 만 12세 이상의 전두 탈모 및 전신 탈모를 포함한 원형탈모증 피험자를 대상으로 한 3건의 무작위배정, 위약대조 임상시험과 1건의 장기간 임상시험에서 평가되었다. 2085 피험자-년 노출에 해당하는 총 1628명의 피험자가 이 약을 투여받았다. 이 약에 최소 1년 동안 노출된 피험자는 1011명이었다. 원형탈모증 임상시험의 위약대조 기간동안 총 668명의 피험자가 이 약에 노출되었으며, 130명은 최대 24주까지 1일 1회 50 mg으로 투여받았다. 피험자 연령의 중앙값은 만 33세였고, 피험자 105명(11.9%)은 만12세에서 만18세 미만이었으며, 피험자 22명(2.5%)은 만65세 이상이었다. 대부분의 피험자는 백인(70.7%)과 여성(63.6%)이었다.

투여군의 1% 이상에서 발생하고 위약 보다 더 높은 비율로 발생한 이상반응이 표 2에 제시되어있다. 이 약 50 mg을 투여한 총 2명(1.5%)의 피험자가 이상반응으로 인해 임상시험을 중단했다.

표 2. 원형탈모증 치료에 대한 이 약 임상시험에서의 이상반응^a

2) 특정 이상반응

아래에 보고된 모든 이상반응에 대한 노출 보정 발생률은 임상시험 규모에 따라 보정되었다.

(1) 전반적인 감염

위약대조 시험의 최대 24주 동안 위약 투여군 66명의 피험자(100 피험자-년당 80.35)와 이 약 50 mg 투여군 43명의 피험자(100 피험자-년당 74.53)에서 전반적인 감염이 보고되었다. 장기 임상시험을 포함한 임상시험에서 이 약 50 mg이상을 투여한 645명의 피험자(100 피험자-년당 50.71)에서 전반적인 감염이 보고되었다.

(2) 중대한 감염

위약대조 시험의 최대 24주 동안 시험된 모든 리틀레시티닙 용량에서 3명의 피험자가 중대한 감염을 보고하였다. 장기 시험을 포함한 임상시험 전반에 걸쳐 이 약 50 mg 이상을 투여한 12명의 피험자(100 피험자-년당 0.66)에서 중대한 감염이 보고되었다. 가장 흔한 중대한 감염은 충수염, 코로나 19 감염(폐렴 포함) 및 패혈증과 관련이 있었다.

(3) 대상 포진

위약대조 시험의 최대 24주 동안 시험된 모든 리틀레시티닙 용량에 걸쳐 4명의 피험자 및 위약투여 피험자 0명에서 대상포진을 보고했다. 장기 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 50 mg 이상을 투여한 피험자 21명(100 피험자-년당 1.17)에서 대상포진이 보고되었다. 위약대조 시험의 리틀레시티닙고용량을 투여한 피험자 1명(100 피험자-년당 0.50)과 이 약 50 mg 이상을 투여한 피험자 2명(100 피험자-년당 0.1)에서 다중피부절 대상포진의 기회감염이 보고되었다.

(4) 악성종양

위약대조 시험의 최대 24주 동안 리틀레시티닙 고용량을 투여받은 피험자 1명(100피험자-년당 1.33)에서 1건의 악성종양(유방암)이 보고되었고, 위약을 투여받은 피험자에서는 악성종양이 보고되지 않았다. 장기 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 50 mg 이상으로 투여받은 7명의 피험자(100 피험자-년당 0.37)에서 비흑색종피부암(NMSC)을 제외한 악성종양이 보고되었다.

(5) 혈전색전증

장기 시험을 포함한 임상시험 전반에 걸쳐 이 약을 투여한 1명의 피험자(100 피험자-년당 0.06)에서 폐색전증이 보고되었다. 1건의 망막동맥폐색과 1건의 급성 심근경색이 보고되었다.

(6) 두드러기

위약대조 시험에서 최대 24주 동안 시험된 모든 리틀레시티닙 용량을 투여받은 피험자 28명과 위약을 투여받은 피험자 3명에서 두드러기가 보고되었다. 두드러기 발생률은 리틀레시티닙 50 mg을 투여받은 피험자에서 100 피험자-년당 8.23이었고, 위약을 투여받은 피험자에서 100 피험자-년당 4.03이었다. 장기 시험을 포함한 임상시험 전반에 걸쳐 이 약 50 mg 이상을 투여한 피험자 76명에서 두드러기가 보고되었다. 통합 안전성 분석에서 리틀레시티닙 50 mg 이상으로 투여한 모든 피험자 중 두드러기 발생률은 100 피험자-년당 4.10이었다. 최초 사례 발생까지 시간의 중앙값은 8주였고, 두드러기 지속기간의 중앙값은 7일이었다. 대부분의 사례의 중증도는 경증에서 중등증이었다.

(7) 림프구 수 감소

장기 시험을 포함한 임상시험의 이 약 50 mg을 투여한 피험자 1명(0.1% 미만)에서 ALC가 500/mm³ 미만으로 확인되었다. 만 65세 이상의 피험자에서 연령은 낮은 ALC의 위험인자로 나타났다.

(8) 혈소판 수 감소

위약대조 시험에서 최대 24주 동안 이 약 투여는 혈소판 수 감소와 관련이 있었다. 혈소판에 대한 최대 영향은 4주 이내에 관찰되었으며, 그 후 지속적인 투여로 혈소판 수치는 낮은 수준에서 안정하게 유지되었다. 장기 시험을 포함한 임상시험의 피험자 1명(0.1% 미만)에서 혈소판 수가 100,000/mm³ 미만인 것으로 확인되었다. 혈소판 수가 75,000/mm³ 미만으로 확인된 피험자는 없었다.

(9) 크레아틴인산활성효소(CPK) 상승

위약대조 시험의 최대 24주 동안 이 약 50 mg을 투여받은 피험자 2명(1.5%) 및 위약투여군 0명에서 혈액 크레아틴인산활성효소 증가가 보고되었다.

(10) 간 효소 상승

위약대조 시험의 최대 24주 동안 이 약을 투여받은 피험자에서 간 효소가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승하는 사례가 관찰되었다.

1) 중대한 감염

이 약 투여 환자에서 중대한 감염이 보고되었다. 가장 빈번한 중대한 감염은 충수염, 코로나 19 감염(폐렴 포함) 및 패혈증이었다. 기회감염 중, 이 약 투여군에서 다중피부절 대상포진이 보고되었다.

활동성, 중대한 감염 환자에서 이 약의 사용을 피한다. 다음의 환자에서 이 약 투여를 시작하기 전에 치료의 위험성 및 유익성을 고려한다.

 만성 또는 재발성 감염

 결핵에 노출된 적이 있는 경우

 중대한 감염이나 기회감염의 병력이 있는 경우

 풍토성 결핵 또는 진균증이 있는 지역에 거주하거나 여행한 적이 있는 경우

 감염에 취약할 수 있는 기저질환이 있는 경우

이 약을 투여하는 동안 및 투여 후, 감염의 징후와 증상이 발현하는 지 환자를 주의깊게 모니터링한다. 환자에게 중대한 감염이나 기회감염이 발생하면 이 약 투여를 일시중단한다. 이 약 투여 중 새로운 감염이 발생한 환자는 면역저하 환자에게 적절한, 신속하고 완전한 진단검사를 실시해야 하고, 적절한 항균요법을 시작해야하며, 환자를 주의깊게 모니터링해야 한다. 감염이 통제되면 이 약을 재개할 수 있다.

(1) 결핵

투여를 시작하기 전에 결핵환자를 선별한다. 활동성 결핵환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. 잠복성 결핵으로 새로 진단 받았거나 이전에 치료되지 않은 잠복성 결핵환자의 경우, 이 약 투여를 시작하기 전에 항결핵 요법을 시작해야 한다. 잠복성 결핵 검사결과가 음성인 환자의 경우, 이 약 투여를 시작하기 전에 고위험 환자에게 항결핵 요법을 고려하고, 이 약을 투여하는 동안 결핵 고위험 환자를 선별하는 것을 고려한다.

(2) 바이러스 재활성화

헤르페스 바이러스 재활성(예: 대상포진)을 포함한 바이러스 재활성이 임상시험에서 보고되었다. 환자에게 대상포진이 발생하면, 해소될 때까지 일시적 투여중단을 고려해야 한다.

임상지침에 따라 이 약 투여를 시작하기 전에 바이러스성간염 선별검사를 수행해야 한다. HIV 감염, B형 또는 C형 간염 감염의 증거가 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다.

2) 과민성

임상시험 중 이 약 투여군에서 아나필락시스 반응, 두드러기 및 발진을 포함하는 중대한 반응이 관찰되었다. 임상적으로 유의미한 과민반응이 발생하는 경우, 이 약을 중단하고 적절히 치료한다.

3) 예방접종

이 약을 투여받은 환자의 백신접종 반응에 대한 자료는 없다. 약독화 생백신의 사용은 투여 중 또는 투여시작 직전에는 피해야 한다. 이 약 투여를 시작하기 전에 현재 예방접종지침에 따라, 환자에게 대상포진 예방접종을 포함한 모든 예방접종을 실시하는 것을 권장한다.

4) 면역억제제

다른 JAK 억제제, 생물학적 면역조절제, 사이클로스포린 또는 다른 강력한 면역억제제와의 병용투여는 권장되지 않는다.

5) 신경학적 사건

비글견 만성독성시험에서 이 약과 관련된 신경 축삭 이상증이 관찰되었다. 원인불명의 신경학적 증상이 발생하는 경우 이 약의 투여를 중단한다.

1) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

표 3은 다른 약물에 영향을 미치는 임상적으로 유의한 약물 상호작용을 포함한다.

표 3. 다른 약물에 영향을 미치는 임상적으로 유의한 상호작용

2) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

표 4는 이 약에 영향을 미치는 임상적으로 유의한 약물 상호작용을 포함한다.

표 4. 이 약에 영향을 미치는 임상적으로 유의한 상호작용

1) 임부

이 약의 임부에서의 약물과 관련된 주요 선천적 결함, 유산, 산모 또는 태아에 대한 다른 이상반응의 위험성을 확인할 수 있는 자료는 충분치 않다. 동물 생식시험에서 기관형성 동안 임신한 랫드와 토끼에 리틀레시티닙 경구투여는 AUC 비교를 기준으로 사람 최대 권장용량(MRHD)의 각각 49배 및 55배에 해당하는 노출에서 태아독성 및 태아기형을 야기했다.

이 약의 신청 적응증에 대하여 주요 선천적결함 및 유산의 기저위험(background risk)은 알려져 있지 않다. 모든 임신에는 선천적결함, 유산, 또는 기타 이상 결과의 위험이 있다.

2) 수유부

리틀레시티닙의 모유 내 존재, 모유수유한 영아에 미치는 영향 또는 모유생성에 대한 영향에 대한 자료는 없다. 리틀레시티닙은 수유 중인 랫드의 모유에 존재한다. 약물이 동물 모유에 존재할 경우, 사람 모유에도 존재할 가능성이 크다. 중대한 감염 및 악성종양의 위험과 같은 성인에서 중대한 이상반응이 있으므로, 여성에게 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 약 14시간동안(소실 반감기의 약 6배)에는 모유수유를 하지 않도록 권고한다.

수유 중인 랫드에 리틀레시티닙 30 mg/kg을 단회 경구투여한 후, 시간 경과에 따른 모유 중 리틀레시티닙의 농도는 혈장 내 농도보다 높았다. 평균 모유 대 혈장 AUC 비율은 2.2였다.

3) 가임 여성에서의 피임

이 약은 피임을 하지 않는 가임 여성에게 권고되지 않는다. 가임 여성은 이 약 투여 중 및 최종투여 후 1개월동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

만12세 이상의 소아환자에서 원형탈모증 치료에 대한 이 약의 안전성과 유효성이 확립되었다. 만12세 이상에서 만18세 미만 총181명의 소아환자가 원형탈모증 임상시험에 등록되었으며, 원형탈모증이 있는 만12세 이상에서 만18세 미만 105명의 소아환자가 핵심(pivotal), 이중맹검, 위약대조시험(시험 AA-I)에 무작위배정되었다. 유효성은 소아와 성인환자 간에 일치했다. 소아환자의 이상반응 프로파일은 성인과 유사하였다.

만12세 미만의 소아환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

만65세 이상의 환자에서 용량조절은 필요치 않다.

원형탈모증 임상시험에 등록된 총28명의 환자는 만65세 이상이었고, 만75세 이상은 없었다. 만65세 이상의 환자가 젊은 성인환자와 다르게 반응하는지 여부를 판단하기에 이 약 임상시험의 환자수가 충분치 않았다.

일반적으로 고령자에서 감염 발생률이 높기 때문에 고령자에 투여시 주의해야 한다.

1) 이 약 투여는 림프구 및 혈소판 감소와 관련되었다.

이 약을 시작 전에 ALC 및 혈소판 수치를 측정한다. 이 약 투여시작 후, ALC 및 혈소판 수 이상에 따라 투여의 일시중단 또는 영구중단이 권장된다.

2) 간 효소 상승

이 약 투여는 위약에 비해 간 효소 상승 발생률 증가와 관련되었다. 이 약 임상시험에서 ALT가 정상상한치(ULN)의 5배 이상 증가 및 AST가 ULN 대비 5배 이상 증가한 환자가 관찰되었다. 베이스라인에서 평가후 일상적인 환자 관리에 따라 평가한다. 약물로 인한 간 손상의 잠재적 사례를 확인하기 위해 간 효소 상승의 원인을 즉시 조사하는 것이 권장된다. ALT 또는 AST의 증가가 관찰되고 약물로 인한 간손상이 의심되는 경우, 이러한 진단이 배제될 때까지 이 약을 일시중단한다.

3) 크레아틴인산활성효소(CPK) 상승

이 약의 투여는 위약에 비해 크레아틴인산활성효소 상승의 발생률 증가와 관련이 있었다.

이 약은 임상시험에서 최대 800 mg까지 단회경구용량으로 투여되었다. 이상반응은 저용량에서 관찰된 것과 유사했으며 특정 독성은 확인되지 않았다. 건강한 성인 자원자에게 최대 800 mg 단회 경구용량 투여를 포함한 약동학(PK) 자료에 따르면 투여량의 90% 이상이 48시간내에 소실될 것으로 예상된다.

이 약 과량투여에 대한 특정 해독제는 없다. 치료는 대증적이고 보조적이어야 하며, 이상반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 따른 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.