가. 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

가. 중대한 심장 질환 또는 혈관 질환을 가진 환자(3. 이상반응_가. 저혈압 관련)

나. 항고혈압제 등 혈압을 낮추는 제제를 복용 중인 환자(3. 이상반응_가. 저혈압 관련)

이 약에 대한 가장 흔하게 보고된 이상 반응은 주사 부위 반응(85%), 구토(27%), 혈압 감소(13%) 였다.

이 약의 투여 후 보고된 이상반응은 다음의 빈도를 근거로 분류되었으며 중증도가 감소하는 순으로 표 1에 나타내었다. 발생빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100), 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정 불가능함)으로 정의하였다.

표 1. 이 약을 투여받은 환자에서 발생한 이상반응

^a. 저혈압은 무증상 및 증상 이상반응을 포함한다.

^b. 주사 부위 반응은 우선순위용어를 포함한다; 주사 부위 홍반, 주사 부위 반응, 주사 부위 종창, 주사 부위 두드러기, 주사 부위 통증, 주사 부위 타박상, 주사 부위 소양증, 주사 부위 출혈, 주사 부위 변색, 주사 부위 경화

가. 저혈압

FGFR3 유전자 변이가 확인된 5세 이상 연골무형성증 환자 대상 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 52주 임상 시험(111-301)에서 이 약으로 치료받은 환자의 13%, 위약으로 치료받은 환자의 5%에서 일시적이고 중재 없이 해결되는 혈압 감소 사례가 보고되었다. 주입 후 발생까지의 시간 중앙값은 31분 (18분-120분) 이었고, 31분 (5분-90분) 이내에 해소되었다. 보고된 사례는 52주의 치료 기간에 걸쳐 투여 후 방문에서 활력징후 모니터링 기간 동안 주로 확인되었다. 이 약을 투여한 환자의 2%에서 증상성 저혈압의 징후로 어지러움 및 구토가 보고되었다.

FGFR3 유전자 변이가 확인된 5세 미만 연골무형성증 환자 대상 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 52주 임상 시험(111-206)에서 혈압 감소는 위약군 2명(6%)에 비해 이 약 투여군 2명(5%)에서 발생했다. 2세 초과 5세 미만 환자의 경우, 이 약 투여군 1명(5%), 위약군 환자 1명(6%)에서 혈압 감소가 보고되었고, 6개월 이상 2세 미만 환자의 경우, 위약군 1명(13%)에 비해 이 약 투여군 0명에서 혈압감소가 보고되었다. 6개월 미만 환자의 경우, 위약군 0명에 비해 이 약 투여군 1명(8%)에서 혈압감소가 보고되었다. 보고된 이상반응은 일시적이었고, 의료적 개입없이 해결되었으며 투여 제한은 없었다.

나. 주사 부위 반응

연골무형성증 임상 시험(111-301)에서, 5세 이상의 환자 중 주사 부위 반응은 위약군 82%에 비해 이 약 투여군 85%에서 보고되었다. 52주 기간 동안 주사 부위 반응은 위약군에서 7.5 건(중앙값), 이 약의 투여군에서 76 건(중앙값)이 보고되었다. 이 약의 투여군에서 10% 이상 보고된 가장 흔한 주사 부위 이상반응은 주사 부위 반응(73%), 주사 부위 홍반(68%), 주사 부위 종창(38%), 주사 부위 두드러기(13%)이었다. 대부분의 주사 부위 반응은 grade 1(경증)이었고, 2명의 환자에서 grade 2(중등증)로서 5건이 보고되었다. Grade 2로는 2명의 시험대상자에서 주사 부위 두드러기 2건 및 주사 부위 소수포 1건이포함되었다. 이 약 투여군에서 통증과 불안을 동반한 주사 이상반응으로 2명이 투여 중단하였다.

연골무형성증 임상 시험(111-206)에서 5세 미만의 환자 중 주사 부위 반응은 위약군 53%에 비해 이 약 투여군 치료 환자 86%에서 보고되었다. 주사 부위 반응을 경험한 이 약 투여군은 52주 치료기간 동안 위약군의 114건(중앙값)에 비해 224건(중앙값)이었으며 모두 중증도가 1등급(경증)이었다. 2세 이상 5세 미만 환자에서 이 약 투여군 84%, 위약군 44%에서 주사 부위 반응이 보고되었으며, 6개월 이상 2세 미만 환자의 경우, 이 약 투여군 83%, 위약군 50%에서 주사 부위 반응이 보고되었다. 6개월 미만 환자의 경우, 이 약 투여군 92%, 위약군 75%에서 주사 부위 반응이 보고되었다.

전 연령대에서 주사 부위 반응은 일시적이었다.

다. 면역원성

5세 이상의 연골무형성증 환자 131명이 이 약 15 μg/kg/day로 치료받았고 최대 240주차까지 항-약물 항체(ADA)의 존재를 평가할 수 있었으며 환자의 35%에서 ADA가 검출되었다. 가장 빠른 ADA 생성은 85일차에서 확인되었다. 모든 항-약물 항체 양성 환자에서 약물 특이적인 중화항체(NAb)는 검출되지 않았다. 과민성 이상반응 또는 주사 부위 반응의 수, 기간, 중증도와 ADA 양성 또는 평균 ADA 역가 사이에 상관관계는 없었다. ADA 양성 또는 평균 ADA 역가와 12 개월에서의 기저치 대비 연간 성장 속도(AGV) 또는 신장 z-점수 사이에 연관성이 없었다. 이 약의 혈장 PK 측정에서 검출된 혈청 ADA의 영향은 없었다.

5세 미만의 환자에서 이 약 투여군의 19%(8/43)이 ADA 양성이었고 위약군 모두에서 ADA 음성이었다. 가장 빠른 ADA 생성은 26주차에서 확인되었다. 모든 시점에서 ADA 양성 환자의 약물 특이적인 중화항체(NAb)는 검출되지 않았다. 이 약의 안전성, 유효성 또는 PK 에 대한 ADA 생성의 영향은 없었다.

가. 중대한 심장 질환, 혈관 질환을 가진 환자 및 항고혈압제를 복용 중인 환자는 이 약의 시판 전 임상시험에서 제외되었다. 혈압 감소 및 관련 증상(현기증, 피로 및/또는 오심)의 잠재적 위험을 줄이기 위해 이 약을 주사하기 전에 환자에게 충분한 수분을 공급해야 한다 (용법·용량 및 3. 이상반응 참조)

나. 이 약을 투여할 때마다 체중(kg), 투여 용량(mg), 주사 부위, 투여 시점 및 사용한 제품의 로트번호를 기록해야 한다. 로트번호는 바이알 라벨에 기록되어 있다.

다. 이 약을 과량 투여 하지 않도록 주의한다 (9. 과량투여시의 처치).

라. 이 약을 투여 후 발생할 수 있는 주사부위 반응이 며칠이 지나도 호전되지 않거나 악화될 경우 의료기관을 방문하여 진료를 받아야 한다. 만약, 심각한 알레르기 반응(전신 두드러기, 입과 목의 부종, 가슴조임, 호흡곤란 등)이 의심될 경우 신속히 응급실을 방문하여야 한다.

시험관 내(In vitro) 시토크롬 P450(CYP) 억제 및 유도 연구와 약물 수송체 OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATPB3, MATE1, KATE2-K, BCRP, P-gp 및 BSEP와의 상호작용에 대한 시험관 내(in vitro) 수송체 억제 연구가 수행되었다. 보소리타이드는 치료 농도에서 CYP 효소를 억제하거나 유도하지 않았고, 약물 수송체의 작용을 억제할 가능성이 없는 것으로 간주되었다. 이에 약물 수송체의 기질인 병용약물에 대한 보소리타이드의 영향은 없음을 시사한다. 보소리타이드의 약물-약물 상호작용 잠재성을 평가하는 임상시험은 수행되지 않았다.

가. 임부

이 약은 소아용 제제로 이 약의 임부에 대한 투여를 평가하기 위해서 사용 가능한 임상 시험 결과는 없다. 이 약에 대한 동물 생식독성 시험에서 직접적 또는 간접적으로 유해한 영향이 나타나지 않았다. 임신한 랫드와 토끼에게 최대 권장 임상 용량(maximum recommended human dose; MRHD) 노출도의 각각 14 배, 200 배에 해당하는 보소리타이드를 피하주사로 투여하였을 때, 배태자 독성 또는 선천성 기형의 증거는 없었다. 그러나 예방조치로 임신 중에 이 약의 사용을 피하는 것이 바람직하다.

나. 수유부

이 약은 소아용 제제로 이 약의 사람 모유로의 이행 여부를 확인할 수 있는 데이터는 없다. 동물 시험의 약력학/독성학 결과는 이 약의 모유로의 이행을 나타낸다. 신생아에 노출 시의 위험을 배제할 수 없으므로 모유 수유 중에 이 약의 사용을 중단해야 한다.

다. 수태능

비임상 시험에서 수컷 또는 암컷의 수태능에 대한 손상은 관찰되지 않았다.

4개월 미만 연골무형성증 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다(12. 전문가를 위한 정보_다. 임상시험 정보 참조).

60개월 미만의 연골무형성증 환자에 대한 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 임상시험 111-206의 스크리닝 당시 시험대상자의 연령은 2개월 ~ 59개월이었고, 시험 1일차(이 약의 최초 투여일)에서의 시험대상자의 연령은 4.4개월 ~ 59.8개월이었다.

이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 중등증의 영향을 미칠 수 있다. 이 약은 보통 경미하지만 실신, 전-실신, 어지러움을 일으킬 수 있는 일시적인 혈압 저하를 일으킬 수 있으며, 이 약에 대한 이상반응으로 혈압 감소의 다른 징후 및 증상이 보고되었다. 치료에 대한 환자의 반응을 고려해야 하며, 이 약을 투여 받은 후 최소 60분 동안은 운전 및 기계 사용을 피하도록 주의해야 한다.

이 약의 임상시험에서, 이 약은 최대 30 μg/kg/day까지 노출되었다. 투약 오류로 의도한 용량의 20% 이상 투여한 두 명의 환자 중 1명은 최대 5주 동안 일일 권장량인 15 μg/kg/day의 최대 3배까지 투여 받았다. 의도된 용량보다 고용량과 관련된 징후, 증상 또는 이상반응은 관찰되지 않았다. 의도한 용량의 20% 이하로 과량 투여한 환자 1명에서 현기증과 관련된 증상성 저혈압이 일시적으로 나타난 사례가 있었다.

이 약의 과량투여 시, 의사, 약사 혹은 간호사에게 문의하도록 한다.

이 약을 대상 환자에게 투여하기 전에 의료진 및 보호자가 체중 기반으로 계산된 투여 용량을 적절하게 피하주사할 수 있도록 준비되어야 한다.

가. 주사제 준비 전

- 환자의 체중(kg)을 기준으로(용법ㆍ용량 표 1 참조) 이 약 동결건조분말 바이알 및 첨부용제인 주사용수 시린지가 정확한 용량으로 준비되었는지 확인한다.

- 이 약 동결건조분말 및 주사용수 시린지는 냉장보관 제품으로, 재구성 전 바이알과 주사용수 시린지가 실온(1-30℃) 이 되도록 냉장고에서 꺼낸다.

- 수동식 의약품 혼합용 기구는 반드시 주사용수 시린지에 부착되어야 한다.

- 주사용수 시린지 내의 주사용수 전체량을 바이알에 내로 주입한다.

- 바이알 내 분말이 완전히 녹을 때까지 바이알을 부드럽게 돌린다. 이 때 흔들지 않는다.

- 바이알에서 환자 체중 당 필요한 용량에 해당하는 재구성 용액을 일회용 주사기로 천천히 빼낸다.

- 재구성 후, 무색 내지 연한 노란색의 투명한 액체이며, 용액이 변색되었거나 탁하거나 눈에 보이는 입자가 관찰되면 용액을 폐기한다.

- 이 약은 보존제를 함유하지 않는다. 재구성 후, 이 약을 유리바이알 내에서 보관할 때 상온(15-25 ℃)에서 최대 3시간 동안 화학적 및 물리화학적으로 안정한 것으로 입증되었다.

- 동결건조분말 바이알 및 첨부용제인 주사용수 시린지는 일회용으로만 사용되어야 한다.

- 이 약은 피하주사에 적합한 일회용 주사기를 사용하여 투여해야 한다.

나. 주사제 준비 및 주사

다음을 잘 읽고, 이해하여 이 약의 투여방법을 잘 따른다. 문의사항이 있을 경우, 의사, 약사 혹은 간호사에게 문의하도록 한다. 이 약을 준비하기 전에 손을 깨끗이 씻고 작업대가 깨끗한지 확인한다.

10. 적용상의 주의 ::: ,

투여를 위한 준비 물품ᆞ

· 이 약 바이알 1개

· 재구성용 주사용수 시린지 1개

· 일회용 수동식 혼합용 기구 (23 G) 1개 (제공 물품에 포함되지 않음)ᆞ

· 투여용 일회용 주사기 (30 G) 1개 (제공 물품에 포함되지 않음)ᆞ

· 알코올솜 (제공 물품에 포함되지 않음)

다. 주사제 주입 후

- 주사부위를 확인한다. 주사부위에 소량의 혈액이 관찰되면 몇 초 동안 거즈로 압박하거나 붕대로 압박해서 감아준다.

- 주사부위를 문지르지 않는다.

- 어지러움, 피로, 구역 및 아픈 느낌과 같은 저혈압의 징후가 있는지 관찰한다. 만약 이러한 증상이 있다면 의사, 약사 혹은 간호사에게 문의한다. 그런 다음 등을 대고 누워 다리 아래에 쿠션을 놓아 다리를 들어 올리도록 한다.

가. 차광하기 위해 원래의 포장 상태로 냉장(2-8 ℃) 보관하고 얼리지 않는다.

나. 이 약은 30 ℃ 이하의 실온에서 단일 기간 동안 최대 90일까지 보관될 수 있지만 사용 기간을 초과할 수는 없다. 한 번 실온에서 보관했다가 다시 냉장고에 보관하지 않는다.

다. 재구성한 용액은 유리 바이알 내에서 보관할 때 25 ℃에서 3시간 동안 화학적 및 물리적으로 안정한 것으로 입증되었다. 그러나, 미생물학적 관점에서 재구성 방법이 미생물 오염의 위험을 배제하지 않는 한 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우 사용 중 보관 시간 및 조건은 사용자의 책임이다.