4. CLINICAL PARTICULARS
4.2 Posology and method of administration
- Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer with other protease inhibitors the Summary of Product Characteristics for the particular protease inhibitor must be consulted. The following HIV-1 protease inhibitors have been approved for use with ritonavir as a pharmacokinetic enhancer at the noted doses.
4.3 Contraindications
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer of other PIs, consult the Summary of Product Characteristics of the co-administered protease inhibitor for contraindications. Ritonavir should not be given as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent to patients with decompensated liver disease.
In vitro and in vivo studies have demonstrated that ritonavir is a potent inhibitor of CYP3A- and CYP2D6- mediated biotransformations. The following medicines are contraindicated when used with ritonavir and unless otherwise noted, the contraindication is based on the potential for ritonavir to inhibit metabolism of the co-administered medicinal product, resulting in increased exposure to the co-administered medicinal product and risk of clinically significant adverse effects.
The enzyme-modulating effect of ritonavir may be dose dependent. For some products, contraindications may be more relevant when ritonavir is used as an antiretroviral agent than when ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer (e.g. rifabutin and voriconazole):
4.4 Special warnings and precautions for use
Interactions with other medicinal products
HMG-CoA reductase inhibitors: The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of ritonavir with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis. Caution must also be exercised and reduced doses should be considered if ritonavir is used concurrently with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A. While rosuvastatin elimination is not dependent on CYP3A, an elevation of rosuvastatin exposure has been reported with ritonavir co-administration. The mechanism of this interaction is not clear, but may be the result of transporter inhibition. When used with ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent, the lowest doses of atorvastatin or rosuvastatin should be administered. The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent of CYP3A, and interactions are not expected with ritonavir. If treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
Glucocorticoids: Concomitant use of ritonavir and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
Trazodone: Particular caution should be used when prescribing ritonavir in patients using trazodone. Trazodone is a CYP3A4 substrate and co-administration of ritonavir is expected to increase trazodone levels. Adverse reactions of nausea, dizziness, hypotension and syncope have been observed in single dose interaction studies in healthy volunteers (see section 4.5)
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent
Ritonavir has a high affinity for several cytochrome P450 (CYP) isoforms and may inhibit oxidation with the following ranked order: CYP3A4 > CYP2D6. Co-administration of Norvir and medicinal products primarily metabolised by CYP3A may result in increased plasma concentrations of the other medicinal product, which could increase or prolong its therapeutic and adverse effects. For select medicinal products (e.g. alprazolam) the inhibitory effects of ritonavir on CYP3A4 may decrease over time. Ritonavir also has a high affinity for P-glycoprotein and may inhibit this transporter. The inhibitory effect of ritonavir (with or without other protease inhibitors) on P-gp activity may decrease over time (e.g. digoxin and fexofenadine-see table “Ritonavir effects on non-antiretroviral medicinal products” below). Ritonavir may induce glucuronidation and oxidation by CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 thereby increasing the biotransformation of some medicinal products metabolised by these pathways, and may result in decreased systemic exposure to such medicinal products, which could decease or shorten their therapeutic effect.
Important information regarding medicinal product interactions when ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer is also contained in the Summary of Product Characteristics of the co-administered protease inhibitor.
Medicinal Product Interactions – Ritonavir with Protease Inhibitors
Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Medicinal Products
5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5.1 Pharmacodynamic properties
- Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer
Pharmacokinetic enhancement by ritonavir is based on ritonavir’s activity as a potent inhibitor of CYP3A- mediated metabolism. The degree of enhancement is related to the metabolic pathway of the co-administered protease inhibitor and the impact of the co-administered protease inhibitor on the metabolism of ritonavir. Maximal inhibition of metabolism of the co-administered protease inhibitor is generally achieved with ritonavir doses of 100 mg daily to 200 mg twice daily, and is dependent on the co-administered protease inhibitor. For additional information on the effect of ritonavir on co-administered protease inhibitor metabolism, see section 4.5 and refer to the Summary of Product Characteristics of the particular co-administered PIs.
5.2 Pharmacokinetic properties
- Metabolism
Ritonavir was noted to be extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, primarily by the CYP3A isozyme family and to a lesser extent by the CYP2D6 isoform.
Low doses of ritonavir have shown profound effects on the pharmacokinetics of other protease inhibitors (and other products metabolised by CYP3A4) and other protease inhibitors may influence the pharmacokinetics of ritonavir (see section 4.5).
(2022.12.16 업데이트)
4. 임상 관련 세부사항
4.2 용량 및 용법
- 약물동태학적 강하제로 투여될 경우
이 약이 다른 프로테아제 억제제와 함께 약물동태학적 강화제(pharmacokinetic enhancer)로 사용되는 경우, 특정 프로테아제 억제제에 대한 제품특성요약(SmPC)을 참고해야 한다. 다음 HIV-1 프로테아제 억제제는 명시된 용량으로 약물동태학적 강하제로 이 약과 함께 사용하도록 승인되었다.
4.3 사용금기
리토나비르가 다른 프로테아제 억제제의 약물동태학적 강화제로 사용되는 경우, 병용투여된 프로테아제 억제제의 SmPC에서 사용금기 부분을 참조한다. 이 약은 보상부전 간질환 환자에게 약물동태학적 강화제 또는 항레트로바이러스제로 투여되어서는 안된다.
In vitro 및 in vivo 시험에서 이 약이 CYP3A 및 CYP2D6 매개 생체내변환의 강력한 억제제임이 입증되었다. 다음 약물들은 명시하지 않는 한 이 약이 투여될 때 사용을 금한다. 사용금기는 이 약이 병용투여 약물의 대사를 억제할 가능성이 있어 병용투여 약물에 대한 노출을 증가시키고 임상적으로 유의한 부작용의 위험성을 초래한다는 점을 근거로 한 것이다.
리토나비르의 효소 조절 효과는 용량의존적일 수 있다. 일부 제품의 경우, 이 약이 약물동태학적 강화제(예: 리파부틴 및 보리코나졸)로 사용될 때보다 항레트로바이러스제로 사용될 때 사용금기가 더 타당할 수 있다.
4.4 사용상 특별 경고 및 주의사항
다른 약물과의 상호작용
HMG-CoA 환원효소 억제제: HMG-CoA 환원효소 억제제인 심바스타틴과 로바스타틴은 대사를 위해 CYP3A에 크게 의존적이어서, 리토나비르와 심바스타틴 또는 로바스타틴의 병용은 횡문근융해증을 포함한 근육병증의 위험을 높일 수 있으므로 권장되지 않는다. CYP3A에 의한 대사 영향이 조금 덜 한 아토르바스타틴과 리토나비르의 병용 투여에도 주의해야 하며, 용량 감소를 고려해야 한다. 로수바스타틴 배설이 CYP3A에 의존하지는 않지만, 리토나비르와 병용 투여 시 로수바스타틴 노출 증가가 보고되었다. 이 상호작용의 기전은 명확하지는 않지만 수송체 억제의 결과일 수 있다. 약동학 증강제 또는 항레트로바이러스제로 투여되는 리토나비르와 병용하는 경우에는 최저 용량의 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴을 투여해야 한다. 프라바스타틴과 플루바스타틴의 대사는 CYP3A에 의존하지 않으며, 리토나비르와의 상호작용은 예상되지 않는다. HMG-CoA 환원효소 억제제를 이용한 치료가 필요한 경우 프라바스타틴 또는 플루바스타틴이 권장된다(4.5 참조).
글루코코르티코이드: 리토나비르와 플루티카손 또는 CYP3A4에 의해 대사되는 기타 글루코코르티코이드의 병용은 치료의 잠재적 유익성이 쿠싱 증후군 및 부신 억제를 포함한 전신 코르티코스테로이드 영향의 위험성을 상회하지 않는 한 권장되지 않는다(4.5 참조).
트라조돈: 트라조돈을 사용하는 환자에게 리토나비르를 처방할 때는 특히 주의해야 한다. 트라조돈은 CYP3A4 기질로 리토나비르와 병용 투여하면 트라조돈의 농도를 상승시킬 것으로 예상된다. 오심, 현기증, 저혈압 및 실신의 이상반응이 건강한 지원자를 대상으로 한 단회 투여 상호작용 시험에서 관찰되었다(4.5 참조).
4.5 다른 약물과의 상호작용 및 기타 형태의 상호작용
약동학 증강제 또는 항레트로바이러스제로 투여되는 리토나비르
리토나비르는 여러 시토크롬 P450(CYP) 동형에 대해 높은 친화성을 가지며 CYP3A4 > CYP2D6 순으로 산화를 억제할 수 있다. 노르비르와 CYP3A에 의해 주로 대사되는 약물의 병용 투여는 다른 약물의 혈중 농도를 상승시켜 치료 및 부작용을 증가 또는 연장시킬 수 있다. 일부 약물(예: 알프라졸람)의 경우 CYP3A4에 대한 리토나비르의 억제 효과는 시간이 지남에 따라 감소할 수 있다. 리토나비르는 또한 P-당단백질에 대해 높은 친화성을 가지며 이 수송체를 억제할 수 있다. P-gp 활성에 대한 리토나비르의 억제 효과(다른 프로테아제 억제제의 유무에 관계없이)는 시간이 지남에 따라 감소할 수 있다(예: 디곡신 및 펙소페나딘-아래 표 "비-항레트로바이러스성 약물에 대한 리토나비르의 영향" 참조). 리토나비르는 CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 및 CYP2C19에 의한 글루쿠로니드화 및 산화를 유도하여 이러한 경로에 의해 대사되는 일부 약물의 생체 내 변환을 증가시킬 수 있으며, 이러한 약물에 대한 전신 노출을 감소시켜 치료 효과를 감소시키거나 단축시킬 수 있다.
리토나비르를 약동학적 증강제로 사용할 때의 약물 상호작용에 관한 중요한 정보는 병용투여되는 프로테아제 억제제의 제품특성요약에도 포함되어 있다.
약물 상호작용 – 리토나비르와 프로테아제 억제제
비-항레트로바이러스성 병용투여 약물에 대한 리토나비르의 영향
5. 약리학적 특성
5.1 약력학적 특성
- 약물동태학적 강화제로 투여될 경우
리토나비르에 의한 약물동태학적 강화는 CYP3A 매개 대사의 강력한 억제제인 이 약의 활성에 근거한 것이다. 강화 정도는 병용투여되는 프로테아제 억제제의 대사경로와 병용투여되는 프로테아제 억제제가 이 약의 대사에 미치는 영향과 관련이 있다. 병용투여되는 프로테아제 억제제의 최대 대사 억제는 일반적으로 리토나비르 1일 100mg부터 1일 2회 200mg의 용량으로 달성되며, 병용투여되는 프로테아제 억제제에 의존성이 있다. 이 약이 병용투여되는 프로테아제 억제제 대사에 미치는 영향에 관한 추가정보는 4.5를 참조하고, 특히 병용투여된 프로테아제 억제제의 SmPC를 참조한다.
5.2 약물동태학적 특성
- 대사
이 약은 간 시토크롬 P450계, 주로 CYP3A 동종효소와 정도는 덜하지만 CYP2D6 동종효소에 의해 대사되는 것으로 나타났다.
이 약의 저용량은 다른 프로테아제 억제제(및 CYP3A4에 의해 대사된 다른 약물)의 약물동태학에 상당한 영향을 주었고, 다른 프로테아제 억제제도 이 약의 약물동태학에 영향을 미칠 수 있다(4.5 참조).
(2022.12.16 업데이트)