4. CLINICAL PARTICULARS
4.2 Posology and method of administration
- Use in patients using other medicinal products
Concomitant use of CYP3A4 inhibitors: When used in combination with the CYP3A4 inhibitors such as erythromycin or clarithromycin, the dose of vardenafil should not exceed 5 mg (see section 4.5).
4.3 Contraindications
The safety of vardenafil has not been studied in the following sub-groups of patients and its use is therefore contraindicated until further information is available:
- unstable angina and known hereditary retinal degenerative disorders such as retinitis pigmentosa.
Concomitant use of vardenafil with the potent CYP3A4 inhibitors ketoconazole and itraconazole (oral form) is contraindicated in men older than 75 years.
Concomitant use of vardenafil with HIV protease inhibitors such as ritonavir and indinavir is contraindicated, as they are very potent inhibitors of CYP3A4 (see section 4.5).
4.4 Special warnings and precautions for use
- Concomitant use of CYP3A4 inhibitors
Concomitant use of vardenafil with potent CYP3A4 inhibitors such as itraconazole and ketoconazole (oral form) should be avoided as very high plasma concentrations of vardenafil are reached if the medicinal products are combined (see sections 4.5 and 4.3).
Vardenafil dose adjustment might be necessary if moderate CYP3A4 inhibitors such as erythromycin and clarithromycin, are given concomitantly (see sections 4.5 and 4.2).
Concomitant intake of grapefruit or grapefruit juice is expected to increase the plasma concentrations of vardenafil. The combination should be avoided (see section 4.5).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
- Effects of other medicinal products on vardenafil
1) In vitro studies
Vardenafil is metabolised predominantly by hepatic enzymes via cytochrome P450 (CYP) isoform 3A4, with some contribution from CYP3A5 and CYP2C isoforms. Therefore, inhibitors of these isoenzymes may reduce vardenafil clearance.
2) In vivo studies
Co-administration of the HIV protease inhibitor indinavir (800 mg three times a day), a potent CYP3A4 inhibitor, with vardenafil (10 mg film-coated tablet) resulted in a 16-fold increase in vardenafil AUC and a 7-fold increase in vardenafil Cmax. At 24 hours, the plasma levels of vardenafil had fallen to approximately 4% of the maximum vardenafil plasma level (Cmax).
Co-administration of vardenafil with ritonavir (600 mg twice daily) resulted in a 13-fold increase in vardenafil Cmax and a 49-fold increase in vardenafil AUC0-24 when co-administered with vardenafil 5 mg. The interaction is a consequence of blocking hepatic metabolism of vardenafil by ritonavir, a highly potent CYP3A4 inhibitor, which also inhibits CYP2C9. Ritonavir significantly prolonged the half-life of vardenafil to 25.7 hours (see section 4.3).
Co-administration of ketoconazole (200 mg), a potent CYP3A4 inhibitor, with vardenafil (5 mg) resulted in a 10-fold increase in vardenafil AUC and a 4-fold increase in vardenafil Cmax (see section 4.4).
Although specific interaction studies have not been conducted, the concomitant use of other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole) can be expected to produce vardenafil plasma levels comparable to those produced by ketoconazole. Concomitant use of vardenafil with potent CYP3A4 inhibitors such as itraconazole and ketoconazole (oral use) should be avoided (see sections 4.3 and 4.4). In men older than 75 years the concomitant use of vardenafil with itraconazole or ketoconazole is contraindicated (see section 4.3).
Co-administration of erythromycin (500 mg three times a day), a CYP3A4 inhibitor, with vardenafil (5 mg) resulted in a 4-fold increase in vardenafil AUC and a 3-fold increase in Cmax. Although a specific interaction study has not been conducted, the co-administration of clarithromycin can be expected to result in similar effects on vardenafil AUC and Cmax. When used in combination with a moderate CYP3A4 inhibitor such as erythromycin or clarithromycin, vardenafil dose adjustment might be necessary (see sections 4.2 and 4.4). Cimetidine (400 mg twice daily), a non-specific cytochrome P450 inhibitor, had no effect on vardenafil AUC and Cmax when co-administered with vardenafil (20 mg) to healthy volunteers.
Grapefruit juice being a weak inhibitor of CYP3A4 gut wall metabolism, may give rise to modest increases in plasma levels of vardenafil (see section 4.4).
Although specific interaction studies were not conducted for all medicinal products, population pharmacokinetic analysis showed no effect on vardenafil pharmacokinetics of the following concomitant medicinal products: acetylsalicylic acid, ACE-inhibitors, beta-blockers, weak CYP3A4 inhibitors, diuretics and medicinal products for the treatment of diabetes (sulfonylureas and metformin).
- Effects of vardenafil on other medicinal products
No significant interactions were shown when warfarin (25 mg), which is metabolised by CYP2C9, or digoxin (0.375 mg) was co-administered with vardenafil (20 mg film-coated tablets). The relative bioavailability of glibenclamide (3.5 mg) was not affected when co-administered with vardenafil (20 mg). In a specific study, where vardenafil (20 mg) was co-administered with slow release nifedipine (30 mg or 60 mg) in hypertensive patients, there was an additional reduction on supine systolic blood pressure of 6 mmHg and supine diastolic blood pressure of 5 mmHg accompanied with an increase in heart rate of 4 bpm.
5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5.2 Pharmacokinetic properties
- Biotransformation
Vardenafil in film-coated tablets is metabolised predominantly by hepatic metabolism via cytochrome P450 (CYP) isoform 3A4 with some contribution from CYP3A5 and CYP2C isoforms.
4. 임상 관련 세부사항
4.2 용량 및 용법
- 다른 의약품을 사용하는 환자의 사용
CYP3A4 억제제의 병용: 에리트로마이신이나 클래리트로마이신과 같은 CYP3A4 억제제와 병용투여 시 바데나필의 용량은 5mg을 초과하지 않아야 한다(4.5 참조).
4.3 사용금기
바데나필의 안전성은 다음 환자군에서 연구되지 않았으므로, 추가 정보가 있을 때까지 사용을 금한다.
- 불안전형 협십증 환자 및 색소성 망막염 같은 퇴행성 망막질환자
- 75세 이상의 남성 노인에서는 강력한 CYP3A4 억제제인 케노코나졸과 이트라코나졸(경구형)과 바데나필의 병용을 금한다.
- 강력한 CYP3A4 억제제이므로 리토나비어와 인디나빌 같은 HIV 프로테아제 억제제와 바데나빌의 병용은 금한다(4.5 참조).
4.4 사용상 특별한 경고 및 주의사항
- CYP3A4 억제제의 병용
강력한 CYP3A4 억제제인 케노코나졸과 이트라코나졸(경구형)과 바데나필의 병용을 금한다. 병용할 경우 바데나필의 혈장농도가 매우 높아지기 때문이다(4.5와 4.3 참조).
에리트로마이신과 클래리트로마이신과 같은 중등도의 CYP3A4 억제제를 병용투여하는 경우에는 바데나필 용량조절이 필요할 수 있다(4.5 및 4.2 참조).
자몽 또는 자몽주스의 병용 섭취는 혈장 농도를 증가시킬 것으로 예상되므로 병용은 피한다(4.5 참조).
4.5 다른 약물과의 상호작용 및 기타 상호작용
- 다른 약물이 바데나필에 미치는 영향
1) In vitro 시험
바데나필은 간 시토크롬 P450 (CYP) 3A4 효소에 의해 주로 대사되며, 일부는 CYP3A5와 CYP2C 효소에 의해서도 대사된다. 따라서 이들 동종효소의 억제제는 바데나필 청소율을 감소시킬 수 있다.
2) In vivo 시험
강력한 CYP3A4 억제제인 HIV 프로테아제 억제제 인디나빌(1일 3회 800mg)를 바데나필(10mg 필름 코팅정)과 병용투여하면 바데나필 AUC가 16배 증가하고 바데나필 Cmax는 7배 증가한다. 24시간 후 바데나필의 혈장 농도는 최대 바데나필 혈장 농도(Cmax)의 약 4%까지 떨어졌다.
바데나필과 리토나비르(1일 2회 600mg)를 병용투여하였더니, 바데나필 Cmax는 13배 증가하였고, 바데나필 5mg와 병용투여 시 바데나필 AUC0-24가 49배 증가하였다. 이 상호작용은 CYP2C9를 억제하는 매우 강력한 CYP3A4 억제제인 리토나비르에 의한 바데나필의 간 대사를 차단한 결과이다. 리토나비르는 바데나필의 반감기를 25.7시간으로 유의하게 연장시켰다(4.3 참조).
강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸(200mg)과 바데나필 (5mg)의 병용투여 시, 바데나필 AUC가 10배 증가했고 바데나필 Cmax는 4 배증가하였다(4.4 참조).
특정의 상호작용 시험이 수행되지는 않았지만 다른 강력한 CYP3A4 억제제(예: 이트라코나졸)의 병용투여는 케토코나졸에 의해 생성된 혈장농도와 비슷한 바데나필 혈장농도를 보일 것으로 예상할 수 있다. 바데나필과 이트라코나졸 및 케토코나졸(경구용) 같은 강력한 CYP3A4 억제제를 병용은 피해야 한다(4.3 및 4.4 참조). 75세 이상의 남성에서 이트라코나졸 또는 케토코나졸과 바데나필의 병용은 금한다(4.3 참조).
CYP3A4 억제제인 에리트로마이신(1일 3회 500mg)을 바데나필(5mg)과 병용투여하였더니 바데나필 AUC가 4배 증가하고 Cmax가 3배 증가하였다. 특정의 상호작용 시험이 수행되지는 않았지만 클래리트로마이신의 병용투여로 바데나필 AUC와 Cmax에 비슷한 효과가 나타날 것으로 예상할 수 있다. 에리트로마이신이나 클래리트로마이신 같은 중등도 CYP3A4 억제제와 병용투여 시, 바데나필 용량조절이 필요할 수 있다(4.2과 4.4 참조). 비특이적인 시토크롬 P450 억제제인 시메티딘(1일 2회 400mg)을 건강한 지원자에게 바데나필(20mg)과 병용투여했을 때, 바데나필 AUC와 Cmax에 아무런 영향을 미치지 않았다.
CYP3A4 장관벽 대사의 약한 억제제인 자몽주스는 바데나필의 혈장수준을 약간 증가시킬 수 있다(4.4 참조).
특정의 상호작용 시험이 수행되지는 않았지만 집단약물동태학분석에 의하면, 아세틸 살리실산, ACE-억제제, 베타차단제, 약한 CYP3A4 억제제, 이뇨제 및 당뇨병 치료용 약물(설포닐우레아 및 메트포르민)과 같은 병용약물은 바데나필의 약물동태학에 영향을 미치지 않았다.
- 바데나필이 다른 약물에 미치는 영향
CYP2C9에 의해 대사되는 와파린(25mg) 또는 디곡신(0.375mg)을 바데나필(20mg 필름코팅정)과 병용투여했을 때 유의한 상호작용이 일어나지 않았다. 글리벤클라마이드(3.5mg)의 상대적 생체이용률은 바데나필(20mg)과 병용투여 시 영향을 받지 않았다. 바데나필 (20mg)을 서방형 니페디핀(30mg 또는 60mg)을 고혈압환자에게 병용투여한 특별 시험에서는 좌위 수축기 혈압 6mmHg와 이완기 혈압 5mmHg의 추가로 감소하였고, 심박수는 4 bpm이 증가하였다.
5. 약리학적 특성
5.2 약물동태학적 특성
- 생체내변환
바데나필 필름코팅정은 시토크롬 P450 (CYP) 3A4에 의한 간 대사로 주로 대사되며, 일부는 CYP3A5 및 CYP2C 동종효소에 의해서도 대사된다.