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WARNING: HYPERSENSITIVITY REACTIONS
Patients who carry the HLA-B*5701 allele are at a higher risk of a hypersensitivity reaction to abacavir; although, hypersensitivity reactions have occurred in patients who do not carry the HLA-B*5701 allele [see Warnings and Precautions (5.1)]. ZIAGEN is contraindicated in patients with a prior hypersensitivity reaction to abacavir and in HLA-B*5701-positive patients [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.1)]. All patients should be screened for the HLA-B*5701 allele prior to initiating therapy with ZIAGEN or reinitiation of therapy with ZIAGEN, unless patients have a previously documented HLA-B*5701 allele assessment. Discontinue ZIAGEN immediately if a hypersensitivity reaction is suspected, regardless of HLA-B*5701 status and even when other diagnoses are possible [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.1)].

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION
2.1 Screening for HLA-B*5701 Allele prior to Starting ZIAGEN Screen for the HLA-B*5701 allele prior to initiating therapy with ZIAGEN [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1)]

4 CONTRAINDICATIONS
ZIAGEN is contraindicated in patients: a who have the HLA-B*5701 allele [see Warnings and Precautions (5.1)].

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS
5.1 Hypersensitivity Reaction
Patients who carry the HLA-B*5701 allele are at a higher risk of abacavir hypersensitivity reactions; although, patients who do not carry the HLA-B*5701 allele have developed hypersensitivity reactions. Hypersensitivity to abacavir was reported in approximately 206 (8%) of 2,670 patients in 9 clinical trials with abacavir-containing products where HLA-B*5701 screening was not performed. The incidence of suspected abacavir hypersensitivity reactions in clinical trials was 1% when subjects carrying the HLA-B*5701 allele were excluded.
Due to the potential for severe, serious, and possibly fatal hypersensitivity reactions with ZIAGEN:
- All patients should be screened for the HLA-B*5701 allele prior to initiating therapy with ZIAGEN or reinitiation of therapy with ZIAGEN, unless patients have a previously documented HLA-B*5701 allele assessment.
- ZIAGEN is contraindicated in patients with a prior hypersensitivity reaction to abacavir and in HLA-B*5701-positive patients.

17 MEDICATION GUIDE
- What is the most important information I should know about ZIAGEN?
ZIAGEN can cause serious side effects, including: Serious allergic reactions (hypersensitivity reaction) on) that can cause death have happened with ZIAGEN and other abacavir-containing products. Your risk of this allergic reaction is much higher if you have a gene variation called HLA-B*5701. Your healthcare provider can determine with a blood test if you have this gene variation.
- Who should not take ZIAGEN?
Do not take ZIAGEN if you: have a certain type of gene variation called the HLA-B*5701 allele. Your healthcare provider will test you for this before prescribing treatment with ZIAGEN.
- What should I tell my healthcare provider before taking ZIAGEN?
Before you take ZIAGEN, tell your healthcare provider if you: have been tested and know whether or not you have a particular gene variation called HLA-B*5701.

(2022.12.16 업데이트)

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경고: 과민반응

HLA-B*5701 대립유전자가 없는 환자에서도 과민반응이 발생하였으나, HLA-B*5701 대립유전자가 있는 환자는 아바카비르에 대한 과민반응의 위험성이 매우 높다[경고 및 주의(5.1) 참조]. 아바카비르에 과민반응을 보인 적이 있는 환자와 HLA-B*5701-양성 환자에게는 ZIAGEN의 사용이 금기된다[사용금기 (4), 경고 및 주의 (5.1) 참조]. HLA-B*5701 대립유전자에 대한 평가자료가 없는 모든 환자는 ZIAGEN 치료를 시작하거나 재개하기 전에 HLA-B*5701 대립유전자에 대한 검사를 받아야 한다. HLA-B*5701 상태와 관계없이, 그리고 다른 진단이 가능하더라도 과민반응이 의심되면 즉시 ZIAGEN의 사용을 중단해야 한다[사용금기(4), 경고 및 주의(5.1) 참조].

2 용량·용법

2.1 ZIAGEN로 치료를 시작하기 전에 HLA-B*5701 대립유전자에 대한 스크리닝[경고 상자, 경고 및 주의 (5.1) 참조]을 실시한다.

4 사용금기

ZIAGEN는 HLA-B*5701 대립유전자를 가진 환자의 사용을 금한다[경고 및 주의 (5.1) 참조].

5 경고 및 주의

5.1 과민반응

HLA-B*5701 대립유전자가 없는 환자에서도 과민반응이 발생하였으나, HLA-B*5701 대립유전자를 가진 환자의 경우에는 아바카비르에 대한 과민반응의 위험성이 매우 높다. HLA-B*5701 스크리닝이 수행되지 않은 아바카비르 함유 제품에 대한 9건의 임상시험에서 2,670명의 환자 중 약 206명(8%)이 아바카비르에 대한 과민반응을 보인 것으로 보고되었다. 임상시험에서 아바카비르에 대해 의심되는 과민반응 발생률은 HLA-B*5701 대립유전자를 가진 시험대상자를 제외하였을 때 1%였다.

ZIAGEN에 심각한, 중증의, 치명적인 과민반응이 발생할 수 있으므로

- HLA-B*5701 대립유전자 평가자료가 없는 환자는 ZIAGEN로 치료를 시작하거나 재개하기 전에 HLA-B*5701 대립유전자에 대한 검사를 받아야 한다.

- 아바카비르에 과민반응을 보인 적이 있는 환자와 HLA-B*5701-양성 환자에게는 ZIAGEN의 사용이 금기된다.

17 복약안내

- ZIAGEN에 대해 알아야 하는 가장 중요한 정보란 무엇인가?

ZIAGEN은 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. ZIAGEN과 기타 아바카비르 함유 제품으로 사망을 초래할 수 있는 심각한 알레르기 반응(과민반응)이 발생할 수 있다. 이 알레르기 반응의 위험성은 HLA-B*5701이라고 하는 유전자 변이를 가진 경우에 훨씬 높을 수 있다. 이 유전자 변이가 있는지의 여부를 확인하기 위해 담당 의료진은 혈액검사를 결정할 수 있다.

- ZIAGEN를 복용해서는 안되는 사람은?

다음에 해당될 경우 ZIAGEN을 복용해서는 안 된다: HLA-B*5701 대립유전자라고 하는 특정 형태의 유전자 변이를 가진 경우. ZIAGEN를 처방하기 전에 담당의사는 이에 대해 검사를 진행할 것이다.

- ZIAGEN을 복용하기 전 담당의사에게 무엇을 말해야 하는가?

ZIAGEN을 복용하기 전, 담당의사에게 HLA-B*5701이라고 하는 특별한 유전자 변이가 있는지에 대해 검사를 받았다는 것과 해당 여부를 알린다.

(2022.12.16 업데이트)

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4. CLINICAL PARTICULARS

4.1 Therapeutic indications

Before initiating treatment with abacavir, screening for carriage of the HLA-B*5701 allele should be performed in any HIV-infected patient, irrespective of racial origin(see section 4.4). Abacavir should not be used in patients known to carry the HLA-B*5701 allele

4.4 Special warnings and precautions for use

Hypersensitivity reactions (see also section 4.8):

Abacavir is associated with a risk for hypersensitivity reactions (HSR) (see section4.8) characterised by fever and/or rash with other symptoms indicating multi-organ involvement. HSRs have been observed with abacavir, some of which have been life-threatening, and in rare cases fatal, when not managed appropriately.

The risk for abacavir HSR to occur is high for patients who test positive for the HLA-B*5701 allele. However, abacavir HSRs have been reported at a lower frequency in patients who do not carry this allele.

Therefore the following should be adhered to:

• HLA-B*5701 status must always be documented prior to initiating therapy.

• Ziagen should never be initiated in patients with a positive HLA-B*5701 status, nor in patients with a negative HLA-B*5701 status who had a suspected abacavir HSR on a previous abacavir-containing regimen. (e.g. Kivexa, Trizivir, Triumeq)

• Ziagen must be stopped without delay, even in the absence of the HLA-B*5701 allele, if an HSR is suspected. Delay in stopping treatment with Ziagen after the onset of hypersensitivity may result in a life-threatening reaction.

ANNEX II

D. CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFCTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT

• Additional risk minimisation measures

The EU RMP of the abacavir (ABC) containing products (Ziagen, Kivexa and Trizivir) includes the following risk minimisation plan in relation to abacavir hypersensitivitiy reaction (HSR), which is an important identified risk:

Safety Concern ABC Hypersensitivity (including risk of reduced clinical vigilance for ABC HSR following HLA-B*5701 screening).

Key elements included in the educational material to increase understanding and awareness of ABC HSR and expand on the information already included in the currently approved EU SPC:

2. Pharmacogenetic Testing

HLA-B*5701 is the only identified pharmacogenetic marker that is consistently associated with clinical diagnosis of an ABC HSR reaction. However, some patients with a suspected ABC hypersensitivity reaction may not have the HLA-B*5701 allele.

Before initiating abacavir therapy, clinicians should screen for HLA-B*5701. HLA-B*5701 status must always be documented and explained to the patient prior to initiating therapy. Clinical diagnosis of suspected hypersensitivity to ABC remains the basis for clinical decision making. HLA-B*5701 screening for risk of ABC hypersensitivity should never be substituted for appropriate clinical vigilance and patient management in individuals receiving ABC. If ABC hypersensitivity cannot be ruled out on clinical grounds, ABC should be permanently discontinued and should not be restarted, regardless of the results of HLA-B*5701 screening. Screening is also recommended prior to reinitiation of abacavir in patients of unknown HLA-B*5701 status who have previously tolerated abacavir.

3. Management of ABC HSR reaction

Regardless of HLA-B*5701 status, patients who are diagnosed with a hypersensitivity reaction must discontinue abacavir immediately.

Package leaflet:

2. What you need to know before you take Ziagen

Abacavir hypersensitivity reactions

Even patients who don’t have the HLA-B*5701 gene may still develop a hypersensitivity reaction (a serious allergic reaction).

4. Possible side effects

Even patients who don’t have the HLA-B*5701 gene may still develop a hypersensitivity reaction (a serious allergic reaction), described in this leaflet in the panel headed ‘Hypersensitivity reactions’.

Who gets these reactions?

You are more likely to develop such a reaction if you have the HLA-B*5701 gene (but you can get a reaction even if you do not have this gene). You should have been tested for this gene before Ziagen was prescribed for you. If you know you have this gene, tell your doctor before you take Ziagen. About 3 to 4 in every 100 patients treated with abacavir in a clinical trial who did not have the HLAB*5701 gene developed a hypersensitivity reaction.

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4. 임상 세부 관련사항

4.1 치료 적응증

아바카비어 치료를 시작하기 전에 인종에 관계없이 HIV 감염환자를 대상으로 HLA-B*5701 대립유전자의 이동에 대한 스크리닝이 수행되어야 한다(4.4 참조). 아바카비어는 HLA-B*5701 대립유전자를 보유한 것으로 알려진 환자에게는 사용해서는 안 된다.

4.4 사용상 특별한 경고 및 주의사항

과민반응(4.8도 참조):

아바카비어는 다기관 침범(multiorgan involvement)을 나타내는 다른 증상들과 함께 발열 및/또는 발진을 특징으로 하는 과민반응(HSR)(4.8 참조)의 위험과 관련이 있다. 과민반응(HSR)은 아바카비어에서 관찰되었으며, 그 중 일부는 적절하게 관리하지 않을 경우에 생명을 위협하였고, 드문 경우이기는 하지만 치명적인 경우도 있었다.

HLA-B*5701 대립유전자에 대해 양성 반응을 보인 환자의 경우 아바카비어 과민반응(HSR)이 발생할 위험이 높다. 그러나 이런 과민반응은 이 대립유전자를 가지고 있지 않은 환자에서는 좀더 낮은 빈도로 보고되었다.

따라서 다음을 준수해야 한다.

• HLA-B*5701 상태에 대해서 치료를 시작하기 전에 항상 기록해야 한다.

• 양성 HLA-B*5701 상태를 보이는 환자나 이전에 아바카비어 함유 요법(예: 키벡사, 트리지비어 트리멕)에서 아바카비어 과민반응(HSR)이 의심되었던 음성 HLA-B*5701 상태를 보인 환자에서는 이 약(지아겐)을 절대 시작해서는 안 된다.

• 지아겐은 HLA-B*5701 대립유전자가 없어도 과민반응이 의심되면 지체 없이 중단해야 한다. 과민반응이 시작된 후에 지아겐 치료의 중단이 지연되면 생명을 위협하는 반응이 나타날 수 있다.

부록 II

D. 의약품의 안전하고 효과적인 사용에 관한 조건 또는 제한사항

• 추가 위험 최소화 조치

아바카비어(ABC) 함유 제품(지아겐, 키벡사, 트리지비어)의 EU RMP에는 확인된 중요한 위험인 아바카비어 과민반응(HSR)과 관련하여 다음과 같은 위험 최소화 계획이 포함되어 있다.

안전성 우려 ABC 과민반응(HLA-B*5701 스크리닝 후 ABC HSR에 대한 임상적 경계 감소 위험 포함).

ABC HSR에 대한 이해와 인식을 높이고, 현재 승인된 EU SPC에 이미 포함된 정보를 확대하기 위해 교육자료에 포함된 핵심 요소:

2. 약물유전학 검사

HLA-B*5701은 ABC HSR 반응의 임상진단과 일관되게 관련이 있는 유일하게 확인된 약물유전학 표지자(pharmacogenetic marker)이다. 그러나 ABC 과민반응이 의심되는 일부 환자는 HLA-B*5701 대립유전자가 없을 수 있다.

아바카비어 요법을 시작하기 전에 임상의는 HLA-B*5701을 선별해야 한다. HLA-B*5701 상태에 대해서는 항상 기록해야 하고 치료를 시작하기 전에 환자에게 설명해야 한다. ABC에 대한 의심되는 과민반응에 대한 임상 진단은 임상 의사결정의 기본이다. ABC 과민반응 위험에 대한 HLA-B*5701 스크리닝을 ABC를 투여받는 환자의 적절한 임상 감시 및 환자관리로 대체해서는 안 된다. 임상 근거로 ABC 과민반응을 배제할 수 없는 경우, HLA-B*5701 스크리닝의 결과와 관계없이 ABC를 영구적으로 중단하고 재개해서는 안 된다. 또한 이전에 아바카비어에 내성이 있었던 알려지지 않은 HLA-B*5701 상태의 환자에서 아바카비어 치료를 재개하기 전에 스크리닝을 권장한다.

3. ABC HSR 반응 관리

HLA-B*5701 상태와 관계없이, 과민반응 진단을 받은 환자는 즉시 아바카비어를 중단해야 한다.

첨부문서(PL):

2. 이 약(지아겐)을 복용하기 전에 알아야 할 것

아바카비어 과민반응

HLA-B*5701 유전자가 없는 환자라도 여전히 과민반응(심각한 알레르기 반응)이 나타날 수 있다.

4. 발생 가능한 부작용

HLA-B*5701 유전자가 없는 환자라도, 이 첨부문서의 ‘과민반응’이라는 제목의 패널에 설명되어 있는, 과민반응(심각한 알레르기 반응)이 여전히 발생할 수 있다.

이 반응을 보이는 사람은?

HLA-B*5701 유전자가 있는 경우라면 이러한 반응이 발생할 가능성이 더 크다(그러나 이 유전자가 없더라도 반응이 나타날 수 있다). 이 약을 처방전을 받기 전에 이 유전자에 대한 검사를 받아야 한다. 이 유전자가 있는 것을 알고 있는 경우에는 이 약을 복용하기 전에 의사에게 고지해야 한다. HLAB*5701 유전자가 없는 환자를 대상으로 한 임상시험에서는 아바카비어로 치료받은 환자 100명 중 약 3~4명이 과민반응을 보였다.

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【使用上の注意】
10．その他の注意
(4) 海外で實施されたプロスペクティブ試驗（n＝1956）において、アバカビルの投與開始前にHLA-B＊5701のスクリ―ニングを實施しない群と、スクリ―ニングを實施しHLA-B＊5701保有者を除外した群における臨床症狀から疑われる過敏症の發現頻度が、それぞれ7.8％（66/847）、3.4％（27/803）、皮膚パッチテストにより確認された過敏症の發現頻度が、それぞれ2.7％（23/842）、0.0％（ 0/802）であり、HLA-B＊5701のスクリ―ニングの實施により過敏症の發現頻度が統計學的に有意に低下する（p＜0.0001）ことが示された。また、本試驗結果ではHLA-B＊5701をスクリ―ニングしない群において臨床症狀から過敏症が疑われた66例中30例、皮膚パッチテストにて確認された過敏症症例23例全例がHLA-B＊5701を有していた。日本人における過敏症とHLA-B＊5701保有の關連性については不明であり、HLA-B＊5701の保有率は白人では 5 ～ 8 ％、日本人では0.1％との報告がある。

(2018.4.30 업데이트)

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【사용상 주의사항】

10. 기타 주의사항

4. 해외에서 실시된 전향적 연구(n=1956)에서, 아바카비어를 투여하기 전에 HLA-B*5701 스크리닝을 수행하지 않는 군과 스크리닝을 수행하여 HLA-B*5701 양성 환자를 제외한 군에서 임상증상으로 의심되는 과민반응의 발생률은 각각 7.8%(66/847), 3.4%(27/803), 피부 패치 시험을 통해 확인된 과민반응의 발생률은 각각 2.7%(23/842), 0.0%(0/802)로, HLA-B*5701 스크리닝 시행 결과 과민반응의 발생률이 통계학적으로 유의하게 감소하는 것으로 나타났다(p<0.0001). 또한 HLA-B*5701 스크리닝을 수행하지 않은 군에서 임상증상으로 의심되는 과민반응을 보인 66명 중 30명과 피부 패치테스트에서 과민반응을 보인 23명은 HLA-B*5701 양성 환자였다. 일본인의 과민반응과 HLA-B*5701 보유 간의 관련성은 불분명하며, HLA-B*5701 보유율이 백인은 5~8%, 일본인은 0.1%라고 보고된 바 있다.