4. CLINICAL PARTICULARS
4.3 Contraindications
The concomitant use of aliskiren with ciclosporin and itraconazole, two highly potent Pglycoprotein (P-gp) inhibitors, and other potent P-gp inhibitors (e.g. quinidine), is contraindicated (see section 4.5).
4.4 Special warnings and precautions for use
- Moderate P-gp inhibitors
Co-administration of aliskiren 300 mg with ketoconazole 200 mg or verapamil 240 mg resulted in a 76% or 97% increase in aliskiren AUC, respectively. Therefore caution should be exercised when aliskiren is administered with moderate P-gp inhibitors such as ketoconazole or verapamil (see section 4.5).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Additional information on aliskiren interactions
- P-glycoprotein interactions: MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) was found to be the major efflux system involved in intestinal absorption and biliary excretion of aliskiren in preclinical studies. Rifampicin, which is an inducer of P-gp, reduced aliskiren bioavailability by approximately 50% in a clinical study. Other inducers of P-gp (St. John’s wort) might decrease the bioavailability of aliskiren. Although this has not been investigated for aliskiren, it is known that P-gp also controls tissue uptake of a variety of substrates and P-gp inhibitors can increase the tissue-to-plasma concentration ratios. Therefore, P-gp inhibitors may increase tissue levels more than plasma levels. The potential for drug interactions at the P-gp site will likely depend on the degree of inhibition of this transporter.
- P-gp potent inhibitors: A single dose drug interaction study in healthy subjects has shown that ciclosporin (200 and 600 mg) increases Cmax of aliskiren 75 mg approximately 2.5-fold and AUC approximately 5-fold. The increase may be higher with higher aliskiren doses. In healthy subjects, itraconazole (100 mg) increases AUC and Cmax of aliskiren (150 mg) by 6.5-fold and 5.8-fold, respectively. Therefore, concomitant use of aliskiren and P-gp potent inhibitors is contraindicated (see section 4.3).
- Moderate P-gp inhibitors: Co-administration of ketoconazole (200 mg) or verapamil (240 mg) with aliskiren (300 mg) resulted in a 76% or 97% increase in aliskiren AUC, respectively. The change in plasma levels of aliskiren in the presence of ketoconazole or verapamil is expected to be within the range that would be achieved if the dose of aliskiren were doubled; aliskiren doses of up to 600 mg, or twice the highest recommended therapeutic dose, have been found to be well tolerated in controlled clinical trials. Preclinical studies indicate that aliskiren and ketoconazole co-administration enhances aliskiren gastrointestinal absorption and decreases biliary excretion. Therefore, caution should be exercised when aliskiren is administered with ketoconazole, verapamil or other moderate P-gp inhibitors (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodarone).
- P-gp substrates or weak inhibitors: No relevant interactions with atenolol, digoxin, amlodipine or cimetidine have been observed. When administered with atorvastatin (80 mg), steady-state aliskiren (300 mg) AUC and Cmax increased by 50%.
4. 임상 세부 관련사항
4.3 사용금기
알리스키렌과 사이클로스포린 및 이트라코나졸, 2개의 매우 강력한 P-gp 억제제, 기타 강력한 P-gp 억제제(예: 퀴디닌)의 병용 투여는 금지된다(4.5 참조).
4.4 사용상 특별한 경고 및 주의사항
- 중등도 P-gp 억제제
알리스키렌 300mg과 케토코나졸 200mg 또는 베라파밀 240mg을 병용 투여하였을 때 알리스키렌 AUC가 각각 76%, 97% 증가하였다. 따라서 알리스키렌을 케토코나졸이나 베라파밀과 같은 중등 P-gp 억제제와 함께 투여할 때는 주의를 기울여야 한다(4.5 참조).
4.5 다른 의약품과의 상호작용 및 기타 상호작용
알리스키렌 상호작용에 대한 추가 정보
- P-gp 상호작용: MDR1/Mdr1a/1b (P-gp)는 전임상 시험에서 알리스키렌의 장 흡수 및 담즙 배설에 관여하는 주요 유출 시스템으로 밝혀졌다. 한 연구에 따르면, P-gp의 유도제인 리팜피신은 알리스키렌 생체 이용률을 50%까지 감소시켰다. P-gp의 다른 유도제(세인트존스워트)도 알리스키렌의 생체이용률을 감소시킬 수 있다. 알리스키렌에 대해서는 아직 조사되지 않았지만, P-gp가 다양한 기질의 조직 흡수를 조절하고 P-gp 억제제가 조직 대 혈장 농도 비율을 증가시킬 수 있음이 알려졌다. 따라서 P-gp 억제제는 조직 농도를 혈장 농도 이상으로 증가시킬 수 있다. P-gp에서 약물 상호작용의 가능성은 이 운반체의 억제 정도에 따라 달라질 수 있다.
- 강력한 P-gp 억제제: 건강한 사람을 대상으로 단회 투여 약물 상호작용 연구를 통해 사이클로스포린 (200 및 600mg)이 알리스키렌 75mg의 Cmax를 약 2.5 배 증가시키고 AUC를 약 5배 증가시키는 것으로 확인되었다. 증가량은 알리스키렌 복용량이 많을수록 증가될 수 있다. 건강한 시험대상자에서 이트라코나졸(100mg)은 알리스키렌(150mg)의 AUC와 Cmax를 각각 6.5 배, 5.8 배 증가시킨다. 따라서 알리스키렌과 P-gp 강력 억제제의 병용은 금지된다(4.3 참조).
- 중등도 P-gp 억제제: 케토코나졸 (200mg) 또는 베라파밀 (240mg)과 알리스키렌 (300mg)을 병용 투여한 결과, 알리스키렌 AUC가 각각 76%, 97% 증가하였다. 케토코나졸 또는 베라파밀로 인한 알리스키렌의 혈장 농도 변화는 알리스키렌의 용량을 2배로 하면 달성할 수 있는 범위 내에 있을 것으로 예상된다. 최고 권장 치료 용량의 2배 또는 알리스키렌 600mg은 대조 임상시험에서 내성이 있는 것으로 밝혀졌다. 전임상시험 결과, 알리스키렌과 케토코나졸의 병용 투여는 알리스키렌 위장관 흡수를 증가시키고 담즙 배설을 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서 케토코나졸, 베라파밀 또는 다른 중등도 P-gp 억제제(클래리트로마이신, 텔리스로마이신, 에리트로마이신, 아미오다론)와 함께 알리스키렌을 투여할 때는 주의해야 한다.
- P-gp 기질 또는 약한 억제제: 아테놀올, 디곡신, 암로디핀 또는 시메티딘과 관련된 상호작용은 관찰되지 않았다. 아토바스타틴 (80mg)과 함께 투여했을 때 정상 상태의 알리스키렌 (300mg) AUC와 Cmax가 50% 증가하였다.