외국의 약물유전정보

1 적응증 및 용도

GILOTRIF는 FDA 승인 시험(FDA-approved test)을 통해 표피성장인자수용체(EGFR) 엑손 19 결손(exon 19 deletions) 또는 엑손 21 (L858R) 치환 돌연변이가 있는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 1차 치료제이다[임상 시험 (14) 참조].

사용 제한: 다른 EGFR 돌연변이가 있는 암 환자에서는 GILOTRIF의 안전성과 효능이 입증되지 않았다[임상시험 (14) 참조].

2 용량·용법

2.1 대상환자

종양 검체에서 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 (L858R) 치환 돌연변이의 존재할 경우 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로 GILOTRIF를 사용한다. [적응증 및 사용법 (1) 및 임상 연구 (14) 참조]. 비소세포폐암의 EGFR 돌연변이 검출에 관한 FDA 승인 시험 정보는 다음 웹 사이트에서 제공된다. http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

12 임상약리학

12.1 작용기전

아파티닙은 일시적으로 달성된 이파티닙 농도에서 야생형 EGFR을 발현하는 세포주 및 EGFR 엑손 19 결손 돌연변이 또는 T790M 이차 돌연변이를 포함한 엑손 23 L858R 돌연변이를 발현하는 세포주의 자가인산화 및 In vitro 증식을 억제하는 것으로 입증되었다.

14 임상시험

- 비소세포폐암(NSCLC)

시험 1: EGFR 돌연변이 양성, 전이성(미국공동암위원회가 분류한 대로 흉막 삼출 및/또는 심낭 삼출이 있는 IV기 및 IIIb기[AJCC, 6th edition]) 비소세포폐암(NSCLC) 환자 345명을 대상으로 1차 치료에서 GILOTRIF의 효능 및 안전성을 무작위배정, 다기관, 공개 임상시험(연구 1)에서 확인하였다. 264명 환자(무작위로 GILOTRIF를 투여한 환자 178명과 무작위로 화학요법을 받게 한 86명의 환자)의 종양 검체를 GILOTRIF 치료를 위한 환자 선택을 위해 FDA가 승인한 동반진단 therascreen® EGFR RGQ PCR Kit에 의해 후향적으로 검사하였다. 대부분의 환자가 CTA에 의해 엑손 19 결손(49%) 또는 엑손 21 L858R 치환(40%)으로 분류된 EGFR 돌연변이가 있는 종양을 가지고 있었고, 나머지 11%는 다른 돌연변이가 있었다.

 그림2 흔한(Del19, L858R) 및 흔하지 않은(기타) EGFR돌연변이 범주에 대한 PFS와 OS의 포레스트플롯

9개의 특이한 돌연변이 패턴을 가진 "기타" (흔하지 않은) EGFR 돌연변이 하위집단에 26명의 길로트립(GILOTRIF) 치료 환자가 있었다. 이 26명의 환자 중 어느 누구도 완전 관해를 달성하지 못한 반면, 4명은 부분관해를 달성하였다. 다음 돌연변이를 가진 길로트립 치료 환자에서는 반응이 나타나지 않았다: T790M 단독(n=2), T790M 단독(n=2), 결실 19 및 T790M(n=3), G719X 및 T790M(n=1), 엑손 20 삽입(n=6), L861Q 단독 (n=3). "기타" 흔하지 않은 EGFR 돌연변이 하위집단에 11명의 화학요법 치료 환자가 있었고, 이 중 4명(36%)이 부분 관해를 달성하였다.

환자용 설명서

- GILOTRIF란 무엇인가?

특정 유형의 비정상 표피성장인자수용체(EGFR) 유전자를 가지고 있는 환자의 치료제이다.

(2022.12.16 업데이트)

4. CLINICAL PARTICULARS
4.1 Therapeutic indications
GIOTRIF as monotherapy is indicated for the treatment of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) TKI naïve adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating EGFR mutation(s) (see section 5.1).
4.2 Posology and method of administration
EGFR mutation status should be established prior to initiation of GIOTRIF therapy (see section 4.4).
4.4 Special warnings and precautions for use
 Assessment of EGFR mutation status
When assessing the EGFR mutation status of a patient, it is important that a well-validated and robust methodology is chosen to avoid false negative or false positive determinations.
 
5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5.1 Pharmacodynamic properties
 Pharmacodynamic effects

Mutation in EGFR defines a distinct molecular subtype of lung cancer.

NSCLC tumours with common activating EGFR mutations (Del 19, L858R) and several less common EGFR mutations in exon 18 (G719X) and exon 21 (L861Q) are particularly sensitive to afatinib treatment in non-clinical and clinical settings. Limited non-clinical and/or clinical activity was observed in NSCLC tumours with insertion mutations in exon 20.

The T790M mutation is found in approximately 50% of patients' tumours upon disease progression on afatinib, for which T790M targeted EGFR TKIs may be considered as a next line treatment option.

 Clinical efficacy and safety
GIOTRIF in patients with Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with EGFR mutations  

1) LUX-Lung 3
In the first-line setting, the efficacy and safety of GIOTRIF in patients with EGFR mutation-positive locally advanced or metastatic NSCLC (stage IIIB or IV) were assessed in a global, randomised, multicenter, open-label trial. Patients were screened for the presence of 29 different EGFR mutations using a polymerase chain reaction (PCR)-based method (TheraScreen® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Patients were randomised (2:1) to receive GIOTRIF 40 mg once daily or up to 6 cycles of pemetrexed/cisplatin. Among the patients randomised, 65% were female, the median age was 61 years, the baseline ECOG performance status was 0 (39%) or 1 (61%), 26% were Caucasian and 72% were Asian. 89% of patients had common EGFR mutations (Del 19 or L858R).
  2) LUX-Lung 6

The efficacy and safety of GIOTRIF in Asian patients with Stage IIIB/IV EGFR mutation-positive locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung was evaluated in a randomised, multicentre, open-label trial. Similar to LUX-Lung 3, patients with previously untreated NSCLC were screened for EGFR mutations using TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Among randomized patients, 65% were female, the median age was 58 years and all patients were of Asian ethnicity. Patients with common EGFR mutations accounted for 89% of the study population.

Table 7 shows outcomes in the subgroups of patients with two common EGFR mutations – Del 19 and L858R.

Table 7: PFS and OS efficacy results of GIOTRIF vs pemetrexed/cisplatin (LUX-Lung 3) gemcitabine/cisplatin (LUX-Lung 6) in the pre-defined EGFR mutation subgroups Del 19 and L858R (Independent review)

¹ p-value for PFS/OS based on stratified log-rank test

 3) LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 was a single arm Phase II trial in 129 EGFR TKI-naïve patients with stage IIIB or IV lung adenocarcinoma with EGFR mutations.

 4) LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 is a randomised, global, open label Phase IIb trial investigating the efficacy and safety of GIOTRIF in patients with locally advanced or metastatic lung adenocarcinoma (stage IIIB or IV) with EGFR mutations in the first-line setting. Patients were screened for the presence of activating EGFR mutations (Del19 and/or L858R) using the TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Patients (N=319) were randomised (1:1) to receive GIOTRIF® 40 mg orally once daily (N=160) or gefitinib 250 mg orally once daily (N=159). Randomisation was stratified according to EGFR mutation status (Del 19; L858R) and presence of brain metastases (yes; no).

Patients had a tumour sample with an EGFR mutation categorised as either exon 19 deletion (58%) or exon 21 L858R substitutions (42%).

Analysis of GIOTRIF’s efficacy in EGFR TKI naïve patients with tumours harbouring uncommon EGFR Mutations (LUX-Lung 2, -3, and -6)

In three clinical trials of GIOTRIF with prospective tumour genotyping (Phase 3 trials LUX-Lung 3 and -6, and single arm Phase 2 trial LUX-Lung 2), an analysis was conducted of data from a total of 75 TKI-naïve patients with advanced (stage IIIb–IV) lung adenocarcinomas harbouring uncommon EGFR mutations, which were defined as all mutations other than Del 19 and L858R mutations.

In patients with tumours harbouring either G719X (N=18), L861Q (N=16), or S768I substitution mutation (N=8), the confirmed ORR was 72.2%, 56.3%, 75.0%, respectively, and the median duration of response was 13.2 months, 12.9 months and 26.3 months, respectively.

In patients with tumours harbouring exon 20 insertions (N=23) the confirmed ORR was 8.7% and the median duration of response was 7.1 months. In patients with tumours harbouring de-novo T790M mutations (N=14) the confirmed ORR was 14.3% and the median duration of response was 8.3 months.

Efficacy in EGFR-negative tumours has not been established.
 
PACKAGE LEAFLET
1. What GIOTRIF is and what it is used for

This medicine is used on its own to treat adult patients with a specific type of cancer of the lung (non-small cell lung cancer):

• that is identified by a change (mutation) in the gene for EGFR. GIOTRIF can be prescribed to you as your first treatment or if prior chemotherapy treatment has been insufficient.

(2022.12.16 업데이트)

4. 임상 세부 관련사항

4.1 치료 적응증

단일요법으로 GIOTRIF는 EGFR 활성 돌연변이(5.1 참조)의 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC)이 있는 표피성장인자수용체(EGFR) TKI 치료 경험이 없는 성인 환자의 치료에 사용된다(5.1 참조).

4.2 용량 및 용법

GIOTRIF 치료를 시작하기 전에 EGFR 변이 상태를 확인해야 한다(4.4 참조).

4.4 사용상 특별한 경고 및 주의사항

EGFR 돌연변이 상태 평가

환자의 EGFR 돌연변이 상태를 평가할 때 위양성이나 위양성 판정을 피하기 위해 검증된 확실한 방법을 선택하는 것이 중요하다.

5. 약리학적 특성

5.1 약력학적 특성

약력학적 효과

EGFR의 돌연변이는 폐암의 독특한 분자 아형을 규정한다.

엑손 18(G719X)과 엑손 21(L861Q)에서 흔한 EGFR 활성변이(Del 19, L858R)와 덜 흔한 EGFR 변이가 있는 NSCLC 종양은 비임상 및 임상환경에서 특히 아파티닙 치료에 민감하다. 제한된 비임상 및/또는 임상 활동은 엑손 20의 삽입 돌연변이가 있는 NSCLC 종양에서 관찰되었다.

T790M 돌연변이는 아파티닙 치료 중에 질병이 진행된 환자 종양의 약 50%에서 발견되며, T790M 표적 EGFR TKI는 다음 치료 옵션으로 고려될 수 있다.

안전성 및 유효성

EGFR 돌연변이가 있는 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서의 지오트립(GIOTRIF)

1) LUX-Lung 3

1차 치료(first-line setting)에서, EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 (IIIB기 또는 IV기) 환자의 GIOTRIF의 효능 및 안전성이 글로벌, 무작위배정, 다기관, 공개 시험으로 평가되었다.

환자들을 대상으로 중합효소연쇄반응(PCR) 기반의 방법(TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd)을 사용하여 29가지 다른 EGFR 돌연변이의 존재 여부를 스크리닝하였다. 환자들은 무작위 배정되어 (2:1) 1일 1회 지오트립 40mg 또는 최대 6주기로 페메트렉스드/시스플라틴을 투여받았다. 무작위 배정된 환자 중 65%가 여성이었고, 중위 연령은 61세였고, 기본 ECOG PS(performance status)는 0 (39%) 또는 1 (61%)이었고, 26%가 백인이었고 72%가 아시아인이었다. 환자의 89%는 일반적인 EGFR 돌연변이 (Del 19 또는 L858R)를 가지고 있었다.

2) LUX-Lung 6

IIIB/IV 기 EGFR 돌연변이 양성인 국소 진행성 또는 전이성 폐 선암을 가진 아시아인 환자에 대한 지오트립의 유효성 및 안전성은 무작위 배정, 다기관, 공개 시험에서 평가되었다. LUX-Lung 3과 유사하게, 이전에 치료를 받은 적이 없는 NSCLC 환자는 TheraScreen®: EGFR29 돌연변이 키트(Qiagen Manchester Ltd)를 사용하여 EGFR 돌연변이에 대한 선별 검사를 진행하였다. 무작위 배정된 환자 중 65%가 여성이었고 중위 연령은 58세였고, 모든 환자가 아시아인이었다. 일반적인 EGFR 돌연변이를 가진 환자가 시험 대상의 89%를 차지하였다.

표 7은 두 가지 일반적인 EGFR 돌연변이(Del 19 및 L858R)를 가진 환자의 하위집단의 결과이다.

표 7: 사전에 정해진 EGFR 돌연변이 하위집단을 대상으로 한 Del 19 및 L858R에서의 지오트립 대 젬시타빈/시스플라틴(LUX-Lung 6)의 PFS 및 OS 유효성 결과 (독립 검토)

¹ 계층화된 로그순위법을 토대로 한 PFS/OS에 대한 p-값

3) LUX-Lung 2

LUX-Lung 2는 EGFR 돌연변이가 있는 IIIB기 또는 IV기 폐 선암이 있는 129명의 EGFR TKI 경험이 없는 환자를 대상으로 한 단일군 II상 시험이었다.

4) LUX-Lung 7

LUX-Lung 7은 1차 치료 환경에서 EGFR 돌연변이가 있던 국소 진행성 또는 전이성 폐 선암(IIIB기 또는 IV기) 환자를 대상으로 지오트립의 유효성과 안전성을 조사하는 무작위 배정, 글로벌, 공개 IIb상 시험이다. 환자들은 TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd를 사용하여 EGFR 활성화 돌연변이(Del 19 및/또는 L858R)의 존재에 대해 선별 검사되었다. 환자(N=319)들은 무작위 배정되어(1:1), 1일 1회(N=160) 지오트립정 40mg을 경구로 투여받거나 게피티니브(gefitinib) 250mg을 1일 1회 경구 투여받았다(N=159).  무작위 배정은 EGFR 돌연변이 상태 (Del 19; L858R) 및 뇌 전이 유/무에 따라 계층화되었다.

환자들의 종양 검체에서는 엑손 19 결손 (58%) 또는 엑손 21 L858R 치환(42%)으로 분류된 EGFR 돌연변이가 있었다.

흔치 않은 EGFR 돌연변이(LUX-Lung 2, -3, -6) 종양이 있는 EGFR TKI 경험이 없는 환자에서 지오트립의 유효성 분석

- 전향적 종양 유전자형 분석이 포함된 지오트립에 대한 3번의 임상시험(3상시험 LUX-Lung 3 및 LUX-Lung 6, 단일군 임상 2상시험 LUX-Lung 2)에서 총 75명의 TKI 경험이 없는 Del 19 및 L858R 돌연변이 이외의 모든 돌연변이로 정의된 흔하지 않은 EGFR 돌연변이가 있는 진행성(IIIb-IV기) 폐 선암 환자의 데이터가 분석되었다.

 G719X(N=18), L861Q(N=16) 또는 S768I 치환 돌연변이(N=8)를 갖는 종양 환자에서 확인된 ORR은 각각 72.2%, 56.3%, 75.0%였으며, 반응 지속기간 중앙값은 각각 13.2개월, 12.9개월, 26.3개월이었다.

 엑손 20 삽입(N=23) 변이를 가진 종양 환자(N=23)에서 확인된 ORR은 8.7%였고 반응 지속기간 중앙값은 7.1개월이었다. 새로운(de-novo) T790M 돌연변이(N=14)를 가진 종양 환자에서 확인된 ORR은 14.3%였고 반응 지속기간 중앙값은 8.3개월이었다.

- EGFR-음성 종양에 대한 유효성은 확립되지 않았다.

첨부문서(PL): 환자용 정보

1. 이 약(지오트립)은 어떤 약이고, 어디에 사용되는가?

이 약은 다음과 같은 특정 유형의 폐암(비소세포폐암)이 있는 성인 환자를 치료하는데 단독으로 사용된다.

• EGFR 유전자의 변화(돌연변이)로 확인된 폐암. 지오트립은 1차 치료로 또는 이전에 화학요법 치료가 충분하지 않은 경우에 처방될 수 있다.

(2022.12.16 업데이트)

없음