1 INDICATIONS AND USAGE
1.1 Adjuvant Breast Cancer
Herceptin is indicated for adjuvant treatment of HER2 overexpressing node positive or node negative (ER/PR negative or with one high risk feature [see Clinical Studies (14.1)]) breast cancer
1.2 Metastatic Breast Cancer
Herceptin is indicated:
- In combination with paclitaxel for first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer
- As a single agent for treatment of HER2-overexpressing breast cancer in patients who have received one or more chemotherapy regimens for metastatic disease.
Select patients for therapy based on an FDA-approved companion diagnostic for Herceptin [see Dosage and Administration (2.1)].
1.3 Metastatic Gastric Cancer
Herceptin is indicated, in combination with cisplatin and capecitabine or 5-fluorouracil, for the treatment of patients with HER2-overexpressing metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma who have not received prior treatment for metastatic disease. Select patients for therapy based on an FDA-approved companion diagnostic for Herceptin [see Dosage and Administration (2.1)].
2 DOSAGE AND ADMINISTRATION
2.1 Patient Selection
Assessment of HER2 protein overexpression and HER2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast or gastric cancers by laboratories with demonstrated proficiency.
Assessment of HER2 protein overexpression and HER2 gene amplification in metastatic gastric cancer should be performed using FDA-approved tests specifically for gastric cancers due to differences in gastric vs. breast histopathology, including incomplete membrane staining and more frequent heterogeneous expression of HER2 seen in gastric cancers.
12 CLINICAL PHARMACOLOGY
12.1 Mechanism of Action
The HER2 (or c-erbB2) proto-oncogene encodes a transmembrane receptor protein of 185 kDa, which is structurally related to the epidermal growth factor receptor.
In vitro, Herceptinmediated ADCC has been shown to be preferentially exerted on HER2 overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress HER2.
(2022.12.16 업데이트)
1 적응증 및 용도
1.1 유방암 보조요법
HERCEPTIN은 HER2 과발현 림프절 양성 또는 림프절 음성(ER/PR 음성 또는 한 가지 고위험 특징을 가진) 유방암의 보조적 치료를 위해 다음과 같이 사용된다[임상시험 (14.1) 참조]).
1.2 전이성 유방암
HERCEPTIN은 다음과 같이 사용된다.
- HER2 과발현 전이성 유방암의 1차 치료를 위한 파클리탁셀과 병용투여
- 전이성 질환에 대한 한 번 이상 화학요법을 받은 적이 있는 환자에게 HER2 과발현 유방암 치료를 위한 단일 약물로 사용
HERCEPTIN에 대한 FDA 승인 동반자 진단을 근거로 하여 치료 환자를 선택한다[용량·용법 (2.1) 참조].
1.3 전이성 위암
HERCEPTIN은 전이성 질환으로 이전에 치료를 받은 적이 없는 HER2 과발현 전이성 위암이나 위식도 접합부 선암환자에 백금계 약물과 카페시타빈 또는 5-FU와 병용투여하여 사용된다. 이 약에 대한 FDA 승인 동반진단을 근거로 하여 치료 환자를 선택한다[용량·용법 (2.1) 참조].
2 용량·용법
2.1 대상환자
HER2 단백질 과발현과 HER2 유전자 증폭에 대한 평가는 숙련도가 입증된 실험실에서 유방암이나 위암에 특별한 FDA 승인 시험을 사용하여 수행해야 한다.
전이성 위암에서 HER2 단백질 과발현 및 HER2 유전자 증폭에 대한 평가는 위암과 유방암의 조직병리학에 차이가 있으므로 위암에서 발견되는 불완전한 막염색과 HER2 불균일 발현을 포함하여 위암에 대해 특이적인 FDA 승인시험을 사용하여 수행해야 한다.
12 임상약리학
12.1 작용기전
HER2(또는 c-erbB2) 원발암유전자는 185kDa의 막횡단 수용체 단백질을 암호화하며, 이는 표피성장인자수용체와 구조적으로 관련이 있다.
In vitro에서 허셉틴 매개 ADCC는 HER2를 과발현하지 않는 암세포에 비해 HER2를 과발현하는 암세포에 우선적으로 작용하는 것으로 나타났다.
(2022.12.16 업데이트)
4. CLINICAL PARTICULARS
4.1 Therapeutic indications
Breast Cancer
- Metastatic Breast Cancer (MBC): Herceptin is indicated for the treatment of patients with HER2 positive metastatic breast cancer:
- Early Breast Cancer (EBC): Herceptin is indicated for the treatment of patients with HER2 positive early breast cancer.
Herceptin should only be used in patients with metastatic or early breast cancer whose tumours have either HER2 overexpression or HER2 gene amplification as determined by an accurate and validated assay (see sections 4.4 and 5.1).
- Metastatic Gastric Cancer (MGC): Herceptin in combination with capecitabine or 5-fluorouracil and cisplatin is indicated for the treatment of patients with HER2 positive metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction who have not received prior anti-cancer treatment for their metastatic disease.
Herceptin should only be used in patients with metastatic gastric cancer whose tumours have HER2 overexpression as defined by IHC2+ and a confirmatory SISH or FISH result, or by an IHC 3+ result. Accurate and validated assay methods should be used (see Sections 4.4 and 5.1).
4.2 Posology and method of administration
HER2 testing is mandatory prior to initiation of therapy (see sections 4.4 and 5.1). Herceptin treatment should only be initiated by a physician experienced in the administration of cytotoxic chemotherapy (see section 4.4).
4.4 Special warnings and precautions for use
HER2 testing must be performed in a specialised laboratory which can ensure adequate validation of the testing procedures (see section 5.1).
Currently no data from clinical trials are available on re-treatment of patients with previous exposure to Herceptin in the adjuvant setting.
5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5.1 Pharmacodynamic properties
Trastuzumab is a recombinant humanised IgG1 monoclonal antibody against the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Overexpression of HER2 is observed in 20 %-30 % of primary breast cancers. Studies of HER2-positivity rates in gastric cancer (GC) using immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridization (FISH) or chromogenic in situ hybridization (CISH) have shown that there is a broad variation of HER2-positivity ranging from 6.8 % to 34.0 % for IHC and 7.1 % to 42.6 % for FISH. Studies indicate that breast cancer patients whose tumours overexpress HER2 have a shortened disease-free survival compared to patients whose tumours do not overexpress HER2. The extracellular domain of the receptor (ECD, p105) can be shed into the blood stream and measured in serum samples.
- Mechanism of action
Trastuzumab binds with high affinity and specificity to sub-domain IV, a juxta-membrane region of HER2’s extracellular domain. Binding of trastuzumab to HER2 inhibits ligand-independent HER2 signalling and prevents the proteolytic cleavage of its extracellular domain, an activation mechanism of HER2. As a result, trastuzumab has been shown, in both in vitro assays and in animals, to inhibit the proliferation of human tumour cells that overexpress HER2. Additionally, trastuzumab is a potent mediator of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). In vitro, trastuzumab-mediated ADCC has been shown to be preferentially exerted on HER2 overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress HER2.
- Detection of HER2 overexpression or HER2 gene amplification
1) Detection of HER2 overexpression or HER2 gene amplification in breast cancer: Herceptin should only be used in patients whose tumours have HER2 overexpression or HER2 gene amplification as determined by an accurate and validated assay. HER2 overexpression should be detected using an immunohistochemistry (IHC)-based assessment of fixed tumour blocks (see section 4.4). HER2 gene amplification should be detected using fluorescence in situ hybridisation (FISH) or chromogenic in situ hybridisation (CISH) of fixed tumour blocks. Patients are eligible for Herceptin treatment if they show strong HER2 overexpression as described by a 3+ score by IHC or a positive FISH or CISH result.
To ensure accurate and reproducible results, the testing must be performed in a specialised laboratory, which can ensure validation of the testing procedures.
In general, FISH is considered positive if the ratio of the HER2 gene copy number per tumour cell to the chromosome 17 copy number is greater than or equal to 2, or if there are more than 4 copies of the HER2 gene per tumour cell if no chromosome 17 control is used.
In general, CISH is considered positive if there are more than 5 copies of the HER2 gene per nucleus in greater than 50 % of tumour cells.
For full instructions on assay performance and interpretation please refer to the package inserts of validated FISH and CISH assays. Official recommendations on HER2 testing may also apply.
For any other method that may be used for the assessment of HER2 protein or gene expression, the analyses should only be performed by laboratories that provide adequate state-of-the-art performance of validated methods. Such methods must clearly be precise and accurate enough to demonstrate overexpression of HER2 and must be able to distinguish between moderate (congruent with 2+) and strong (congruent with 3+) overexpression of HER2.
2) Detection of HER2 over expression or HER2 gene amplification in gastric cancer: Only an accurate and validated assay should be used to detect HER2 over expression or HER2 gene amplification. IHC is recommended as the first testing modality and in cases where HER2 gene amplification status is also required, either a silver-enhanced in situ hybridization (SISH) or a FISH technique must be applied. SISH technology is however, recommended to allow for the parallel evaluation of tumor histology and morphology. To ensure validation of testing procedures and the generation of accurate and reproducible results, HER2 testing must be performed in a laboratory staffed by trained personnel. Full instructions on assay performance and results interpretation should be taken from the product information leaflet provided with the HER2 testing assays used.
In the ToGA (BO18255) trial, patients whose tumours were either IHC3+ or FISH positive were defined as HER2 positive and thus included in the trial. Based on the clinical trial results, the beneficial effects were limited to patients with the highest level of HER2 protein overexpression, defined by a 3+ score by IHC, or a 2+ score by IHC and a positive FISH result.
In a method comparison study (study D008548) a high degree of concordance (>95%) was observed for SISH and FISH techniques for the detection of HER2 gene amplification in gastric cancer patients.
HER2 over expression should be detected using an immunohistochemistry (IHC)-based assessment of fixed tumour blocks; HER2 gene amplification should be detected using in situ hybridisation using either SISH or FISH on fixed tumour blocks.
The recommended scoring system to evaluate the IHC staining patterns is as follows:
Score |
Surgical specimen – staining pattern |
Biopsy specimen – staining pattern |
HER2 overexpression assessment |
0 |
No reactivity or membranous reactivity in < 10% of tumour cells |
No reactivity or membranous reactivity in any tumour cell |
Negative |
1+ |
Faint/barely perceptible membranous reactivity in ≥ 10% of tumour cells; cells are reactive only in part of their membrane |
Trumour cell cluster with a faint/barely perceptible membranous reactivity irrespective of percentage of tumour cells stained |
Negative |
2+ |
Weak to moderate complete, basolateral or lateral membranous reactivity in ≥ 10% of tumour cells |
Tumour cell cluster with a weak to moderate complete, basolateral or lateral membranous reactivity irrespective of percentage of tumour cells stained |
Equivocal |
3+ |
Strong complete, basolateral or lateral membranous reactivity in ≥ 10% of tumour cells |
Tumour cell cluster with a strong complete, basolateral or lateral membranous reactivity irrespective of percentage of tumour cells stained |
Positive |
In general, SISH or FISH is considered positive if the ratio of the HER2 gene copy number per tumour cell to the chromosome 17 copy number is greater than or equal to 2.
- Clinical efficacy and safety
1) MBC
Herceptin has been used in clinical trials as monotherapy for patients with metastatic breast cancer who have tumours that overexpress HER2 and who have failed one or more chemotherapy regimens for their metastatic disease (Herceptin alone).
The test method for HER2 overexpression used to determine eligibility of patients in the pivotal Herceptin monotherapy and Herceptin plus paclitaxel clinical trials employed immunohistochemical staining for HER2 of fixed material from breast tumours using the murine monoclonal antibodies CB11 and 4D5. These tissues were fixed in formalin or Bouin’s fixative. This investigative clinical trial assay performed in a central laboratory utilised a 0 to 3+ scale. Patients classified as staining 2+ or 3+ were included, while those staining 0 or 1+ were excluded. Greater than 70 % of patients enrolled exhibited 3+ overexpression. The data suggest that beneficial effects were greater among those patients with higher levels of overexpression of HER2 (3+). The main test method used to determine HER2 positivity in the pivotal trial of docetaxel, with or without Herceptin, was immunohistochemistry. A minority of patients was tested using fluorescence in-situ hybridisation (FISH). In this trial, 87 % of patients entered had disease that was IHC3+, and 95 % of patients entered had disease that was IHC3+ and/or FISH-positive.
> Combination treatment with Herceptin and anastrozole
Herceptin has been studied in combination with anastrozole for first line treatment of metastatic breast cancer in HER2 overexpressing, hormone-receptor (i.e. estrogen-receptor (ER) and/or progesteronereceptor (PR)) positive postmenopausal patients. Progression free survival was doubled in the Herceptin plus anastrozole arm compared to anastrozole (4.8 months versus 2.4 months). For the other parameters the improvements seen for the combination were for overall response (16.5 % versus 6.7 %); clinical benefit rate (42.7 % versus 27.9 %); time to progression (4.8 months versus 2.4 months). For time to response and duration of response no difference could be recorded between the arms. The median overall survival was extended by 4.6 months for patients in the combination arm. The difference was not statistically significant, however more than half of the patients in the anastrozole alone arm crossed over to a Herceptin containing regimen after progression of disease.
2) EBC
HER2 positive early breast cancer
defined as HER2-positive and axillary lymph node positive or HER2 positive and lymph node negative with high risk features
HER2 positive, early breast cancer
3)Neoadjuvant-adjuvant treatment
Patients with HER2+ tumours
4) MGC
HER2-positive
Post-hoc subgroup analyses indicate that positive treatment effects are limited to targeting tumours with higher levels of HER2 protein (IHC 2+/FISH+ or IHC 3+). The median overall survival for the high HER2 expressing group was 11.8 months versus 16 months, HR 0.65 (95 % CI 0.51-0.83) and the median progression free survival was 5.5 months versus 7.6 months, HR 0.64 (95 % CI 0.51-0.79) for FP versus FP + H, respectively. For overall survival, the HR was 0.75 (95 % CI 0.51-1.11) in the IHC 2+/FISH+ group and the HR was 0.58 (95 % CI 0.41-0.81) in the IHC 3+/FISH+ group.
5.2 Pharmacokinetic properties
Breast Cancer
Circulating shed antigen: Detectable concentrations of the circulating extracellular domain of the HER2 receptor (shed antigen) are found in the serum of some patients with HER2 overexpressing breast cancers.
PACKAGE LEAFLET
1. WHAT HERCEPTIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
Herceptin contains the active substance trastuzumab, which is a monoclonal antibody. Monoclonal antibodies attach to specific proteins or antigens. Trastuzumab is designed to bind selectively to an antigen called human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). HER2 is found in large amounts on the surface of some cancer cells where it stimulates their growth. When Herceptin binds to HER2 it stops the growth of such cells and causes them to die.
Your doctor may prescribe Herceptin for the treatment of breast and gastric cancer when:
- You have early breast cancer, with high levels of a protein called HER2.
- You have metastatic breast cancer (i.e. breast cancer that has spread beyond the original tumour) with high levels of HER2. Herceptin may be prescribed in combination with the chemotherapy agents paclitaxel or docetaxel as first treatment for metastatic breast cancer or it may be prescribed alone if other treatments have proved unsuccessful. It is also used in combination with medicines called aromatase inhibitors with patients with high levels of HER2 and hormone receptor-positive metastatic breast cancer (i.e. cancer that is sensitive to the presence of female sex hormones)
- You have metastatic gastric cancer with high levels of HER2, when it is in combination with the other cancer medicines capecitabine or 5-flououracil and cisplatin.
3. HOW TO USE HERCEPTIN
Before starting the treatment your doctor will determine the amount of HER2 in your tumour. Only patients with a large amount of HER2 will be treated with Herceptin. Your doctor will prescribe a dose and treatment regimen that is right for you. The dose of Herceptin depends on your body weight. The number of infusions you receive will depend on how you respond to the treatment. Your doctor will discuss this with you.
4. 임상 관련 세부사항
4.1 치료 적응증
유방암
- 전이성 유방암(MBC): HERCEPTIN은 HER2 양성 전이성 유방암 환자의 치료를 위해 사용된다:
- 조기 유방암(EBC): HERCEPTIN은 HER2 양성 조기 유방암 환자의 치료를 위해 사용된다
정확하고 검증된 분석법에서 결정된 대로, HERCEPTIN은 종양이 HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭이 있는 전이성 또는 조기 유방암 환자에서만 사용되어야 한다(4.4, 5.1 참조).
- 전이성 위암(MGC): HERCEPTIN은 전이성 질환으로 이전에 항암치료를 받은 적이 없는 HER2 양성 전이성 선암이나 위식도 접합부 선암환자에 백금계 약물과 카페시타빈 또는 5-FU와 병용투여하여 사용된다.
HERCEPTIN은 IHC2+와 확증적인 SISH 또는 FISH 결과, 또는 IHC 3+ 결과에 의해 정의된 대로 종양에 HER2 과발현이 있는 전이성 위암 환자에게만 사용되어야 한다(4.4 및 5.1 참조).
4.2 용량 및 용법
치료 시작 전 HER2 검사가 필수적이다(4.4 및 5.1 참조). HERCEPTIN 치료는 세포독성 화학요법의 투여 경험이 있는 의사에 의해서만 시작되어야 한다(4.4 참조).
4.4 사용상 특별한 경고 및 주의사항
HER2 검사는 검사절차에 대한 적절한 검증을 보장할 수 있는 전문검사실에서 수행되어야 한다 (5.1 참조).
HERCEPTIN에 대한 이전의 노출 환자가 보조요법으로 재치료한 것과 관련된 임상시험 자료는 현재로서는 없다.
5. 약리학적 특성
5.1 약력학적 특성
트라스투주맙은 인간 표피성장인자수용체2(HER2)에 결합하는 재조합 인간화 IgG1 단클론항체이다. HER2의 과발현은 원발성 유방암의 20%-30%에서 관찰된다. 면역조직화학법(IHC)과 형광동소보합법(FISH) 또는 발색원성 in situ 부합법(CISH)을 이용한 위암의 HER2 양성율에 대한 시험에서 HER2 양성의 범위는 IHC는 6.8%~34.0%, FISH는 7.1%~42.6%로 광범위하였다. 시험에 따르면, 종양이 HER2를 과발현하지 않는 유방암 환자에 비해 종양이 HER2를 과발현하는 유방암 환자는 무병생존기간이 짧았다. 수용체의 세포외 영역(ECD, p105)이 혈류로 흘러 나올 수 있어서 혈청검체에서 측정할 수 있다.
- 작용기전
트라스투주맙은 HER2의 세포외 도메인 근처막에 매투 특이적으로 결합한다. HER2에 트라스투주맙을 결합시키면 리간드 비의존적인 HER2 신호전달을 억제하고 HER2의 활성화 기전인 세포외 도메인의 단백질 절단을 방지한다. 결과적으로, 트라스투주맙은 in vitro 분석과 동물실험에서 HER2를 과발현하는 인간 종양 세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 또한 트라스투주맙은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)의 강력한 매개체이다. In vitro에서 트라스투주맙-매개 ADCC는 HER2를 과발현하지 않는 암세포에 비해 HER2를 과발현하는 암세포에서 우선적으로 작용하는 것으로 나타났다.
- HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭 검사
1) 유방암에서 HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭 검사: 정확하고 검증된 분석법에 의해 결정된 대로, HERCEPTIN은 HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭이 있는 종양 환자에서만 사용해야 한다. HER2 과발현은 고정된 종양블록을 이용해 면역조직화학(IHC) 기반 검사로 평가한다(4.4 참조). HER2 유전자 증폭은 고정된 종양블록의 형광동소보합법(FISH) 또는 발색원성 in situ 부합법(CISH)을 사용하여 검사한다. IHC에 의한 +3점 또는 양성 FISH 또는 CISH 결과에 의해 기술된 바와 같이 강력한 HER2 과발현을 보이는 환자가 HERCEPTIN 치료에 적합하다.
정확하고 재현성있는 결과를 보장하기 위해서는 검사절차의 검증을 보장할 수 있는 전문검사실에서 검사를 수행해야 한다.
일반적으로, FISH는 17번 염색체 복제 수에 대한 종양세포 당 HER2 유전자 복제 수의 비율이 2 이상인 경우, 또는 17번 염색체 대조군이 사용되지 않는다면 종양세포 당 4개 이상의 HER2 유전자 복제수가 존재한다면, 양성으로 간주된다.
일반적으로 종양세포의 50% 이상에서 핵 당 HER2 유전자가 5개 이상 있으면 CISH는 양성으로 간주된다.
분석 성능 및 해석에 대한 전체 지침은 검증된 FISH 및 CISH 분석에 관한 첨부문서를 참조한다. HER2 검사에 대한 공식 권고사항이 적용될 수도 있다.
HER2 단백질 또는 유전자 발현 평가에 사용될 수 있는 다른 방법의 경우, 분석은 검증된 방법을 최신식으로 적절히 수행하는 실험실에 의해서만 수행되어야 한다. 이러한 방법은 HER2의 과발현을 입증할 수있을만큼 정확하고 정밀해야 하며 HER2의 중등도(2+와 동일) 및 강력한 (3+과 동일) 과발현을 구별할 수 있어야 한다.
2) 위암에서 HER2 발현 또는 HER2 유전자 증폭 검사: HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭을 검사하기 위해 정확하고 검증된 분석만 사용해야 한다. 첫번째 검사방식으로 IHC가 권장되며, HER2 유전자 증폭 상태가 필요한 경우, 은제자리부합법(SISH) 또는 FISH 기법을 사용해야 한다. 그러나 SISH 기법은 종양조직학 및 형태학의 병행평가를 허용하기 위해 권장되는 것이다. 검사절차의 검증과 정확하고 재현가능한 결과의 생성을 보장하기 위해 HER2 검사는 숙련된 인력이 배치된 검사실에서 수행되어야 한다. 분석 성능 및 결과 해석에 대한 전체 지침은 사용 된 HER2 검사 분석과 함께 제공되는 제품 정보 첨부문서에서 참조한다.
ToGA (BO18255) 시험에서 종양이 IHC3+ 또는 FISH 양성인 환자를 HER2 양성으로 정의하여 시험에 포함시켰다. 임상시험 결과를 근거로, 유익한 효과는 IHC에 의한 3+ 점 또는 IHC에 의한 2+점 및 양성 FISH 결과에 의해 정의되는 최고 수준의 HER2 단백질 과발현을 가진 환자로 제한되었다.
방법 비교 시험 (시험 D008548)에서, 위암 환자를 대상으로 HER2 유전자 증폭을 검사하기 위한 SISH 및 FISH 기법이 매우 일치하는 것(> 95%)이 관찰되었다.
HER2 과발현은 고정된 종양블록에 대한 면역조직화학검사(IHC)를 사용하여 검사한다. HER2 유전자 증폭은 고정된 종양블록에서 SISH 또는 FISH를 사용하여 검사한다.
IHC 염색 패턴을 평가하는 권장 점수체계는 다음과 같다.
점수 |
수술 검체-염색 패턴 |
생검 검체-염색 패턴 |
HER2 과발현 평가 |
0 |
종양 세포의 10% 미만에서 반응성이나 막 반응성 없음 |
어느 종양세포에서도 반응성이나 막 반응성 없음 |
음성 |
1+ |
염색된 종양세포의 10% 이상에서 희미한/거의 인지할 수 없는 막 반응성, 세포는 그 막의 일부분에서만 반응한다. |
염색된 종양세포의 비율에 관계없이 희미하거나 거의 인지할 수 없는 막 반응성을 갖는 종양세포 클러스터 |
음성 |
2+ |
종양세포 10% 이상에서 약한 내지 중등도의 완전, 기저측 또는 측면 막 반응성 |
염색된 종양세포의 비율과 관계없이 약한 정도 내지 중등도의 기저 측 및 측면 막 반응성을 갖는 종양세포 클러스터 |
경계 |
3+ |
종양세포의 10% 이상에서 강력한 완전, 기저측 또는 측면 막 반응성 |
염색된 종양세포의 비율에 대한 강력한 기저 측 또는 측면 막 반응성을 갖는 종양세포 클러스터 |
양성 |
일반적으로 SISH 또는 FISH는 종양세포 당 HER2 유전자 복제 수의 비율이 2 이상인 경우 양성으로 간주된다.
- 임상 효과와 안전성
1) MBC
HERCEPTIN은 HER2가 과발현되는 종양을 가지고 있고, 전이성 질환에 대해 한번 이상 화학요법 치료에 실패한 적이 있는 전이성 유방암 환자를 위한 단일요법으로 임상시험에 사용되었다(HERCEPTIN 단독투여).
HERCEPTIN 단일 요법과 HERCEPTIN과 파클리탁셀 병용 허가용 임상 시험에서 환자의 자격을 결정하기 위해 사용된 HER2 과발현 검사법은 마우스 단클론항체 CB11 및 4D5를 사용하여 유방종양의 고정 검체로 HER2에 대한 면역조직화학염색을 사용하였다. 이 조직은 포르말린 또는 Bouin 고정액으로 고정시켰다. 중앙검사실에서 수행된 이 임상시험 분석은 0~ 3+ 강도를 사용하였다. 염색 2+ 또는 3+으로 분류된 환자들이 포함되었으나 염색 0 또는 1+ 환자는 제외되었다. 등록된 환자의 70% 이상이 3+ 과발현을 보였다. 이 자료에 의하면, HER2 (3+)의 과발현 수준이 높은 환자에서 유익한 효과가 더 컸다. HERCEPTIN 유무에 관계없이 도세탁셀의 허가용 시험에서에 HER2 양성 여부를 결정하는 주요 검사방법은 면역조직화학검사였다. 몇몇 환자들만 형광동소보합법(FISH)을 사용하여 검사하였다. 이 임상시험에서 등록한 환자의 87%가 IHC3+인 질환을 가지고 있었고, 등록환자의 95%가 IHC3+ 및/또는 FISH- 양성인 질환을 가지고 있었다.
> HERCEPTIN과 아나스트로졸의 병용 요법
HERCEPTIN은 HER2 과발현 호르몬 수용체(즉, 에스트로겐 수용체(ER) 및/또는 프로게스테론 수용체(PR)) 양성 폐경기 환자에서 전이성 유방암의 1차 치료를 위해 아나스트로졸과 병용하여 시험되었다. 무진행생존율은 아나스트로졸에 비해 HERCEPTIN과 아나스트로졸 병용군에서 2배가 되었다(2.4개월 대 4.8개월). 다른 변수의 경우, 병용으로 인한 호전이 전반적인 반응(6.7% 대 16.5%), 임상 유익성 비율(27.9% 대 42.7%), 진행까지의 시간(2.4개월 대 4.8개월)에 대해 나타났다. 반응시간과 반응 지속시간은 치료군 사이에 차이가 없었다. 전체 평균 생존율은 병용치료군에서 4.6개월 연장되었다. 차이는 통계적으로 유의하지 않았으나 질환이 진행된 후 전체 아나스트라졸 단독 환자군의 절반 이상이 HERCEPTIN 함유요법으로 변경되었다.
2) EBC
HER2 양성 조기 유방암
HER2 양성 및 액와부 림프절 양성 또는 HER2 양성 및 고위험 특징이 있는 림프절 음성으로 정의된다.
HER2 양성, 조기 유방암
3)신보조-보조 요법
HER2+ 종양 환자
4) MGC
HER2-양성
사후 하위집단 분석(post-hoc subgroup analysis) 결과, 양성 치료 효과가 높은 수준의 HER2 단백질(IHC 2+/FISH+또는 IHC 3+)에서 종양을 표적으로 삼는 것으로 제한되는 것으로 나타났다. HER2 과발현군의 평균 생존기간은 각각 11.8개월 대 16개월이었고, HR은 0.65(95% CI 0.51-0.83)이었고, 무진행생존기간의 중앙값은 5.5개월 대 7.6개월이었고, FP에 대한 HR 0.64(95% CI 0.51-0.79) 대 FP+H이었다. 전체 생존율의 경우, IHC 2 +/FISH+ 군에서의 HR은 0.75(95% CI 0.51-1.11)이었고 IHC 3+/FISH+ 군에서의 HR은 0.58(95% CI 0.41-0.81)이었다.
5.2 약동학적 특성
유방암
순환 쉐드 항원(Circulating shed antigen): HER2 수용체(쉐드 항원)의 순환 세포외 도메인의 검출 가능한 농도가 HER2 과발현 유방암 환자의 혈청에서 확인되었다.
첨부문서(PL)
1. HERCEPTIN은 어떤 약이고, 어디에 사용되는가
HERCEPTIN은 단클론항체로 주성분 트라스투주맙을 함유하고 있다. 단클론항체는 특정 단백질 또는 항원에 부착한다. 트라스투주맙은 인간 표피성장인자수용체2 (HER2)라고 하는 항원에 선택적으로 결합한다. HER2는 암세포의 표면에서 많은 양이 발견되었고, 그 곳에서 암세포의 성장을 촉진한다. HERCEPTIN이 HER2에 결합하면 암세포의 성장이 멈추고 사멸한다.
다음에 해당할 경우 유방암 및 위암 치료를 위해 HERCEPTIN을 처방할 수 있다:
- 높은 수준의 HER2를 보이는 단백질을 가진 조기 유방암 환자인 경우.
- 높은 수준의 HER2를 보이는 전이성 유방암 (즉, 원종양을 넘어 확산된 유방암) 환자인 경우. HERCEPTIN은 전이성 유방암의 1차 치료법으로 화학요법 제제인 파클리탁셀이나 도세탁셀과 병용하여 처방될 수 있으며, 다른 치료법이 성공하지 못했다면 단독으로 처방될 수도 있다. 또한 높은 수준의 HER2와 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암(즉, 여성 성호르몬의 존재에 민감한 암)을 가진 환자에서 아로마타제 억제제라고 불리는 의약품과 함께 병용하여 사용된다.
- 다른 암 치료제인 카페시타빈 또는 5-FU와 병용하여 사용될 때, 높은 수준의 HER2를 가진 전이성 위암 환자인 경우
3. HERCEPTIN 사용법
치료를 시작하기 전에 의료진은 종양의 HER2의 양을 확인한다. HER2가 다량인 환자만 HERCEPTIN으로 치료한다. 의료진이 환자에게 적합한 용량용법을 처방할 것이다. HERCEPTIN 용량은 체중에 따라 달라진다. 주입 횟수도 치료 방법에 따라 다르다. 이와 관련하여 담담의료진과 상의한다.
【효능 및 효과】
- HER2 과발현이 확인된 유방암
- HER2 과발현이 확인된 치유 절제 불능의 진행 및 재발성 위암
<효능 및 효과와 관련된 사용상 주의사항>
1. HER2 과발현 검사는 충분한 경험을 가진 병리전문의 또는 검사시설에서 실시한다.