사용상의주의사항

1. 다음환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 설폰아미드에 과민반응 환자

3) 중증 신기능 장애환자 (CrCl < 30mL/min.)

4) 고염소혈증성 산증 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여 할 것

1) 간장애 환자

2) 신장애의 위험이 있는 환자 (대사성 산증의 잠재적인 위험이 있음)

3. 이상 반응

1) 안전성프로파일 요약

2732명의 환자가 참여한 이 약의 단일제 복용 또는 티몰롤 5mg/ml과 병용한 임상시험에서 가장 높은 빈도의 치료관련 이상반응(TEAE)은 다음과 같다. : 미각이상 (6.0%) (쓴맛 또는 이상한 맛), 점안에 따른 일시적인 시야흐림 (5.4%) (수 초 ~ 수 분간 지속)

2) 이상반응 요약

이 약의 임상시험에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었으며, 다음과 같이 분류되었다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100에서 <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000) 및 매우 드물게 (<1/10,000). 각각의 빈도 그룹 내에서, 이상약물반응의 중대성이 감소하는 순으로 나타낸다.

기관

빈도 및 이상반응

감염

흔하지 않게: 비인두염, 인두염, 부비동염

알 수 없음: 비염

혈액 및 림프계

흔하지 않게: 적혈구감소, 혈중염소농도증가

면역계

알 수 없음: 과민증

대사 및 영양계

알 수 없음: 식욕감소

정신계

흔하지 않게: 무감동, 우울증, 우울한 기분, 성욕감소, 악몽, 신경과민

드물게: 불면증

신경계

흔하지 않게: 운동기능이상, 기억상실, 어지러움, 감각이상, 두통

드물게: 기억 이상, 졸림

알 수 없음: 진전, 감각저하, 미각소실

안과계

흔하게: 시야흐림, 안구 자극, 안구 통증, 안구 이물감, 안구 충혈

흔하지 않게: 각막 미란, 각막염, 점상 각막염, 각막병증, 눈 침착물, 각막상피이상, 안검염, 눈가려움, 결막염, 눈 부종, 마이봄샘염, 눈부심, 눈건조, 알러지성 결막염, 익상편, 공막 색소침착, 눈피로, 눈불편감, 눈의 비정상적인 감각, 건조각막결막염, 결막하낭종, 결막충혈, 눈꺼풀 가려움증, 눈 분비물, 눈꺼풀 주위의 각질화, 눈물 분비 증가

드물게: 각막 부종, 복시, 시력 저하, 광시증, 안구 감각저하, 안와 주위 부종, 안내압상승, 시신경컵/디스크(cup/disc)비율증가

알 수 없음: 각막이상, 시각장애, 눈 알러지, 눈썹탈락증, 안검이상, 안검홍반

이비인후과계

드물게: 이명

알 수 없음: 현기증

심장계

흔하기 않게: 심폐곤란, 서맥, 두근거림

드물게: 협심증, 불규칙한 심장 박동

알 수 없음: 부정맥, 빈맥, 고혈압, 혈압상승, 혈압저하, 심장박동증가

호흡기계

흔하지 않게: 호흡곤란, 코피, 구인두 통증, 인후두통증, 목자극. 상기도 기침 증후군, 콧물, 재채기

드물게: 기도 과민성, 상기도 충혈, 부비동 충혈, 비충혈, 기침, 코 건조

알 수 없음: 천식

소화기계

흔하게: 미각이상

흔하지 않게: 식도염, 설사, 오심, 구토, 소화불량, 상복부통증, 복부불편감, 위불편감, 고창, 잦은 장운동, 위장관이상, 입감각저하, 구강건조

간담도계

알 수 없음: 간기능수치이상

피부 및 피하조직계

흔하지 않게: 발진, 발진성반구진, 피부긴장

드물게: 두드러기, 탈모, 전신 가려움

알 수 없음: 피부염, 홍반

근골격계

흔하지 않게: 등통증, 근육연축, 근육통

알 수 없음: 관절통, 사지통증

비뇨기계

흔하지 않게: 신장통증

알 수 없음: 빈뇨

생식기계

흔하지 않게: 발기부전

전신이상 및 투여 부위 이상

흔하지 않게: 통증, 가슴불편감, 피로, 이상감

드물게: 흉통, 초조감, 무기력, 안절부절

알 수 없음: 사지부종, 권태감

① 미각이상(점안 후 입안의 쓴맛 또는 이상한 맛)은 임상시험 중 이 약의 사용과 관련하여 가장 흔하게 보고되는 전신 이상반응이다. 이는 비루관을 통하여 코인두로 가는 것이 원인인 것으로 보이며, 점안 후 비루관을 누르거나 또는 눈을 살짝감는 것이 이러한 반응을 줄이는데 도움이 될 수 있다.

② 이 약은 탄산탈수효소의 설폰아마이드 저해제로 전신으로 흡수된다. 위장관, 신경계, 혈액학적, 신장 및 대사영향은 주로 전신 탄산탈수화효소저해와 관련이있다. 경구 탈산탈수화효소저해제로 나타나는 것과 같은 종류의 이상반응이 국소투여로도 나타날 수 있다.

③ 이 약을 트라보프로스트의 보조요법으로 사용했을 때 예상하지 못한 이상반응은 발견되지 않았다. 보조요법에서 관찰된 이상반응은 각 주성분 단독사용 시에 관찰된 이상반응이었다.

3) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 1,155명의 고안압증 또는 개방각 녹내장 환자를 대상으로 실시한 6년간의 시판후 사용성적조사 결과 나타난 이상반응의 발현율은 3.81 % (44례/1,155례)이었다. 이 중 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응 (약물이상반응) 발현율은 3.03 % (35례/1,155례)이었다. 보고된 이상반응은 약물과의 인과관계에 상관없이 충혈 1.04 % (12례/1,155례), 시야흐림이 0.87 % (10례/1,155례), 안통 0.69 % (8례/1,155례), 안분비물 0.43 % (5례/1,155례), 안소양증 0.35 % (4례/1,155례), 각막염, 안구불편감, 이물감이 각각 0.26 % (3례/1,155례), 결막염, 안검주위 점착감, 안구건조, 유루이상 (눈물)이 각각 0.09 % (1례/1,155례)이었다. 중대한 이상반응 또는 예상하지 못한 이상반응은 보고되지 않았다.

4) 소아

소규모 단기간 소아 임상에서 이상반응의 발현율은 12.5% 였으며, 대부분 국소적이고, 중대하지 않았다. 해당 이상반응으로는 결막충혈, 눈자극, 눈분비물, 눈물증가 등이 관찰되었다.

4. 일반적 주의

1) 본 제는 설폰아마이드제로서 비록 국소 투여하나 전신 흡수될 수 있다. 따라서, 설폰아마이드에 의한 것과 같은 유형의 부작용이 본 제의 투여에 의해 나타날 수 있다. 비록 드물기는 하나, 스티븐슨-존슨 신드롬, 중독성 표피 박리, 돌발성 간괴사, 무과립증, 재생불량성 빈혈, 그외 다른 혈액 질환으로 사망한 적이 있다. 설폰아마이드는 투여경로에 관계없이 재투여되었을 때, 과민증상이 나타날 수 있다. 만약 심각한 반응 또는 과민증상이 나타나면 사용을 중지한다.

2) 경구 탄산탈수소효소 억제제에 의해 산-염기 장애가 보고되었다. 대사성 산증의 잠재적인 위험으로 인해, 신장애의 위험이 있는 환자에서는 주의해서 사용해야 한다.

3) 탄산탈수소효소는 세포질과 각막내피의 세포막 모두에서 발견된다. 본제의 계속적인 사용으로 인한 각막내피의 영향은 충분히 평가되지 않았다. 각막이 손상된 환자 (특히 내피 세포수가 낮은 환자)에서 각막 내피 기능에 대한 이 약의 잠재적인 역할에 대해서는 연구된 바 없다. 당뇨병 또는 각막 이영양증이 있는 환자와 같이, 각막이 손상된 환자에서는 세심한 모니터링이 권장된다.

4) 본 제는 급성 폐쇄각 녹내장 환자에 대해 연구된 바 없다. 급성 폐쇄각 녹내장 환자는 안압 하강제외의 추가 치료가 요구된다.

5) 본 제의 투여에 의해 일시적으로 시야가 흐려질 수 있다. 만약 점적 후에 흐린 시야가 나타난다면, 환자들은 운전 혹은 기계를 사용하기 전에 시야가 선명해질 때까지 반드시 기다려야 한다. 또한, 본제의 사용에 의해 신경계 장애가 보고되었으며, 이는 운전이나 기계 사용 능력에 영향을 줄 수 있다.

6) 이 약에는 안구 자극을 유발할 수 있고 소프트 콘택트렌즈를 변색시키는 것으로 알려진 벤잘코늄염화물이 들어 있다. 소프트 콘택트렌즈와의 접촉을 피해야 한다. 환자에게 이 약을 넣기 전에 콘택트렌즈를 제거하고 적어도 15분 동안 기다린 후에 렌즈를 재착용하도록 반드시 지시해야 한다.

7) 안수술을 받거나 안과적 병발증(예, 궤양 또는 감염)이 나타나면 환자는 즉시 현재 사용하고 있는 다용량 용기를 계속 사용할 것인지 의사와 상담하여 결정한다.

8) 본 제의 보존제인 벤잘코늄염화물은 점상 각막증 또는 궤양성 각막증을 유발한다는 보고가 있다. 안구 건조증환자나 각막 손상환자에 사용 시 에는 면밀한 모니터가 필요하다.

9) 가성박탈성 녹내장과 색소 녹내장 환자는 제한하여 치료해야 한다.

5. 약물상호작용

1) 본 제는 탄산탈수소효소 저해제를 함유하고 있다. 본 제가 임상시험에서 산-염기와 전해질변차를 일으키지는 않았으나, 경구용 탄산탈수소효소 저해제는 드물게 고용량 살리실레이트 치료법과 약물상호작용을 일으킨다. 따라서, 본 제의 투여 시 이런 약물과의 상호작용을 고려하여야 한다.

2) 경구용 탄산탈수소효소 저해제 투여에 의한 전신효과는 알려져 있다. 본 제와 경구용 탄산탈수소효소 저해제의 병용투여는 바람직하지 않다.

3) CYP3A4(주 대사효소), CYP2A6, CYP2CB, CYP2C9은 브린졸라미드의 대사에 관여하는 효소이다. CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 클로트리마졸, 리토나비르, 트롤렌도마이신)는 브린졸라미드의 대사를 억제할 수 있다. CYP3A4 억제제를 병용하는 경우는 주의해서 투여한다. 그러나 신배설이 주 경로이므로 브린졸라미드가 축적될 가능성은 없다. 브린졸라미드는 Cytochrome P450 이소자임은 아니다.

6. 임신, 수유부에 대한 투여

1)임부에 대한 투여 : 토끼에게 1, 3, 6mg/kg/day의 용량으로 경구 투여한 발생학적 시험 결과(이것은 사람에게 추천되는 점안용량의 20, 62, 125배에 해당한다) 6mg/kg/day의 용량에서 모체 독성이 나타났고, 부속두개골과 같은 태자 독성변수들의 유의한 증가가 있었다. 이는 그전에 실시된 1, 6mg/kg의 수치보다 약간 높은 것일 뿐이었다. 랫드에 대한 생식시험 결과, 18mg/kg/day 경구용량(사람의 추천되는 점안용량의 375배)에서 태아의 몸무게가 통계학적으로 유의하게 감소하였으나, 기관이나 조직의 발달과 관련하여서는 통계학적으로 유효한 영향이 없었다. 치료와 관련한 기형은 나타나지 않았다.

임신한 암컷에게 Cla-Brinzolamide를 경구 복용하여 방사성 시험을 실시한 결과, 태반을 통과하였고 태아의 조직과 혈액에서도 발견되었다. 임신한 여성에 대해 적절하게 잘 관리된 시험은 실시되지 않았다. 따라서, 임신기간 중에 본제를 사용할 경우는, 임부에 대한 본 약물의 유효성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한하여 사용한다.

2) 수유부에 대한 투여 : 본 제를 수유중인 랫드에 대해 시험한 결과, 15mg/kg/day의 용량(추천되는 사람용량의 312배)에서 몸무게 증가율 감소가 나타났다. 그러나 Cl4-Brinzolamide 경구복용에 따른 방사성 시험결과, 유즙에서의 농도가 혈액과 혈장농도보다 낮았다. 본제가 사람의 유즙으로 분비되는지는 확인되지 않았다. 많은 약물이 유즙을 통해 분비되고 본 제로 인해 신생아가 심각한 위험에 이를 수 있으므로 수유부에 대한 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단할 것인지 또는 약물을 중단할 것인지를 결정한다.

3) 수태능 : 이 약의 동물 연구에서 수태능에 영향이 없는 것으로 나타났다. 이 약을 외용으로 안과 투여 시 사람에서의 수태능에 대한 영향을 평가하기 위한 연구는 수행된 바 없다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

8. 과량투여시의 처치

비록 사람을 대상으로 한 자료는 없으나, 경구용 제제의 과량복용에 의해 전해질 불균형, 산혈증, 신경계에 영향이 나타날 수 있다. 따라서, 혈청 전해질 농도(특히 칼륨)와 혈액의 pH를 모니터해야 한다.

9. 적용상의 주의

안감염의 원인인 미생물 오염을 방지하기 위해, 용기의 점안부가 눈 혹은 다른 부위와 직접 닿지 않도록 주의해야 한다.

10. 기타

발암성, 돌연변이성, 생식능에 대한 시험

1) 본 제의 발암성에 대한 자료는 없다.

2) 돌연변이 가능성에 대한 다음의 시험 결과는 음성이였다. (1) In vivo 마우스 소핵시험; (2) In vivo 자매 염색체 교환시험; 및 (3) Ames 대장균 시험. In vitro에서 마우스 배양세포의 복귀돌연변이 시험은 활성이 없을 때는 음성이였으나, 염색체의 활동성에는 양성이였다.

3) 랫드에 대한 생식시험에서, 18mg/kg/day의 용량(사람의 추천되는 점안용량의 375배) 까지 수컷 또는 암컷 수태능에 아무런 부작용도 없었다.