사용상의주의사항

1. 경고

1) 아나필락시스 반응 및 알러지 반응

이 약을 투여하는 동안 그리고 투여 후 3시간 이내에 생명을 위협하는 중대한 알러지 반응이 보고되었으며, 이 반응에는 아나필락시스 쇼크, 심장정지, 호흡곤란(respiratory distress), 저혈압, 서맥, 저산소증, 기관지연축, 인후 긴장, 호흡곤란(dyspnea), 혈관부종(혀 또는 입술 부기, 눈주위부종, 안면부종 포함), 두드러기 등이 포함되었다. 다른 동반 증상으로는 경련, 등 통증 등이 포함되었다. 그리고 이에 대한 처치를 위하여 심폐소생술, 기계적 환기 보조(mechanical ventilatory support), 산소보충, 정맥을 통한 수액 공급, 입원, 흡입성 베타 효능제, 에피네프린, 정맥을 통한 코르티코스테로이드 치료 등이 사용되었다.

이 약을 사용한 임상시험 및 시판 후 조사에서, 이 약을 투여하는 동안 약 1%의 환자에게서 생명 보조 수단(life-support measure)이 필요한 아나필락시스 쇼크 및/또는 심장 정지가 발현되었다. 이 약을 사용한 임상 시험 및 expanded access programs에서 약 14%의 환자에게서 피부, 호흡기계, 심혈관계 중 적어도 두 곳에서 알러지 반응을 일으켰다. 반응은 다음과 같다 : 심혈관계 : 저혈압, 청색증, 고혈압, 빈맥, 심실주기외수축, 서맥, 창백, 홍조, 결절성리듬, 말초한기; 호흡기계 : 빠른 호흡, 쌕쌕거림/기관지연축, 수포음, 인후 긴장, 저산소증, 호흡곤란, 기침, 호흡통로자극, 산소포화도감소; 피부 : 혈관부종, 발진, 두드러기, 홍반, 눈주위부종, 가려움증, 다한증, 식은땀, 그물울혈반 (3. 약물이상반응 참조).

중증의 알러지반응이나 아나필락시스 반응이 나타나는 경우, 즉시 이 약의 투여 중지를 고려해야하며, 적절한 처치를 시행한다. 중대한 알러지 반응의 잠재성 때문에 이 약을 투여할 때 심폐소생장치를 포함한 적절한 처치 수단을 바로 사용할 수 있도록 준비해 두어야 한다.

아나필락시스 반응 또는 중증의 알러지 반응 후 재투여는 위험편익을 고려하여 실시한다. 만일 재투여를 결정하였을 경우에는 적절한 소생 처치 수단을 사용할 수 있도록 하며, 최대한 주의를 기울여야 한다.

2) 주입관련 반응:

영아 발병형 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자 중 약 50%와 후기 발병형 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자 중 28%에서 주입관련 반응이 나타났다. 주입관련 반응은 주입 중 또는 주입 후 여러 시간 동안 나타난 모든 관련 이상사례로 정의된다. 일부 반응은 중증이었다. 고용량(40mg/kg)으로 치료받은 영아 환자에서 주입관련 반응이 나타났을 때 더 많은 증상이 나타나는 경향이 있었다. IgG항체 역가가 높은 영아 발병형 환자에서 주입관련 반응이 더 자주 발생할 수 있다. 이 약 주입 시 급성 질환(폐렴, 패혈증)이 있는 환자는 주입관련 반응의 위험이 더 크다. 이 약 투여 전에 환자의 임상상태에 주의한다. 환자를 면밀히 모니터링 하여, 모든 종류의 주입관련 반응과 지연반응, 가능성이 있는 면역학적 반응을 보고한다.

주입관련 반응(특히 아나필락시스 반응)을 경험한 환자는 이 약 재투여시 주의깊게 투여하여야 한다. 경증의 일시적 반응은 주입 중단이나 의료 처치를 필요로 하지 않을 수 있다. 주입속도를 늦추거나, 잠시 투여를 중단하거나 경구용 항히스타민제 및/또는 해열제 및/또는 코르티코스테로이드를 사용한 전처치는 효과적으로 대부분의 증상을 개선시켰다. 주입관련 반응은 이 약 투여 중 어느 시점에서나 나타날 수 있으며 일반적으로 주입 2시간 후까지 나타날 수 있다. 그리고 주입관련 반응은 주입 속도가 빠를수록 더 발생하기 쉽다.

폼페병이 진행된 환자는 심폐기능이 손상되었을 가능성이 있으며, 이 환자들은 주입반응으로 인한 중증의 합병증이 나타날 위험이 더 클 수 있다. 그러므로 이 환자들에 대해서는 이 약 투여 중 좀 더 면밀한 모니터링이 필요하다.

3) 중심 정맥에 카테타를 설치하기 위한 전신마취 중 심장부정맥과 급성심장사의 위험:

이 약 투여를 위해 중심 정맥 카테타를 설치하기 위한 전신마취를 받은, 심장비대증을 가진 영아 발병형 (infantile-onset form) 폼페병 환자에서 심장정지나 심장사로 이어지거나 심장소생술 또는 심장세동제거술이 요구되는, 심실세동, 심실빈맥·서맥 등의 심장부정맥이 관찰되었다.

심장비대증을 가진 영아 발병형(infantile-onset form) 폼페병 환자에게 중심 정맥 카테타를 설치하기 위한 전신 마취시에는 주의가 필요하다.

4) 급성 심폐부전의 위험:

내재성 심장비대증을 가진 영아 발병형(infantile-onset form) 폼페병 환자 1명에게서 이 약 투여 후 72시간까지 관삽입과 수축력 촉진을 필요로 하는 급성 심폐 부전이 관찰되었다. 이는 이 약의 정맥투여로 인한 체액과부하와 관련이 있을 수 있다. 이 약 주입 시 급성 질환을 앓고 있는 환자는 급성 심폐부전을 경험할 위험성이 더 클 수 있다. 이 약 주입 중 적절한 의료 처치와 점검 방법을 바로 사용할 수 있도록 준비해야 하며, 심장 기능장애를 가진 영아에 대하여서는 관찰시간이 환자의 필요성에 근거하여 개별화되어 연장될 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

재투여에 실패하였을 당시, 이 약의 주성분 및 부형제에 대한 생명을 위협하는 과민반응(아나필락시스 반응)을 경험한 환자

3. 약물이상반응

이 약과 관련하여 보고된 가장 중대한 이상사례는 아나필락시스 반응, 급성심폐기능상실, 심장 정지이었다.

영아발병형 폼페병

임상시험에서, 영아발병형 폼페병 환자 39명은 3년 이상동안 이 약을 투여받았다. 표 1에는 환자 2명 이상에게서 보고된 이상사례가 기관계별로 제시되어 있다. 이상사례는 대부분 경증~증등도였으며 거의 모든 이상사례는 주입 중 또는 주입 후 2시간 동안에 발생하였다. 두드러기, 수포음, 빈맥, 산소포화도 감소, 기관지연축, 빠른 호흡, 눈주위부종, 고혈압을 포함한 중대한 주입반응이 보고되었다.

임상시험 중 가장 흔하게 관찰된 중대한 이상사례는 (연관성과 관계없음) 폐렴, 호흡부전, 호흡곤란, 카테타 관련 감염, 호흡기세포융합바이러스 감염, 위소장염, 발열이었다.

가장 흔하게 나타난 이상사례는 (연관성과 관계없음) 발열, 설사, 발진, 구토, 기침, 폐렴, 중이염, 상기도 감염, 위소장염, 산소포화도 감소였다.

후기 발병형 폼페병

10~70세의 후기 발병형 폼페병 환자 90명을 대상으로 78주 동안 실시한 위약-대조 시험에서 환자들은 2:1 비율로 무작위 배정되어 이 약 또는 위약을 투여받았다. 전반적으로, 이상사례 및 중대한 이상사례를 경험한 환자수는 두 군 간에 유사하였다. 가장 흔한 이상사례는 주입관련 반응이었다. 이 약 투여군이 위약 투여군 보다 주입관련반응 빈도가 약간 더 높았다(28% vs 23%). 이 반응 중 대부분이 중대하지 않은 반응이며, 경증~중등도이었고 자연적으로 치유되었다. 최소 2명 이상에서 보고된 이상사례는 표1에 제시되어 있다. 이 약으로 치료받은 환자 4명에게서 보고된 중대한 이상사례는 혈관부종, 가슴불쾌감, 인후긴장, 비심장 흉통, 심실위빈맥이었다. 이 환자 중 2명에게서 IgE-매개 과민반응이 있었다.

표1 : 기관계별  2명 이상에서 보고된 이상사례 및 시판 후 조사, 유럽 EAP (Expanded Access Program) 및 비-대조 임상시험에서 보고된 이상사례 (매우 흔함 : 1/10이상, 흔함 : 1/10미만 1/100이상. 흔하지 않음 :1/100 미만 1/1,000이상, 드물게 : 1/1,000 미만 1/10,000 이상, 매우 드물게 : 1/10,000 미만)

환자수가 적기 때문에 환자 2명에서 보고된 이상사례는 흔함으로 분류, 각 빈도 분류 내에서 반응은 심각도의 순으로 나열)

기관계

빈도

이상사례

추가적인 이상사례4

영아발병형 폼페병1

후기발병형 폼페병2

영아-후기 발병형 폼페병

면역계 장애

흔함

 

과민

 

정신 장애

흔함

초조

   

알려지지 않음

   

초조

안절부절(restlessness)

신경계 장애

흔함

떨림

어지러움

지각이상

두통3

 

알려지지 않음

   

떨림

두통

눈 장애

알려지지 않음

   

결막염

심장 장애

매우 흔함

빈맥

   

흔함

청색증

   

알려지지 않음

   

심장정지

서맥

빈맥

청색증

혈관 장애

매우 흔함

홍조

   

흔함

고혈압

창백

홍조

 

알려지지 않음

   

고혈압

저혈압

혈관수축

창백

호흡기계, 흉부, 종격동 장애

매우 흔함

빠른 호흡

기침

   

흔함

 

인후 긴장

 

알려지지 않음

   

호흡정지

무호흡

호흡곤란 (respiratory distress)

기관지연축

쌕쌕거림

인두부종

호흡곤란 (dyspnoea)

빠른 호흡

인후 긴장

협착음

기침

위장관계 장애

매우 흔함

구토

   

흔함

구역질

구역

설사

구토

구역3

 

알려지지 않음

   

복통

구역질

피부 및 피하 조직 장애

매우 흔함

두드러기

발진

   

흔함

홍반

반구진 발진

반점 발진

구진 발진

가려움

두드러기

구진 발진

가려움

다한증

 

알려지지 않음

   

눈 주위 부종

그물울혈반

눈물흘림증가

발진

홍반

다한증

근골격계 및 결합조직 장애

흔함

 

근육연축

근육단일수축

근육통

 

알려지지 않음

   

관절통

신장 및 비뇨기 장애

알려지지 않음

   

신증후군

단백뇨

전신 및 투여부위 반응

매우 흔함

발열

   

흔함

과민성

오한

발열

가슴 불쾌감

말초부종

국소 종창

피로3

작열감

 

알려지지 않음

   

흉통

얼굴 부종

작열감

발열

오한

가슴 불쾌감

과민성

말초 한기

주입 부위 통증

주입 부위 반응

조사

(investigations)

매우 흔함

산소포화도 감소

   

흔함

심박수 증가

혈압 증가

체온 증가

혈압 증가

 

알려지지 않음

   

산소포화도 감소

심박수 증가

1 2건의 임상에 참여한 39명의 영아발병형 폼페병 환자들에서 보고된 반응.

2 위약대조 임상에 참여한 60명의 후기 발병형 포페병 환자들에서 보고된 반응.

3 후기 발병형 환자들에서 위약군 대비 이 약군에서 더 자주 보고된 반응.

4 시판후조사, 유럽 EAP (Expanded Access Program) 및 비-대조 임상시험에서 보고된 추가적인 이상사례.

임상 시험 및 commercial setting에서 1%미만의 소수 환자에게서 이 약 주입 중 생명보조 장치가 필요한 아나필락시스 쇼크 및/또는 심장 정지가 나타났다. 반응은 일반적으로 주입 시작 후 바로 나타났다. 환자들에게서 주로 호흡기, 심혈관계, 부종성 및/또는 피부성의 증상과 증후가 모두 나타났다.

증등도~중증 또는 재발성 주입관련 반응을 나타낸 환자에 대하여 젠자임마이오자임 특이 IgE 항체 평가를 실시하였다. 아나필락시스 반응을 경험한 환자를 포함하여 몇몇 환자가 양성으로 판명되었다.

알글루코시다제 알파와 관련 하여 궤양성 및 괴사성 피부병변을 포함한 면역 관련 중증의 피부 반응 뿐만 아니라 신증후군이 보고되었다.

면역원성

임상시험에서, 대부분의 환자는 전형적으로 치료 3개월 이내에 IgG 항체를 발현하였다. 이 약으로 치료받은 대부분의 환자에게서 혈청전환이 나타날 것으로 예상된다. 고용량(40mg/kg)으로 치료받은 영아발병형 환자에서 고 역가의 IgG항체가 발현되는 경향이 있다. 주입관련 반응의 발병과 IgG 항체 형성 시점 사이에는 관련성이 있는 것으로 보이지 않는다. 평가된 소수의 IgG 양성 환자는 in vitro 시험에서 억제 효과에 양성을 나타내는 것으로 평가되었다. 상황의 희귀성과 현재까지의 제한적인 경험으로 인하여, 안전성 및 유효성에 대한 항체 형성의 효과는 완전히 확립되지 않았다. 좋지 않은 결과와 높고 지속적인 IgG항체 역가 발현의 개연성은 교차 반응성 면역물질(cross-reactive immunologic material, CRIM)-양성 환자보다 CRIM-음성 환자에서 더 높아 보인다. 그러나 몇몇의 CRIM-양성 환자에서도 높고 지속적인 항체 역가 발현이 나타나기도 한다. 높고 지속적인 항체 역가 발현과 좋지 않은 임상 결과의 원인은 다원적으로 생각된다. IgG 항체 역가는 정기적으로 모니터링되어야 한다.

과민반응을 경험한 환자는 알글루코시다제 알파 및 아나필락시스의 다른 매개자에 대한 IgE 항체에 대해서도 시험될 수 있다. 이 약에 대한 IgE 항체를 발현한 환자는 이 약을 재투여할 경우, 주입관련 반응의 발생 위험이 더 크다. 그러므로, 이 환자는 이 약의 투여 중 더욱 면밀히 모니터링되어야 한다. IgE 양성 환자 중 일부는 낮은 초기 용량을 더욱 천천히 주입하여 재투여에 성공하였으며 임상적으로 면밀한 감독 하에 이 약 투여를 지속하였다.

면역조절

CRIM-음성 영아발병형 환자에 대한 임상연구 및 출판된 문헌의 면역원성 데이터에 따르면, 이 약을 투여 받은 적이 없는 환자에게 예방적 면역 관용요법이 이 약에 대해 지속적으로 높은 역가의 항체가 발생하는 것을 줄이거나 예방하는데 효과적일 수 있다. 지속적으로 높은 역가의 항체가 발생한 소수의 환자들을 대상으로 한 데이터에 따르면, 면역 관용요법의 효과는 제한적이었다. 이 약에 대한 지속적으로 높은 역가의 항체가 발생되기 이전에 예방적 면역 관용요법을 받은 질병이 덜 진행된 젊은 환자들에서 더 좋은 치료 반응이 관찰되었으며, 이는 조기에 면역 관용요법을 시작하는 것이 임상 결과를 개선시킬 수 있음을 나타낸다. 면역 관용요법은 환자 개개인의 필요성에 따라 조절해야 할 수 있다.

폼페병 환자의 경우 호흡기 근육 상의 질환의 점진적인 영향으로 인하여 호흡기 감염의 위험이 존재한다. 면역억제제로 치료받는 폼페병 환자는 중증의 감염으로 발전할 위험이 증가할 수 있으므로 유의한다. 이들 중 몇몇에게는 치명적이고 생명을 위협할만한 호흡기 감염이 나타났다.

시판 후 조사

이 약으로 치료받은 몇몇의 환자에게서 관찰된 투약이 완료된 이후나 일반적으로 며칠이 지난 후에도 지속되는 재발성 반응에는 독감유사증상 또는 다음의 증상들이 복합적으로 나타나는 것이 포함되었다. : 발열, 오한, 근육통, 관절통, 통증, 피로. 대부분의 환자들은 이 약을 저용량으로 사용하거고/거나 소염제 그리고/또는 코르티코스테로이드 제제의 전처치를 통해 성공적으로 재투여하였고 면밀한 임상학적인 관찰 하에 치료를 지속하였다.

4. 일반적 주의

면역 매개 반응: 이 약과 관련하여 궤양성, 괴사성 피부 병변을 포함하며 면역이 매개된 것으로 보이는 중증의 피부 반응이 보고되었다. 이 약으로 치료를 받으면서 IgG 항체 역가가 높았던 (102,400 이상) 폼페병 환자에서 신증후군이 관찰되었는데, 이들 환자의 신장 생검에서 면역복합체 침착이 나타났다. 이는 치료를 중단한 후에 개선되었다. 따라서, IgG 항체 역가가 높은 환자에게는 정기적으로 뇨검사를 실시할 것을 권장한다.

이 약을 투여 받는 동안 피부 및 다른 장기를 포함하는 전신성 면역 매개 반응의 증후 및 증상을 모니터링 하여야 한다. 만약 면역 매개반응이 발생하면 이 약의 투여 중단을 고려하여야 하며 적절한 의학적 치료를 시작해야 한다. 면역 매개 반응 후 재투여는 위험편익을 고려하여 실시하여야 한다. 일부 환자들은 이 약을 재투여 하는데 성공하였으며 임상적으로 면밀한 감독하에 치료를 지속하였다.

5. 상호작용

약물상호작용에 대하여 시험된 바 없다. 재조합 단백질이므로 알글루코시다제 알파는 cytochorome P450 매개 약물상호작용과 관련있을 것 같지는 않다.

6. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여

1) 임부 투여

임신한 여성에서 알글루코시다제 알파의 사용과 관련한 자료는 없다. 동물 시험에서 생식 독성이 나타났다. 인체에 대한 잠재적인 위험성은 알려진 바 없다. 이 약은 반드시 필요할 경우를 제외하고 임신 중 사용되어서는 안 된다.

2) 수유부 투여

이 약은 유즙으로 분비될 수도 있다. 유즙을 통하여 이 약에 노출된 신생아에 대한 영향은 알려진 바 없기 때문에 이 약을 투여할 때 수유를 중단할 것을 권장한다.

3) 소아 및 고령자 투여

소아, 청소년, 성인, 노인에 투여 시, 특별히 고려할 사항은 없다.

7. 과량투여시 처치

이 약의 과량 투여에 대해 보고된 바 없다. 임상 시험에서 환자들은 체중 kg당 40mg의 용량을 투여 받는다.

8. 보관 및 취급상의 주의사항

2℃~8℃에서 냉장 보관한다. 바이알에 표시된 사용기간을 지난 제품은 사용하지 않는다. 이 약은 용해 및 희석 후 지체없이 사용되어야 하며, 용해·희석된 용액은 2℃~8℃에서 24시간까지 안정하다. 용해된 용액을 실온상태로 보관하는 것은 권장되지 않는다. 용해, 희석된 용액을 빛에 노출시키지 않는다. 얼리거나 흔들어서는 안 된다.