1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분에 대해 또는 이 약의 다른 구성성분에 대해 과민증이 있는 환자

2) 제1형 당뇨병 환자 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 저혈당증

이 약을 투여하는 동안 가장 빈번하게 관찰 보고된 이상사례는 저혈당증이었다. 이 약의 용량이 필요량보다 높은 경우, 저혈당증이 발생할 수 있다. 저혈당증에 대한 감수성을 증가시키는 요소들에 대해 특별히 면밀한 모니터링이 필요하며 용량 조절이 필요할 수 있다. 이들 요소에는 다음이 포함된다:

- 주사 부위의 변화

- 인슐린에 대한 감수성 향상 (예를 들어, 스트레스 인자의 제거)

- 평소와 다른 증가되거나 연장된 신체 활동

- 병발 질환 (예, 구토, 설사)

- 불충분한 음식 섭취

- 식사를 거름

- 알코올 섭취

- 내분비계 장애 (예, 갑상선 기능저하증, 뇌하수체 전엽 또는 부신피질 부전)

- 특정 다른 약물과의 병용 투여

- 릭시세나티드 및/또는 인슐린과 설포닐우레아(sulphonylurea)와의 병용이 저혈당의 위험을 증가시킬 수 있다. 따라서 이 약은 설포닐우레아와 병용해서는 안 된다.

이 약의 용량은 반드시 임상 반응에 따라 개인에 맞게 조절되어야 하며, 환자의 인슐린 필요량에 기반하여 적정한다.

2) 급성 췌장염

글루카곤-유사체 펩타이드-1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1) 수용체의 효능제들은 급성 췌장염 발생 위험과 관련성이 있다. 인과관계는 밝혀지지 않았지만 릭시세나티드를 복용한 환자에서 급성췌장염이 몇 건 보고된 바 있다. 지속적이고 심각한 복부 통증과 같은 급성 췌장염 증상의 특징에 대해 환자들이 인지하도록 해야 한다. 만약 췌장염이 의심되면 이 약의 투여를 중단해야 하며, 급성 췌장염으로 확인된 경우, 릭시세나티드를 재투여해서는 안 된다. 췌장염 병력이 있는 환자에 대해서는 주의를 기울여야 한다.

3) 중증의 위장관 질환

GLP-1 수용체 효능제의 사용은 위장관계 이상사례와 관련이 있을 수 있다. 이 약은 중증의 위 마비를 포함하여 중증의 위장관 질환이 있는 환자에 대해서는 시험되지 않았으며, 따라서 이들 환자에게 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

4) 중증 신기능 장애

이 약은 중증의 신기능 장애 (크레아티닌 청소율 30 mL/분 미만) 또는 말기 신장 질환 환자에 대한 치료 경험이 없다. 중증 신장애 또는 말기 신장 질환 환자에서의 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

5) 병용 의약품

릭시세나티드로 인한 위 배출 지연에 따라 경구 투여된 의약품의 흡수 속도가 감소될 수 있다. 신속한 위장관 흡수를 요하거나, 주의깊은 임상 모니터링을 요하거나, 또는 치료역이 좁은 경구 의약품을 투여 받는 환자의 경우 이 약 사용 시 주의가 필요하다.

3. 약물이상반응

가. 안전성 프로파일 요약

이 약을 투여하는 동안 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 저혈당증 및 위장관계 이상사례였다 (다음의 '특정 이상사례에 대한 설명'항을 참조).

나. 이상사례 목록 표

임상 연구로부터 다음과 같은 관련 이상사례를 신체 기관계에 따라 분류하고, 빈도가 감소하는 순서로 기재하였다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100), 드물게 ( ≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000).

신체 기관계 분류

발현 빈도

 

매우 흔하게

흔하게

흔하지 않게

감염

 

 

비인두염

상기도 감염

면역계 장애

 

 

두드러기

대사 및 영양 장애

저혈당증

 

 

신경계 장애

 

어지러움증

두통

위장관계 장애

 

오심

설사

구토

소화불량

복통

전신 장애 및 투여 부위 상태

 

 

피로

주사부위 반응

다. 특정 이상사례에 대한 설명

1) 저혈당증

아래 표는 이 약과 비교약제에 대한 저혈당(documented symptomatic hypoglycaemia) (≤3.9 mmol/L)과 중증 저혈당(severe hypoglycaemia)에 대해 기술되어 있다.

저혈당 또는 중증 저혈당

 

인슐린 미경험 환자

기저 인슐린으로부터 전환

 

이 약

인슐린 글라진

릭시세나티드

이 약

인슐린 글라진

N

469

467

233

365

365

저혈당*

사건이 있는 환자, n (%)

환자-년 당 사건, n

 

120 (25.6%)

1.44

 

110 (23.6%)

1.22

 

15 (6.4%)

0.34

 

146 (40.0)

3.03

 

155 (42.5)

4.22

중증 저혈당증**

환자-년 당 사건, n

 

0

 

<0.01

 

0

 

0.02

 

<0.01

* 저혈당증이란 혈장 포도당 농도 ≤70 mg/dL (3.9 mmol/L)을 동반한 전형적인 증상을 일으킨 경우이다.

** 중증 저혈당증이란 탄수화물, 글루카곤을 투여하거나 기타 소생 활동을 적극적으로 실시하기 위해 다른 사람의 도움을 요하는 사건이다.

2) 위장관 장애

투여 기간 동안 빈번하게 보고된 이상사례는 위장관계 이상사례(오심, 구토 및 설사)였다. 이 약을 투여 받은 환자들에서 오심, 설사 및 구토의 발생 빈도는 각각 8.4%, 2.2% 및 2.2% 이었다. 위장관 이상반응은 대부분 경증이고 일시적이었다.

3) 면역계 장애

이 약과 관련 가능성이 있는 알레르기 반응 (두드러기)이 환자의 0.3% 에서 보고되었다. 인슐린 글라진과 릭시세나티드가 시판 사용되는 동안 아나필락시스 반응 및 혈관부종을 포함한 일반화된 알레르기 반응의 사례가 보고된 바 있다.

4) 면역원성

이 약의 투여는 인슐린 글라진 및/또는 릭시세타니드에 대한 항체를 형성할 수 있다.

2개의 3상 임상시험에서, 이 약을 투여 30주 후 항-인슐린 글라진 항체의 발생률이 21.0%, 26.2% 였다. 환자의 약 93%에서 항-인슐린 글라진 항체는 인간 인슐린에 대한 교차 반응을 나타냈다. 항-릭시세나티드 항체의 발생률은 약 43% 였다. 항-인슐린 글라진 항체 또는 항-릭시세나티드 항체는 임상적으로 안전성 및 유효성에 영향을 미치지 않는다.

5) 주사 부위 반응

이 약을 포함하여 인슐린을 함유한 치료법을 받는 일부 환자들이 주사 부위의 홍반, 국소 부종 및 가려움을 경험하였다. 이러한 상태는 대체로 자가 회복되었다.

6) 심박동

GLP1 수용체 효능제(GLP1RA)의 사용으로 인한 심박동수 증가가 보고되었고 릭시세나티드로 한 몇몇의 임상시험에서도 또한 일시적인 증가가 관찰되었다. 이 약으로 시행한 모든 3상 임상시험에서 평균 심박동수 증가는 나타나지 않았다.

4. 일반적 주의

1) 탈수

이 약으로 치료받는 환자들에게 위장관계 이상사례와 관련된 탈수 위험 가능성에 대해 알려주어야 하며, 체액 고갈을 피하도록 주의를 기울여야 한다.

2) 항체 형성

이 약의 투여를 통해, 인슐린 글라진 및/또는 릭시세나티드에 대한 항체가 형성될 수 있다. 드물게 항 약물 항체로 인한 고혈당증 또는 저혈당증의 유발경향성을 교정하기 위해 이 약의 용량 조절을 필요로 할 수 있다.

3) 투약 오류 방지

이 약의 두 가지 다른 용량의 우발적인 혼동을 피하기 위해, 그리고 다른 주사용 당뇨 약물과의 혼동을 피하기 위해 매회 주사 전에 항상 펜의 라벨을 확인하도록 환자에게 교육해야 한다.

투약 오류 및 잠재적인 과량투여를 피하기 위해, 환자 또는 의사도 시린지를 사용해 프리필드 펜의 카트리지에서 약물을 뽑아 시린지에 옮겨서는 절대로 안 된다.

4) 이 약은 DPP-4 저해제, 설포닐우레아계, 글리니드계, 치아졸리딘디온계 및 SGLT-2 저해제와 병용투여 한 경험은 없다.

5) 첨가제

이 약은 1회 투여량 당 1 mmol (23 mg) 미만의 나트륨이 함유되어 있다. 즉, 이 약은 본질적으로 나트륨이 함유되지 않은(sodium-free) 제제이다.

이 약에는 메타크레졸(metacresol)이 함유되어 있으며, 알러지 반응을 일으킬 수 있다.

6) 운전 및 기계 조작에 대한 영향

이 약은 운전이나 기계 조작에 대해 영향이 없거나 무시해도 될 정도이다. 그러나, 저혈당증 또는 고혈당증으로 인하여, 또는, 예를 들어 시각 장애 등으로 환자의 집중력과 반응성이 손상될 수 있다. 이러한 능력이 특별히 중요한 운전이나 기계 조작 등의 상황에서 위험할 수 있다.

운전 및 기계를 조작하는 동안에는 저혈당을 피하기 위하여 환자들을 주의시켜야 한다. 이는 저혈당의 경고 증상에 대한 자각능력이 약해졌거나 자각을 하지 못하는 사람, 또는 빈번하게 저혈당증을 경험한 사람에게 특히 중요하다. 이러한 상황에서 운전을 하거나 기계를 조작하는 것이 바람직한지 여부는 신중하게 검토되어야 한다.

5. 상호 작용

이 약으로 상호작용에 대한 시험은 실시되지 않았다.

아래 내용은 단일성분으로 한 시험에 근거한 것이다.

가. 약력학적 상호작용

1) 많은 약물이 포도당 대사에 영향을 미치며, 이 약의 용량 조절이 필요할 수 있다.

2) 혈당 강하 효과를 증강시키고 저혈당증에 대한 감수성을 증가시킬 수 있는 다음의 약물 : 혈당강하제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 디소피라미드, 피브레이트, 플루옥세틴, 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제, 펜톡시필린, 프로폭시펜, 살리실레이트, 설폰아미드계 항생제

3) 혈당 강하 효과를 감소시킬 수 있는 다음의 약물 : 코르티코스테로이드제, 다나졸, 디아족사이드, 이뇨제, 글루카곤, 이소니아지드, 에스트로겐, 프로게스토겐, 페노치아진유도체, 소마트로핀, 교감신경흥분성 약물 [예, 에피네프린(아드레날린), 살부타몰, 테르부탈린], 갑상선 호르몬, 비정형 항정신병 약물(예, 클로자핀, 올란자핀), 프로테아제 억제제

4) 인슐린의 혈당 강하 효과를 증가시키거나 감소시킬 수 있는 다음의 약물 : 베타 차단제, 클로니딘, 리튬염, 알코올

5) 펜타미딘은 저혈당증을 유발할 수 있으며 때때로 이어서 고혈당증을 유발할 수 있다.

6) 베타차단제, 클로니딘, 구아네티딘, 레서핀 등의 교감신경차단제는 아드레날린성 역조절 징후를 감소 또는 차단시킬 수 있다.

나. 약동학적 상호작용

1) 릭시세나티드는 펩타이드로서 Cytochrome P450에 의해 대사되지 않는다. 시험관 내(in vitro) 연구 결과, 릭시세나티드는 Cytochrome P450 isozyme 및 human transporter의 활성에 영향을 미치지 않았다.

인슐린 글라진에 대한 약동학적 상호작용에 대해서는 알려진 바가 없다.

2) 경구 의약품에 대한 위 배출 영향

릭시세나티드는 위 배출을 지연시키며, 이로 인해 경구로 투여된 의약품의 흡수 속도를 감소시킬 수 있다. 치료역이 좁거나 주의 깊은 임상 모니터링을 요하는 경구 의약품을 투여 받은 환자는 특히 릭시세나티드 초기 치료 시에 주의를 기울어야 한다. 이러한 의약품은 릭시세나티드와 관련된 표준화된 방법으로 투여 되어야 한다. 이러한 의약품을 음식과 함께 투여해야 한다면, 가능하다면, 릭시세나티드를 투여하지 않는 식사 또는 간식 시기에 그 약물을 복용하도록 환자에게 권고해야 한다.

특히 항생제와 같이 약물 효과가 최저 유효 농도에 의존적인 경구 의약품은 이 약 투여 최소 1시간 전, 또는 4시간 후에 복용하도록 환자에게 권고해야 한다.

위장 분해에 민감한 성분을 포함한 위내성 제제는 반드시 이 약 투여 1시간 전 또는 4시간 후에 복용해야 한다.

① 아세트아미노펜(파라세타몰)

아세트아미노펜은 위 배출과 관련된 릭시세나티드의 효과를 평가하기 위한 대표 의약품으로 사용되었다. 1000 mg의 아세트아미노펜을 단회 투여한 후, 아세트아미노펜의 생체이용률(AUC) 및 반감기(t1/2)를 측정하였을 때에, 투여 시점과 상관없이, 릭시세나티드 투여로 인한 변화는 관찰되지 않았다. 릭시세나티드 10 µg 투여 1시간 후 또는 4시간 후에 아세트아미노펜을 투여하였을 때 아세트아미노펜의 최고 혈중 농도(Cmax)는 각각 29%, 31% 감소하였으며, 최고 혈중 농도 발현 시간(tmax) 중앙값은 각각 2.0시간 및 1.75 시간 지연되었다. 릭시세나티드 20 µg 투여 시 더 높은 값의 아세트아미노펜 Cmax 감소 및 tmax 지연이 예상되었다.

릭시세나티드 투여 1시간 전에 아세트아미노펜을 투여하였을 때에, 릭시세나티드는 아세트아미노펜의 최고 혈중 농도(Cmax)및 최고 혈중 농도 발현 시간(tmax)에 영향을 미치지 않았다.

이러한 결과를 근거로, 아세트아미노펜의 용량 변경은 필요하지 않다. 그러나 아세트아미노펜의 빠른 약물 효과 발현이 필요한 경우에는, 아세트아미노펜을 이 약 투여 후 1시간 ~ 4시간 사이에 투여하면 최고 혈중 농도 발현 시간(tmax)이 지연된다는 것을 고려하여야 한다.

② 경구 피임약

릭시세나티드 10 μg 투여 1시간 전 또는 11시간 후에 경구 피임약 (에티닐에스트라디올 0.03 mg/레보노게스트렐 0.15 mg)를 단회 투여하였을 때, 에티닐에스트라디올과 레보노게스트렐의 Cmax, AUC, t1/2 및 tmax에는 변화가 없었다.

릭시세나티드 투여 1시간 후 또는 4시간 후에 경구 피임약 투여시 에티닐에스트라디올과 레보노게스트렐의 AUC와 t1/2에 영향을 미치지 않았다. 반면, 에티닐에스트라디올의 Cmax는 각각 52% 및 39% 감소되었고, 레보노게스트렐의 Cmax는 각각 46% 및 20% 감소되었으며, tmax의 중앙값은 1시간~3시간 정도 지연되었다.

Cmax감소의 임상적 관련성은 제한적이며, 경구 피임약의 용량 조절은 필요하지 않다.

③ 아토르바스타틴

릭시세나티드 20 μg과 아토르바스타틴 40 mg을 6일 동안 오전시간에 병용 투여하였을 때, 아토르바스타틴의 약물 노출에는 영향이 없었으나, Cmax는 31% 감소하였고 tmax는 3.25시간 지연되었다.

아토르바스타틴을 저녁에 투여하고 릭시세나티드를 오전에 투여하였을 때에는 tmax의 증가가 관찰되지 않았으나, 아토르바스타틴의 AUC와 Cmax는 각각 27% 및 66% 증가되었다.

이러한 변화는 임상적으로 관련성이 없으며, 따라서 릭시세나티드와 병용 투여할 때 아토르바스타틴의 용량 조절은 필요하지 않다.

④ 와파린 및 그 외 쿠마린 유도체

릭시세나티드 20 μg 반복 투여와 와파린 25 mg을 병용 투여하였을 때, AUC 또는 INR (국제 정상화 비율)에 대한 영향은 없었던 반면, Cmax는 19% 감소되었고 tmax는 7시간 지연되었다.

이들 결과를 근거로 했을 때, 릭시세나티드와 병용 투여할 때 와파린의 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나 릭시세나티드 투여를 시작하거나 종료하는 시점에서 와파린 및/또는 쿠마린 유도체를 복용하는 환자의 INR을 자주 모니터링할 것이 권고된다.

⑤ 디곡신

항정 상태에서 디곡신 0.25 mg과 릭시세나티드 20 μg을 병용 투여한 후, 디곡신의 AUC는 영향을 받지 않았다. 디곡신의 tmax가 1.5시간 지연되었고 Cmax가 26% 감소되었다.

이러한 결과를 근거로 했을 때, 릭시세나티드와 병용 투여할 때 디곡신의 용량 조절은 필요하지 않다.

⑥ 라미프릴

릭시세나티드 20 μg과 라미프릴 5 mg을 6일 동안 병용 투여한 후, 라미프릴의 AUC는 21% 증가하였으나, Cmax는 63% 감소하였다. 활성 대사체 (라미프릴라트, ramiprilat)의 AUC와 Cmax에는 영향이 없었다. 라미프릴과 라미프릴라트의 tmax는 약 2.5시간 지연되었다.

이러한 결과를 근거로 했을 때, 릭시세나티드와 병용 투여시 라미프릴의 용량 조절은 필요하지 않다.

6. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여

1) 임부

이 약, 인슐린 글라진 또는 릭시세나티드를 투여한 대조 임상시험에서 약물이 투여된 임산부에 대한 임상 자료는 없다.

인슐린 글라진의 임산부에 대한 대규모 자료 (1,000건 이상의 임신의 결과) 분석 결과 임신에 대해 특이적인 인슐린 글라진의 이상사례는 보고되지 않았고, 인슐린 글라진이 특정 기형 또는 태아/신생아 독성을 나타내지 않았다. 인슐린 글라진의 동물실험에서 생식 독성을 나타내지 않았다.

임산부에 릭시세나티드를 투여한 적절한 자료는 없다. 릭시세나티드의 동물 실험에서 생식 독성이 나타났다.

이 약은 임신 중에 투여되어선 안 된다. 환자가 임신하기를 원하거나 임신하게 된 경우에는 이 약의 투여를 중단해야 한다.

2) 수유부

인슐린 글라진 또는 릭시세나티드가 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 수유 중 이 약을 투여하여서는 안 된다.

3) 가임여성

피임을 하지 않고 있는 가임기 여성에게 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

4) 수태능

릭시세나티드 또는 인슐린 글라진의 동물 실험 결과 수태능과 관련된 직접적인 유해한 영향은 나타내지 않았다.

5) 소아 집단

이 약은 소아에 대한 사용이 적절하지 않다.

6) 고령자 (65세 이상)

이 약을 고령 환자에 사용할 수 있다. 혈당 모니터링에 기반하여, 용량을 개인별로 조절해야 한다. 고령자에서는 저혈당의 증상을 인지하기 어려우므로 용량증가 및 유지시 주의해야 한다. 고령 환자에서, 신기능의 점진적 저하는 인슐린 필요량의 꾸준한 감소로 이어질 수 있다. 75세 이상의 환자에 대한 치료 경험은 제한적이다.

7. 과량투여시 처치

환자가 이 약 필요량을 초과하여 투여 받은 경우, 저혈당증 및 위장관 이상사례가 발생할 수 있다.

가벼운 저혈당 증상은 보통 경구용 탄수화물로 치료될 수 있다. 의약품의 용량, 식사습관, 신체 활동의 조절이 필요할 수 있다.

혼수, 발작, 신경계 장애를 수반하는 심각한 저혈당증이 나타날 경우 글루카곤을 근육/피하 주사하거나 고농도 포도당을 정맥 주사하여 치료할 수 있다. 저혈당은 명백한 임상적 호전 이후에도 재발할 수 있으므로, 지속적인 탄수화물 섭취와 관찰이 필요할 수 있다.

위장관 이상사례의 경우, 환자의 임상 징후 및 증상에 따라 적절한 지지 치료를 시작해야 한다.

8. 적용상의 주의

1) 펜은 첫 사용 전 반드시 냉장고에서 꺼내 실온에서 1-2시간 동안 보관해야 한다. 사용 전에 카트리지를 관찰하여 용액이 맑고 무색이며 육안으로 확인되는 고체 입자가 없고, 물과 같은 점도 상태일 경우만 사용해야 한다.

2) 이 약을 다른 인슐린 제제와 혼합하거나 희석하여서는 안 된다. 혼합 또는 희석은 시간/작용 패턴을 변화시킬 수 있으며 혼합에 의해 침전이 형성될 수 있다.

3) 매 주사시마다 새로운 주사침을 사용해야 한다. 주사침은 재사용하지 않는다. 매 주사후 바늘을 폐기하여야 한다.

4) 다 쓴 펜은 재사용해서는 안 되며 적절한 방법으로 폐기한다. 질병전파의 위험이 있으므로 환자 개인마다 각자의 펜을 사용해야 한다.

5) 다른 주사용 당뇨병 약제와 혼동하지 않도록 매번 투여 전에 반드시 제품명 및 이 약의 두 가지 다른 펜을 확인하도록 한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 사용하지 않은 펜: 이 약은 냉장보관(2°C - 8°C) 해야 하며, 얼려서는 안 된다. 냉동부나 냉동팩 옆에 두지 않는다. 차광을 위해, 프리필드 펜을 외부 상자 안에 보관한다.

2) 사용 중인 펜: 사용을 시작한 펜은 14일까지 사용이 가능하다. 30°C 이하에서 보관하고, 냉장 보관하지 않는다. 얼지 않도록 하여야 한다. 주사침을 부착한 상태로 보관하지 않는다. 직사광선이나 직접적인 열로부터 멀리 떨어진 곳에 펜을 보관한다. 차광을 위해, 매회 주사 후 펜 뚜껑을 닫아서 보관한다.

10. 기타

가. 심혈관계 안전성

인슐린 글라진 및 릭시세나티드의 심혈관계 안전성이 각각 ORIGIN 및 ELIXA 시험에서 연구되었다. 이 약으로 진행된 심혈관계 안전성 시험은 수행되지 않았다.

1) 인슐린 글라진: 심혈관계 고위험 요인을 가지면서, 공복혈당 장애(IFG) 또는 내당능 장애(IGT) 또는 제2형 당뇨병을 가진 12,537명을 대상으로 실시한 임상시험(ORIGIN) 결과, 인슐린 글라진(100단위/mL) 치료는 표준 혈당 강하 치료법과 비교하여 심혈관계 질환 및 사망, 모든 원인에 의한 사망의 위험에 차이가 없었다.

2) 릭시세나티드: 최근 급성 관상동맥 증후군을 겪은 제2형 당뇨병 환자 6,068명을 대상으로 실시한 임상시험(ELIXA) 결과, 릭시세나티드 치료는 위약군과 비교하여 심혈관계 사망, 치명적이지 않은 심근 경색, 치명적이지 않은 뇌졸중 또는 불안정형 협심증으로 인한 입원의 위험에 차이가 없었다.