사용상의주의사항

1. 경고

이 약을 환자에게 투여할 때마다, 환자와 제품 제조번호와의 연관성을 관리하기 위하여 제품명 및 제조번호를 기록하는 것이 강력히 권장된다.

1) 과민반응

대장균 유래 아스파라기나제에 대한 과민성이 있는 환자를 포함하여 이 약 투여 중 생명을 위협하는 아나필락시스를 포함한 페그아스파르가제에 대한 과민반응이 발생할 수 있다. 혈관부종, 입술부기, 안구부기, 홍반, 혈압감소, 기관지연축, 호흡곤란, 가려움증 및 발진 등의 다른 과민반응을 포함할 수 있다.

일반적인 예방조치로, 투여 후 1시간동안 환자를 모니터링 해야한다. 아나필락시스 치료에 적합한 소생장비 및 다른 수단(에피네프린, 산소, 정맥내 스테로이드 등)이 구비되어야 한다. 중대한 과민반응 발생 시 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 증상의 심각성에 따라 대응책으로 항히스타민제, 코르티코스테로이드 및 혈관수축제를 투여할 수 있다.

2) 췌장염

이 약을 투여하는 환자에서 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함한 치명적인 결과의 췌장염이 보고되었다.

췌장염의 징후 및 증상에 대해 환자에게 알리고, 치료하지 않을 경우 치명적일 수 있는 점을 알려주어야 한다.

췌장염이 의심되는 경우 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 췌장염이 확인될 경우, 이 약을 다시 투여해서는 안된다.

췌장 염증의 초기 징후를 확인하기 위하여 혈청 아밀라아제 및/또는 지질분해효소의 수치를 자주 모니터링 해야한다. 이 약과 프레드니손의 병용으로 내당능장애(IGT)가 발생할 수 있으므로, 혈당 수치를 모니터링 해야한다.

3) 응고장애

이 약을 투여하는 환자에서 시상정맥동혈전증(sagittal sinus thrombosis)을 포함한 중대한 혈전성 사례가 발생할 수 있다. 중대한 혈전성 사례가 발생하는 경우에는 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

이 약을 투여하는 환자에서 프로트롬빈 시간(PT) 증가, 부분 트롬보플라틴 시간(PTT) 증가 및 저섬유소원혈증이 발생할 수 있다. 이 약 치료 전, 치료 중 및 치료 후, 특별히 아세틸살리실산, 비스테로이드성 항염증제와 같이 항응고 효과가 있는 다른 약물을 동시에 사용하고 있는 경우, 또는 메토트렉세이트, 다우노루비신, 코르티코스테로이드를 포함한 병용 화학요법을 시행하는 경우 응고변수를 정기적으로 모니터링해야 한다. 피브리노겐이 현저히 감소하거나 항트롬빈 III (AT III)이 결핍되는 경우, 적절한 대체요법을 고려해야 한다.

4) 간에 대한 영향

이 약 및 간독성 약물을 병용하는 경우 중증 간독성을 유발할 수 있다.

특히 기존에 간장애가 있는 경우에는, 이 약과 간독성 약물과의 병용투여 시 주의가 필요하다. 환자의 간기능 수치 변화를 모니터링 해야한다.

티로신인산화효소 억제제(예, 이마티닙)와 L-아스파라기나제 치료를 병용하는 필라델피아 염색체 양성 환자에서 간독성의 위험이 증가될 수 있다. 이러한 환자에게 이 약의 사용을 고려하는 경우 해당 내용을 참고해야한다.

고빌리루빈혈증의 위험에 기인하여 치료 전 및 각 용량 투여 시작 전에 빌리루빈 수치를 모니터링하는 것이 권장된다.

5) 포도당 불내증

이 약을 투여받는 환자에서 포도당 불내증이 발생할 수 있다. 어떤 경우에는 포도당 불내증이 비가역적이므로, 혈당수치를 모니터링 해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약이나 이약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 중증의 간장애 환자(빌리루빈 >정상 상한치의 3배, 트렌스아미나제 >정상 상한치의 10배)

3) 이전 L-아스파라기나제 치료 시 중대한 혈전증 병력이 있는 환자

4) 이전 L-아스파라기나제 치료와 연관성이 있는 췌장염을 포함한 췌장염 병력이 있는 환자

5) 이전 L-아스파라기나제 치료 시 중대한 출혈 사례 병력이 있는 환자

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

이 항에 기술된 이상반응은 급성 림프구성 백혈병 환자에서 이 약의 임상시험 및 시판 후 사용경험에 따른 것이다. 안전성 프로파일은 비교 치료(DFCI 11-001 및 AALL07P4 연구)로서 2500U/m2 용량으로 이 약을 정맥내 투여한 무작위, 대조군, 전향적, 공개, 다기관 연구에 근거한다. 또한, 근육내 주사 경로 연구 (CCG-1962 및 CCG-1991)도 안정성 프로파일을 규명하는 데 고려되었다.

이 약의 가장 흔한 이상반응은 (최소 2건의 연구에서 10% 초과 빈도로 관찰) 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가, 아스파르테이트아미노전이효소(AST) 증가, 혈중 빌리루빈 증가, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 연장, 고중성지방혈증, 고혈당증 및 발열성호중구감소증을 포함한다.

5% 초과 빈도로 DFCI 11-001 및 AALL07P4 연구에서 관찰된 이 약의 가장 흔한 중증 이상반응은 (3 또는 4 등급) 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가, 아스파르테이트아미노전이효소(AST) 증가, 혈중 빌리루빈 증가, 발열성호중구감소증, 고혈당증, 지질분해효소 증가 및 췌장염이다.

2) 이상반응 표

이상반응 및 그 빈도를 아래 표에 나열하였다. 그 빈도는 다음에 따라 정의된다. : 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 to <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 to <1/100), 드물게(≥1/10,000 to <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명 (가능한 정보로부터 추산이 불가능함). 각 빈도 그룹 내에서 이상반응은 중대한 순서로 표기되어 있다.

발현부위

이상반응

혈액 및 림프계 질환

매우 흔하게: 발열성호중구감소증

흔하게: 빈혈, 응고장애

빈도불명: 골수부전

위장관 질환

매우 흔하게: 췌장염, 설사, 복통, 오심

흔하게: 구토, 구내염, 복수

드물게: 괴사성 췌장염, 출혈성 췌장염

빈도불명: 췌장 가성낭종, 귀밑샘염*

전신 질환 및 투여부위 상태

빈도불명: 발열

간담도계 질환

흔하게: 간독성, 지방간

드물게: 간괴사, 황달, 담즙정체, 간부전

면역계 질환

매우 흔하게: 과민증, 두드러기, 아나필락시스반응

빈도불명: 독성표피괴사용해*

감염

흔하게: 감염, 패혈증

검사

매우 흔하게: 체중감소, 저알부민혈증, 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가, 아스파르테이트아미노전이효소(AST) 증가, 고중성지방혈증, 혈중 섬유소원 감소, 지질분해효소 증가, 아밀라아제 증가, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 연장, 혈중 빌리루빈 증가

흔하게: 프로트롬빈 시간 연장. 국제표준화비율(INR) 증가, 저칼륨혈증, 혈중 콜레스테롤 증가, 저섬유소원혈증, 감마글루타밀전이효소(GGT) 증가

빈도불명: 혈중 요소 증가, 항-페그아스파르가제 항체, 호중구수 감소, 혈소판수 감소, 고암모니아혈증

대사 및 영양 질환

매우 흔하게: 식욕감소, 고혈당증

흔하게: 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증

빈도불명: 당뇨병케톤산증, 저혈당증

근골격 및 연결조직 질환

흔하게: 사지 통증

신경계 질환

흔하게: 발작, 말초운동신경병증, 실신

드물게: 가역적 후백질 뇌병증 증후군

빈도불명: 졸림, 진전*

정신질환

빈도불명: 착란상태

신장 및 비뇨기 질환

빈도불명: 급성 신부전 *

호흡기, 흉부 및 종격동질환

흔하게: 저산소증

피부 및 피하조직 질환

매우 흔하게: 발진

혈관질환

매우 흔하게: 색전증**

흔하게: 혈전증***

빈도불명: 뇌혈관 장애, 출혈, 상시상정맥동 혈전증

* 등급 내 다른 아스파라기나제에서 관찰되는 이상반응

** DFCI 11‑001에서 관찰되는 폐색전증, 정맥혈전증, 사지정맥혈전증 및 표면혈전정맥염.

*** Legend: 중추신경계 혈전증

선별된 이상반응에 대한 기술:

아스파라기나제 치료와 관련하여 다음과 같은 이상반응이 관찰되었다. 특히 페그아스파르가제의 사용과 연관되지 않더라도, 이 약의 사용과 함께 발생할 수 있다.

-혈액 및 림프계 질환

이 약은 경증-중등도의 골수억제를 일으킬 수 있으며, 3가지 혈액 세포(적혈구, 백혈구, 혈소판) 모두 영향을 받을 수 있다.

모든 중대한 출혈과 혈전증의 약 절반은 뇌혈관에 영향을 미치며, 뇌졸중, 발작, 두통 또는 의식 상실을 초래할 수 있다.

-신경계 질환

이 약은 경련, 빈번하지 않게 착란상태 및 졸림과 같이 나타나는 중추신경계 장애의 원인이 될 수 있다. (미약하게 의식이 손상됨)

드문 경우로, 가역적후백질뇌병증증후군(RPLS)이 발생할 수 있다.

매우 드문 경우로, 경증의 손가락 떨림이 보고되었다.

-위장관 질환

환자의 약 절반 정도가 식욕상실, 오심, 구토, 복부경련, 설사 및 체중감소와 같은 경증-중등도의 위장관 반응을 보인다.

급성 췌장염이 흔히 발생할 수 있다. 가성낭 형성에 대한 단독 보고가 있었다. (마지막 치료 후 4개월까지)

출혈성 또는 괴사성 췌장염이 드물게 발생하였다. L-아스파라기나제 치료로 동시성 급성 귀밑샘염을 동반한 췌장염 1건이 보고되었다.

치명적 결과를 보인 출혈성 또는 괴사성 췌장염이 단일사례들로 보고되었다.

이 약 치료 도중 및 치료 종료 이후 혈청 아밀라아제가 상승할 수 있다.

- 신장 및 비뇨기 질환

L-아스파라기나제를 포함한 요법과 함께 치료 중에 급성 신부전이 드물게 발생할 수 있다.

- 피부 및 피하조직 질환

알레르기 반응이 피부에 나타날 수 있다. L-아스파라기나제와 관련하여 독성표피괴사용해(라이엘증후군) 1건이 기술되었다.

-내분비 질환

내분비 췌장 기능의 변화가 흔히 관찰되며, 주로 비정상적 당 대사의 형태로 나타난다. 일반적으로 인슐린 투여에 반응하는 당뇨병케톤산증 및 고삼투성고혈당증이 둘 다 보고되었다.

- 대사 및 영양 질환

혈청 지질의 변화가 관찰되었으며, 대부분의 경우 임상적 증상이 없는 혈청 지질 값의 변화가 매우 흔하게 나타났다. 혈청 요소의 증가는 주기적으로 발생하며, 이는 용량 비의존적이고 거의 대부분 전신성 대사 불균형의 징후이다.

- 전신 질환 및 투여부위 상태

투여 후 발열이 발생할 수 있으며, 이는 보통 자연적으로 회복된다.

- 면역계 질환

페그아스파르가제에 대한 특정 항체가 검출되었다. 이는 흔하지 않게 과민반응과 연관되어 있었다. 임상적 효능을 감소시키는 중화항체 또한 보고되었다.

생명을 위협하는 아나필락시스, 혈관부종, 입술부기, 안구부기, 홍반, 혈압감소, 기관지연축, 호흡곤란, 가려움증 및 발진을 포함하는 이 약에 대한 과민반응이 치료 중 발생할 수 있다.

- 간담도계 질환

간수치의 변화는 일반적이다. 혈청 아미노기전이효소 및 혈청 빌리루빈의 용량 비의존적인 상승이 흔하게 관찰된다.

지방간이 매우 빈번하게 관찰될 수 있다. 담즙정체, 황달, 간세포괴사 및 치명적 결과를 보이는 간부전이 드물게 보고되었다.

단백질 합성 장애는 혈청 단백질의 감소를 초래할 수 있다. 치료 도중 대부분의 환자에서 용량 비의존적으로 혈청 알부민이 감소하였다.

이 약의 이상반응은 천연형 비페길화 L-아스파라기나제 유형과 유사하다. (예, 천연형 대장균 유래L-아스파라기나제)

4. 일반적 주의

1) 아스파라기나제 항체

항-아스파라기나제 항체는 잠재적인 중화 활성으로 인한 낮은 아스파라기나제 활성과 연관이 있을 수 있다. 이러한 경우 다른 아스파라기나제로의 전환을 고려해야 한다.

아스파라기나제 활성의 가속화된 감소를 배제하기 위하여 혈청 또는 혈장 내 아스파라기나제 활성 수준을 측정하도록 한다.

2) 중추신경계 작용

이 약과의 병용은 중추 신경계 독성을 일으킬 수 있다. 뇌병증(가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS) 포함)의 사례가 보고되었다.

이 약은 졸림, 혼돈, 경련으로 나타나는 중추신경계 증후 및 증상을 유발할 수 있다. 특히 이 약을 빈크리스틴 및 메토트렉세이트와 같은 신경독성 약물과 함께 사용하는 경우, 환자의 이러한 증상을 면밀하게 모니터링해야 한다.

3) 골수억제

페그아스파르가제는 직접적 또는 간접적으로 골수억제를 일으킬 수 있다(메토트렉세이트 또는 6-메캅토퓨린과 같이 다른 약제의 골수 억제 효과를 변경함으로써). 그러므로 이 약의 사용은 감염의 위험을 증가시킬 수 있다.

순환하는 림프구 수의 감소가 종종 상당히 뚜렷하고, 치료시작 후 첫날에는 정상 또는 매우 낮은 백혈수 수치가 종종 나타난다. 이것은 혈청 요산 수치가 현저히 상승한 것과 관련이 있을 수 있다. 요산 신병증이 발생할 수 있다. 치료 효과를 모니터하기 위하여, 말초 혈구수치 및 환자의 골수를 면밀하게 관찰해야 한다.

4) 고암모니아혈증

아스파라기나제는 아스파라긴 및 글루타민을 아스파르트산 및 글루탐산으로 빠르게 전환하도록 촉진시키며, 암모니아는 두 반응의 공유된 반응물이다. 따라서 아스파라기나제의 정맥 투여로 투여 후 혈중 암모니아 농도가 급격하게 증가될 수 있다.

고암모니아혈증은 본질적으로 일시적이며, 오심, 구토, 두통, 어지러움 및 발진이 포함될 수 있다. 중증 사례의 경우, 뇌병증은 간장애가 있거나 또는 없는 상태로 진행될 수 있으며, 특히 고령자에서는 생명을 위협하거나 치명적일 수 있다. 고암모니아혈증의 증상이 나타날 경우, 암모니아 수치를 면밀하게 관찰해야 한다.

5) 피임

이 약을 치료받는 동안 및 이 약 중단 후 적어도 6개월 동안 효과적인 비경구용 피임방법을 사용해야 한다. 경구 피임약과 페그아스파르가제 간의 간접적 상호작용을 배제할 수 없으므로, 경구 피임약의 사용은 적절한 피임 방법으로 고려되지 않는다.

6) 나트륨농도

이 제품의 나트륨 함량은 용량 당 1mmol 미만으로, 기본적으로 ‘나트륨-불포함’에 해당한다.

5. 상호작용

페그아스파르가제에 의한 혈청 단백질 감소는 단백질이 결합된 다른 약물의 독성을 증가시킬 수 있다.

또한, 페그아스파르가제는 단백질 합성 및 세포 분열을 억제함으로써, 세포분열을 거쳐 약효를 내는 다른 약물(예, 메토트렉세이트)의 작용 기전을 방해할 수 있다.

메토트렉세이트와 시타라빈은 이 약과 다르게 상호작용 할 수 있다.: 이전에 투여한 경우, 페그아스파르가제의 작용을 상승적으로 증가시킬 수 있다. 만약 이 성분들을 이 약 이후에 투여할 경우, 페그아스파르가제의 효과는 반대로 약화될 수 있다.

페그아스파르가제는 CYP 효소와 상호작용이 있는 다른 화학 요법과의 병용 뿐만 아니라 단백질 합성 및 간기능에 대한 영향에 근거할 때, 다른 약물의 대사 및 클리어런스를 방해할 수 있다.

이 약의 사용은 응고 인자의 변동을 초래할 수 있다. 이는 출혈 및/또는 혈전증의 경향을 촉진시킬 수 있다. 그러므로 쿠마린, 헤파린, 디피리다몰, 아세틸살리실산 또는 비스테로이드성 항염증제와 같은 항응고제와 병용 투여하는 경우 또는 메토트렉세이트, 다우노루비신, 코르티코스테로이드를 포함한 화학요법을 병용 투여하는 경우에는 주의해야 한다.

글루코코르티코이드(예, 프레드니손)와 페그아스파르가제를 동시에 투여하는 경우, 응고 파라미터(예,피브리노겐 감소 및 항트롬빈 III 결핍, ATIII) 의 변화가 더욱 확연할 수 있다

빈크리스틴의 즉각적인 치료 또는 동시 치료는 페그아스파르가제의 독성을 증가시킬 수 있다. 빈크리스틴 투여 전에 이 약을 투여하는 것은 빈크리스틴의 신경독성을 증가시킬 수 있다. 그러므로 독성을 최소화하기 위하여, 이 약 투여 최소 12시간전에 빈크리스틴을 투여해야 한다.

경구 피임약의 간클리어런스를 저해할 수 있는 페그아스파르가제의 간독성으로 인하여 페그아스파르가제와 경구 피임약의 간접적 상호작용 가능성을 배제할 수 없다. 따라서, 이 약과 경구 피임약의 병용 투여는 권장되지 않는다. 임신 가능성이 있는 여성은 경구 피임약 이외의 다른 피임방법을 사용해야 한다.

생백신과 동시에 예방접종 할 경우 페그아스파르가제의 면역 억제 활성, 기저질환의 존재 및 화학요법과의 병용으로 인하여 심각한 감염의 위험이 증가할 수 있다. 따라서, 생백신은 전체 항백혈병성 치료 종료 후 적어도 3개월이 지난 이후에 접종해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 가임여성/남성 및 여성의 피임

남성 및 여성은 치료 도중 및 이 약 투여 중단 후 적어도 6개월동안 효과적인 피임방법을 사용해야 한다. 경구 피임약과 페그아스파르가제의 간접적 상호작용을 배제할 수 없으므로, 경구 피임약은 이러한 임상 상황에서 충분히 안전한 피임방법으로 간주되지 않는다. 임신 가능성이 있는 여성은 경구 피임약 이외의 다른 피임방법을 사용해야 한다.

2) 임부

임부에서의 L-아스파라기나제의 사용에 대한 데이터는 제한적이며, 이 약 사용에 대한 데이터는 없다. 동물에서 페그아스파르가제에 대한 생식 연구는 실시되지 않았으나, L-아스파라기나제에 대한 동물 연구에서 최기형성이 나타났다. 그러므로 이 약의 약리학적 특성에 기인하여, 여성의 임상적 상태가 페그아스파르가제 치료를 필요로 하지 않는 한 이 약을 임신 중에 투여해서는 안된다.

3) 수유부

페그아스파르가제의 모유로의 분비 여부는 알려져 있지 않다. 이 약의 약리학적 특성에 기인하여, 모유수유 신생아/유아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 예방 조치로서, 이 약의 치료 중에는 모유 수유를 중단해야 하며, 이 약 투여를 중단할 때까지 수유를 다시 시작해서는 안된다.

4) 수태능

페그아스파르가제의 수태능에 대한 영향 연구는 실시되지 않았다.

7. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여 사례가 보고되었다. 과량투여 후 간효소 증가, 발진 및 고빌리루빈혈증이 관찰되었다. 과량투여에 대한 구체적인 약물 치료는 없다. 과량투여의 경우, 환자의 이상반응 징후 및 증상을 면밀히 관찰하고, 증상 및 보조 치료로 적절하게 관리해야 한다.

8. 운전 및 기계조작에 대한 효과

이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 중대한 영향을 미친다. 이 약 및 다른 화학요법을 투여 받은 환자에서 다음의 이상반응이 보고되었다: 졸림, 혼돈, 어지러움, 실신, 발작.

이 약 투여 도중 운전 및 기계 조작 능력을 손상하는 이상반응을 경험할 경우, 운전 및 기계조작을 하지 않도록 권고해야 한다.

9. 적용상의 주의

이 약은 접촉 시 자극을 유발할 수 있다. 따라서 분말은 특히 주의하여 취급하고 투여해야 한다. 증기 흡입, 피부 및 점막, 특히 안구와의 접촉을 피해야 한다. 만약 이 약이 안구, 피부 또는 점막에 닿았을 경우, 즉시 과량의 물로 최소 15분 이상 씻는다.

이 약은 재구성 후 정맥 주입 또는 근육 내 주사한다. 분말은 투여 전에 주사용수 5.2ml로 재구성해야한다.

10. 취급상의 주의사항

1) 주의사항

- 의약품 취급 및 조제 방법에 대하여 교육을 받아야 한다. 임부는 이 약을 사용하지 않도록 한다.

- 무균상태에서 취급해야 한다.

- 적절한 항암제 취급 절차를 준수해야 한다.

- 이 약을 취급할 때는 일회용 장갑 및 보호복을 사용하는 것을 권장한다.

- 장갑을 포함한 모든 물품은 고온에서 소각할 수 있도록 고위험 폐기물 처리백에 넣어야 한다.

2) 재구성 용액 조제(Reconstitution)

- 주사용수 5.2ml를 21게이지 주사기를 사용하여 바이알에 주입한다.

- 분말이 재구성될 때까지 바이알을 부드럽게 돌려 혼합한다.

- 재구성 후, 용액은 무색 투명하고 눈에 보이는 이물이 없어야 한다. 만약 재구성 용액이 탁하거나 침전물이 생성된 경우 사용하지 않는다. 흔들지 않는다.

- 재구성된 용액은 미생물 오염의 위험이 배제되지 않는 한, 즉시 사용해야한다. (물리화학적 특성에서, 재구성된 용액의 안정성은 25℃ 이하에서 24시간 동안 입증되었다.) 즉시 사용하지 않을 경우, 사용 중 보관 기간과 조건은 사용자의 책임이다.

3) 투여

- 투여 전 미립자가 있는지 확인해야 하며, 눈에 보이는 이물이 없는 무색 투명한 용액만을 사용해야 한다.

- 이 약은 정맥 주입 또는 근육내 주사해야 하며 용액은 천천히 투여해야 한다.

근육주사 시, 소아 및 청소년의 경우 2ml, 성인의 경우 3ml를 초과하지 말아야 한다.

정맥투여용으로, 재구성용액은 0.9% 염화나트륨 주사액 100ml 또는 5% 포도당 주사액으로 희석해야 한다. 희석 용액을 이미 주입된 0.9% 염화나트륨 주사액 100ml 또는 5% 포도당 주사액과 함께 1~2시간에 걸쳐 투여한다. 이 약 투여 시 동일한 정맥 주사선을 통해 다른 용액을 주입하지 않는다.

재구성 용액 조제 및 희석이 검증된 무균조건에서 실시되지 않는 한, 희석된 용액은 즉시 사용해야 한다. (물리화학적 특성에서, 희석된 용액의 안정성은 2~8℃에서 48시간 동안 입증되었다.) 만약 즉시 사용하지 않는다면, 사용 중 보관 기간과 조건은 사용자의 책임이다.

4) 폐기

이 약은 1회용으로 사용한다. 사용하지 않은 약이나 폐기물은 폐기해야 한다.

11. 전문가를 위한 정보

1) 약력학적 정보

약물치료 분류: 항종양제 및 면역조절제, 기타 항종양제

ATC코드: L01XX24

∙작용 기전

L-아스파라기나제의 작용기전은 아미노산 L-아스파라긴이 아스파르트산과 암모니아로 분해되는 효소 분해이다. 혈액 내 L-아스파라긴의 감소는 단백질 합성, DNA 합성 및 RNA 합성, 특히 L-아스파라긴을 합성할 수 없는 백혈병 모세포를 억제하여 세포자멸사된다.

반대로 정상세포는 L-아스파라긴을 합성할 수 있고 효소 L-아스파라기나제 치료 동안 빠른 감소에 의한 영향을 적게 받는다. 페길화는 L-아스파라기나제의 효소적 특성을 변화시키지는 않지만 효소의 약동학 및 면역원성에 영향을 미친다.

∙약력학적 효과

L-아스파라기나제의 항백혈병 효과는 혈액 및 뇌척수액(CSF)에서의 지속적인 L-아스파라긴 감소와 연관이 있다. 이 약의 약력학적 효과는 근육 내 주사(CCG-1962) 및 정맥투여(AALL07P4) 이후에 평가되었다.

CCG-1962 연구에서, 온카스파의 약력학 효과는 온카스파(2500U/m2)를 근육 내 주사로 유도 요법 동안 1회, 지연 강화 기간 동안 2회, 총 3회 투여 받은 ALL을 처음 진단받은 표준 위험 환자의 혈청(n=57) 및 뇌척수액(n=50) 내 아스파라긴을 연속 측정하여 평가하였다. 혈청 아스파라긴의 감소는 첫번째 유도 용량 이후 4일차까지 뚜렷하게 나타났으며, 10일차까지 확실한 최저상태에 도달하였다. 약 1 µM의 혈청 아스파라긴 농도는 약 3주동안 지속되었다. 아스파라기나제 활성이 0.1 U/mL보다 높을 때, 아스파라긴 농도는 3 µM 미만으로 떨어졌다. 전처리한 2.3µM CSF 아스파라긴은 유도 요법 투여 7일차에는 1.1 µM로, 28일차에는 0.6µM로 떨어졌다. (임상적 유효성 및 안전성 참조)

AALL07P4 연구에서, 유도기 및 공고기 동안 온카스파 2500U/m2을 정맥 내 투여 받은 고위험 B-전구체 ALL 환자 47명에서 이 약의 약력학 효과를 평가하였다. 혈청 L-아스파라긴 농도는 이 약 유도 및 최초 공고 투여 후 24시간 이내에 정량분석한계 이하로 고갈되었고, 고갈은 약 2주간 지속되었다. CSF 아스파라긴 농도는 유도 용량 후 4일차까지 감소하였으며, 투여 후 18일차까지는 거의 검출되지 않았다.

이 두 연구결과에 따라, 근육 내 주사(CCG-1962 연구) 및 정맥(AALL07P4 연구) 투여된 온카스파 2,500 U/m2 용량은 투여 후 약 2주동안 L-아스파라긴의 감소를 유지해준다.

∙임상적 유효성 및 안전성

온카스파의 유효성 및 안전성은 ALL의 1차 치료에 이 약 주사용 용액을 사용한 3건의 임상연구를 기반으로 평가되었다: ALL 표준위험환자(CCG-1962), ALL 고위험 환자(AALL07P4), ALL 표준 및 고위험 환자(DFCI 11-001).

재발성/난치성 ALL 환자 및 이전에 임상적으로 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제에 과민반응을 보인 환자에서 온카스파의 유효성은 6건의 공개라벨 연구의 94명 환자 집단에 기초하였다. [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 및 ASP-001C/003C].

∙1차 요법 (천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제에 과민반응이 없는 ALL 환자)

이 약의 안전성과 유효성은 공개라벨, 다기관, 무작위배정, 활성 대조군 연구에서 평가되었다. (CCG-1962) 이 연구에서, 이 전에 치료되지 않은 표준위험 ALL을 갖는 1~9세의 소아환자 118명이 병용 요법의 일부로서 온카스파 또는 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제에 1:1 로 무작위 배정되었다. 온카스파는 4주간의 유도기 3일차 및 총 2회 8주간의 지연강화기(DI)의 각 3일차에 2,500 U/m2 용량으로 근육 내 투여되었다. 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제는 유도기 동안 주 3회씩 총 9회, 각 지연강화기동안 총 6회에 걸쳐 6,000 Units/m2 용량으로 근육 내 투여되었다.

유효성의 1차 평가는 온카스파 및 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제군간의 유사한 아스파라긴 고갈(규모 및 지속시간) 입증에 근거하였다. 프로토콜의 특정 목표는 1 μM 이하의 혈청농도로 아스파라긴이 고갈하는 것이다. 이러한 고갈 정도를 보이는 두 시험군 간 환자의 비율은 프로토콜내 명시되어있는 시점의 모든 치료 3단계동안 유사하였다.

모든 치료단계에서, 혈청 아스파라긴 농도는 치료기의 아스파라기나제 첫 투여 4일내에 감소하였으며 두 시험군에서 모두 약 3주간 낮은 상태로 유지되었다.

유도기 동안의 혈청 아스파라긴 농도는 그림1에 나와있다. 두 지연강화기의 혈청 아스파라긴 고갈의 패턴은 유도기의 혈청 아스파라긴 고갈 패턴과 유사하다.

그림1. CCG-1962 시험 유도기 동안의 평균 혈청 아스파라긴 (표준편차)

NOTE: 4주간의 유도기 3일차에 이 약을 투여하였다(2,500 Units/m2, 근육 내 주사). 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제는 유도기 중 주3회씩 총 9회를 투여하였다 (6,000 Units/m2, 근육 내 주사).

CSF 아스파라긴 농도를 유도기 동안 50명의 환자에서 측정하였다. CSF 아스파라긴은 전처리 평균농도가 4±1일차에 3.1 µM에서 1.7µM으로 감소하였고, 이 약 투여 후 25±1일차에 1.5 µM으로 감소하였다. 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제 치료군에서 관찰된 양상과 유사하였다.

온카스파 및 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제군의 무사건 생존율(EFS)는 표2에 요약하였다. CCG1962은 EFS 차이 평가를 위해 설계되지 않았다.

표2. 3.5.7년의 무사건 생존율(CCG-1962 연구)

 

온카스파 투여군

천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제 투여군

3‑년 무사건 생존율, %

(95% 신뢰구간)

83

(73, 93)

79

(68, 90)

5‑년 무사건 생존율, %

(95% 신뢰구간)

78

(67, 88)

73

(61, 85)

7‑년 무사건 생존율, %

(95% 신뢰구간)

75

(63, 87)

66

(52, 80)

CCG-1962연구에서, 가장 흔하게 일어나는 이상반응은 감염으로 생명을 위협하는 감염 2건을 포함하였다(각 군당 1명). 일반적으로, 이상반응 등급 3 ~4의 발생률 및 유형은 두 치료군간 유사하였다. 온카스파 치료군의 2명은 지연강화기동안 알레르기 반응을 나타냈다. (등급1의 알레르기 반응 및 등급3의 두드러기)

고위험 B-전구체 ALL을 처음 진단받은 1세 이상 31세 미만 환자를 대상으로 한 파일럿 연구가 실시되었다(AALL07P4). 이 연구는 ALL 일차 치료에서 다제 화학 요법의 성분으로 임상시험용 페길화 아스파라기나제 제품과 이 약을 비교하는 공개라벨, 대조군, 무작위 배정 연구였다. 백혈구(WBC) 기준은 a) 1~ 10 세: WBC ≥50,000/μL, b) 10~ 30세: 모든 WBC, c) 이전에 스테로이드 치료를 받은 환자: 모든 WBC 이다. 환자에게 스테로이드와 척추강 내의 시타라빈을 제외한 이전의 세포독성 화학요법은 허용되지 않았다. 총 166명의 환자가 이 연구에 등록되었으며, 54명은 온카스파 주사용액 용량 2,500 U/m2 투여군에, 111명은 임상시험용 페길화 아스파라기나제 제품 투여군에 무작위 배정되었다. 온카스파 주사용액을 Berlin Frankfurt Münster 증강요법을 받고 있는 고위험의 ALL 환자에게 유도기, 공고기, 지연강화기 및 중간 유지단계 동안 2,500 U/m2 용량으로 정맥 내 투여하였다. 온카스파 주사용액 치료군에서 유도기 29일차에 평가 가능한 미세잔존질환(MRD) 음성 상태(골수 내 백혈병 세포 0.1% 미만) 환자의 비율은 80%(40/50) 였다. 4세에서, 온카스파 주사용액 치료군의 무사건 생존률 및 전체생존률(OS)은 각각 81.8% [95% CI 62.9 - 91.7%] 및 90.4% [95% CI 78.5 - 95.9%]였다. 전반적으로, 온카스파 주사용액을 투여 받은 군에서 모든 등급의 과민반응 비율은 5.8%, 아나필락시스 반응 19.2%, 췌장염 7.7%, 3등급 또는 그 이상의 발열성 호중구감소증은 15.4%였다.

다나-파버 암센터(DFCI)에서 진행한 DFCI 11-001 연구는 활성 대조군, 무작위 배정, 다기관 시험으로 DFCI ALL 컨소시엄 치료를 기본 골자로 치료받는 ALL을 처음 진단받은 1세이상 22만 미만의 소아 및 청소년을 대상으로 임상시험용 페길화 아스파라기나제 제품(시험약)과 온카스파 주사용액을 비교한 시험이다. 총 239명의 환자가 무작위 배정되었고, 237명(남성 146명, 여성91명)은 시험약을, 119명(ALL 진단 환자는 115명)은 온카스파 주사용액 2500 U/m2을 투여하였다. 유도기 동안(7일차)과 유도기 이후 총 30주 동안 매 2주마다 투여하였다. 무작위 배정된 환자는 B세포 및 T 세포 ALL을 포함하는 위험 그룹(표준/고위험/초고위험)을 바탕으로 계층화하였다. 이 약 치료군에서 32일차에 평가 가능한 저 종말-유도 미세잔존질환(감지할 수 있는 질병 0.001미만) 환자 비율은 87.9%(80/91)였다. 이 시험에서 1년 무사건 생존률은 98.0 [95%CI 92.3, 99.5], 1년 전체생존률은 100[95% CI 100, 100] 이었다.

∙천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제에 과민반응을 보이는 ALL 환자

6가지 공개라벨 연구로 재발성/난치성 혈액학적 질병에서 온카스파를 평가하였다. 이 시험에서 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제에 대하여 이전의 임상적 알레르기 반응을 보였던 ALL 진단을 받은 94명의 환자에게 온카스파를 투여하였다. 한 환자에게 온카스파 250 및 500U/m2 용량을 정맥 투여하였다. 나머지 환자는 2,000 또는 2,500 U/m2 용량을 근육 내 또는 정맥 투여하였다. 환자에게 단일요법 또는 다제 화학요법과의 병용으로 온카스파를 투여하였다. 전반적으로, 전체 시험 동안 가장 높은 치료반응을 보인 온카스파에 노출된 65명의 ALL 환자를 대상으로 한 5개의 시험 분석에서 30명의 환자(46%)에서 완전 관해(complete remission), 7명 환자(11%)에서 부분 관해(partial remission), 1명의 환자(2%)에서 혈액학적 개선이 관찰되었다. 온카스파에 노출된 29명의 과민반응 ALL 환자를 대상으로 한 다른 시험에서는, 11명의 환자의 유도기 도중의 반응을 평가하였다. 이 중 3명(27%)은 완전 관해, 1명(9%)은 부분 관해, 1명(9%)은 혈액학적 개선, 2명(18%)는 치료효과를 나타냈다. 치료효과는 다른 유익한 결과의 기준은 충족하지 못하는 임상적 개선으로 정의되었다. 유지기동안, 19명의 환자를 평가하였으며, 17명(89%)은 완전 관해, 1명(5%)은 치료 효과를 나타냈다.

2) 약동학적 정보

온카스파의 약동학적 특성은 근육 내 (CCG-1962) 및 정맥 (AALL07P4, DFCI 11-001) 투여 후 효소분석에 의해 측정된 아스파라기나제 활성에 기초하였다.

CCG-1962 연구에서, 평균 아스파라기나제 활성은 주사 후 5일차에 1 U/mL의 피크값에 도달하였다. 주사 부위의 흡수 후 평균 반감기는 1.7일이며 소실 반감기는 5.5일이었다. 항정상태에서의 분포 용적와 청소율은 각각 1.86 L/m2/일 및 0.169 L/m2/일로 추산되었다.

AALL07P4 연구에서, 유도기 동안 2,500 U/m2 용량 단일투여 후 PK 변수는 순차적 혈장 샘플로부터 비구획적 분석에 의해 계산되었으며, 이 값은 표 3에 나와있다. 온카스파의 Cmax 및 AUC는 남성, 큰 체표면적, 10세 초과의 시험자에서 더 낮은 경향을 보였다. 유도기 동안, 온카스파 약 2,500U/m2 용량 IV 단일 투여 이후, 95.3%의 시험자에서 투여 후 18일까지 아스파라기나제 활성이 0.1U/mL 이상으로 지속되었다.

표3. 유지기동안 온카스파 2,500 U/m2을 IV 단일 투여 후 PK 변수(N=47, AALL07P4 연구)

약동학 수치

산술평균(SD)

Cmax (mU/mL)*

1638 (459.1)

Tmax (hr)*

1.25 (1.08, 5.33)

AUC0-t (mUžday/mL)*

14810 (3555)

AUC0–¥ (mUžday/mL)ǂ

16570 (4810)

t1/2 (day)ǂ

5.33 (2.33)

CL (L/day)ǂ

0.2152 (0.1214)

Vss (L)ǂ

1.95 (1.13)

* 평가가능한 시험자수 N=47

† 중간값 (10th, 90th percentiles).

ǂ 평가가능한 시험자수 N= 46

DFCI 11-001연구에서, 유도기 및 유도기 이후 매 2주마다 온카스파 2,500U/m2 용량을 IV 단일투여 후 아스파라기나제 활성 평가를 실시하였다. 유도기 동안, 투여 18일 후 93.5%의 시험자에서 혈장 아스파라기나제 활성이 0.1U/mL 이상으로 유지되었다. 유도기 이후 동안, 0.4U/mL 초과의 최저 아스파라기나제 활성은 100%의 시험자에서 7주차부터 25주차까지 유지되었다. 이러한 결과는 이 약 2,500U/m2가 매 2주마다 단일 및 반복 용량으로 투여될 때, 임상적으로 연관성 있는 아스파라기나제 활성이 전체 투약 간격(즉, 2주) 동안 유지됨을 나타낸다.

처음 ALL을 진단받은 환자에게 온카스파(2,500 U/m²) 또는 대장균 유래 천연형 아스파라기나제(25,000 U/m²) 또는 에르위니아(25,000 U/m²)을 단독으로 근육내 주사 투여하였다. 온카스파의 혈장 소실 반감기(5.7일)는 대장균 유래 천연형 아스파라기나제(1.3일) 또는 에르위니아(0.65일)의 혈장 소실반감기보다 통계적으로 유의하게 길었다. 로다민 형광으로 측정된 생체내 백혈병 세포의 즉각적인 세포 사멸은 3가지 모든 L-아스파라기나제 제제에서 동일하였다.

여러 번 재발한 ALL 환자는 유도요법의 일부로 이 약 또는 대장균 유래 천연형 아스파라기나제 치료를 받았다. 이 약을 근육 내 주사로 유도기 1일차 및 15일차에 2,500 U/m² 용량으로 투여하였다. 이 약의 평균 혈장 반감기는 비-과민반응 환자에서 8일(AUC 10.35 U/ml/일), 과민반응 환자에서 2.7일(AUC 3.52 U/ml/일)이었다.

∙특정 환자군

대조군 연구는 특정 환자군에서 온카스파의 약동학적 특성을 공식적으로 평가하도록 설계되지 않았다.  AALL07P4 (IV), DFCI 11-001 (IV) 및 CCG-1962 (IM) 연구로부터 얻은 자료를 기초로 한 이 약의 집단 약동학 평가로 청소율이 체표면적에 대략적으로 비례하여 증가하였고 분포 용적은 체표면적에 좀더 비례하여 약간 증가했음을 확인했다. 이 분석에서 남성 및 여성 시험자 간의 약동학 특성에 대하여 통계적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다.

온카스파의 약동학에 대한 신장 및 간손상의 영향은 평가되지 않았다. 페그아스파르가제는 고분자량의 단백질이므로 신장에서 배설되지 않으며, 신장애 환자에서 이 약의 약동학의 변화가 예상되지 않는다.

온카스파의 대사를 담당하는 단백질 분해효소는 조직 내 어디에나 분포되어 있기 때문에, 간의 정확한 역할은 알려져 있지 않다. 그러나 간기능의 감소는 온카스파 사용에 있어서 임상적으로 연관성 있는 문제를 야기하지 않을 것으로 예상된다.

고령환자에 대한 데이터는 없다.

3) 전임상 안전성 자료

온카스파 주사/주입용 액제 및 동결건조분말 제제 간의 약동학적/약력학적 전임상적 동등성은 개에서 정맥 경로로 단회 및 반복용량(500 U/kg) 투여 후 입증되었다. 주사/주입용 액제에 대해서는 아래 언급된 시험이 실시되었다.

∙급성 독성

단회 투여 용량으로 초고용량의 페그아스파르가제(25,000 – 100,000 U/kg)을 마우스에 복강 내 투여할 경우에만 전체 투여 마우스 중 14%의 사망을 초래하였다. 동일 용량에서 경증의 간독성이 관찰되었다. 이상반응은 체중 감소, 입모 및 활동 감소였다. 비장 무게의 감소는 치료의 잠재된 면역 억제 효과의 징후일 수 있다.

페그아스파르가제는 단일 투여 용량으로 500 U/kg까지 정맥 투여하였을 때, 랫트 및 개 모두에서 내약성이 우수하였다.

∙반복 투여 독성

페그아스파르가제 400 U/kg/일 용량을 랫트에 복강 내 투여한 4주 연구에서, 대조군과 비교하였을때 음식 섭취량 및 체중의 감소를 초래하였다.

페그아스파르가제 최대 500U/kg 용량을 마우스에 복강 내 또는 근육 내 투여한 3개월 연구에서, 오직 복강내 최고 용량에서 간세포가 경미하게 변화하는 결과를 보였다.

페그아스파르가제 1200U/kg를 매 2주간 투여한 개에서 체중 증가의 일시적인 억제 및 총 백혈구 수의 일시적인 감소가 관찰되었다. 또한 혈청 GPT 활성의 증가는 4마리중 1마리에서 발생하였다.

∙면역원성

마우스 당 매주 페그아스파르가제 10.5U 용량을 근육 내 또는 복강 내 투여한 12주 연구에서 면역원성 반응이 검출되지 않았다.

∙생식독성

페그아스파르가제에 대한 생식독성시험은 실시되지 않았다.

L-아스파라기나제의 배아독성시험에서 300U/kg을 정맥 투여 시 최기형성 효과에 대한 무작용량(NOEL) 수준으로 임신 6일부터 15일까지 투여한 랫트에서 최기형성 잠재성에 대한 근거를 보여주었다. 임신 8일 및 9일에 50 또는 100U/kg 용량을 투여한 토끼에서 선천적인 기형이 있는 태아를 유도한 경우 무작용량(NOEL)은 측정되지 않았다. 치료범위 용량에서 다수의 기형 및 배아치사가 관찰되었다. 수태능 및 출산 전후 발달에 대한 영향 연구는 실시되지 않았다.

∙발암성, 변이원성 및 수태능

페그아스파르가제에 대하여 발암성에 대한 장기 조사 또는 동물 수태능에 대한 영향 연구는 실시되지 않았다.

쥐장티푸스(Salmonella typhimurium) 균주를 사용한 복귀돌연변이시험(Ames test)에서 페그아스파르가제는 변이원성이 없었다.