사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약 또는 이 약의 첨가제에 대해 중대한 과민성이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 과민반응

임상시험에서 이 약에 대해 과민반응(예: 발진, 소양증, 부종 및 두드러기)이 보고되었다. 대부분 반응은 투여 수 시간에서 한 달 이내 보고되었고, 증상은 경미하거나 중등도이었으나 일부는 투여 중단을 야기하거나 치료를 필요로 하였다. 시판 후 사용에서 이 약에 의해 중증 아나필락시스 반응이 드물게 보고되었다. 과민반응과 관련 있는 증상에 대해 환자에게 주의를 주어야 하며, 과민반응이 발생할 경우 이 약의 투여 중지를 고려하고 적절한 치료를 시작한다.

2) 주요 심혈관 질환

특정 주요 심혈관 질환을 가진 환자는 임상시험에서 제외되었기 때문에 이 환자들에 대한 안전성 자료는 없다.

3. 약물이상반응

1) 안전성 요약

허가용 임상시험에서 총 2,500명 이상 (1.900 환자-년(patient year) 이상)의 환자가 이 약을 투여 받았으며, 이 중 1,400명 이상이 12개월 이상 투여 받았다. 흔하게 보고된 약물이상반응은 주사부위 반응이었다 (통증 [24%] 경화 [17%], 홍반 [16%] 및 가려움 [2%]). 이 약의 임상개발 프로그램 및 시판 후 보고에서 확인된 약물이상반응은 아래 표와 같다.

표 1. 약물이상반응

MedDRA 기관계 분류

빈도

이상반응

각종 면역계 장애

흔하지 않게 (0.1% 이상, 1% 미만)

발진, 소양증, 두드러기 및 부종 등 과민 반응

드물게 (0.1% 미만) 아나필락시스 반응

전신 장애 및

투여 부위 병태

매우 흔하게 (10% 이상)

주사 부위 통증

주사 부위 경화

주사 부위 홍반

흔하게 (1% 이상 10% 미만)

주사 부위 소양증

흔하지 않게 (0.1% 이상, 1% 미만)

주사 부위 발진

주사부위에서 가장 흔하게 관찰된 국소 반응은 통증, 경화 및 홍반이었다. 모든 국소 주사부위 반응은 일시적이었고 대부분 경증 내지 중등도였다. 통증, 경화 및 홍반은 전형적으로 투여 즉시 나타났고 소양증과 발진은 각각 투여 24시간 및 48시간 후에 나타났다. 모든 주사부위 반응은 수 시간 또는 수 일내 회복되었고 일반적으로 투여 중단을 필요로 하지 않았다.

2) 면역원성

약물 치료 환자에서 항-약물 항체(ADA) 및 중화 항체를 분석하여 이 약의 임상 면역원성을 모니터링 하였다. 3개월간의 위약 대조 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 1,701명 중 6명(0.4%)에서 항-약물 항체 반응이 관찰되었다. 6명 중 1명에게서 84일째에 항-프레마네주맙 중화 항체가 발현하였다. 12개월 간의 장기 공개 시험에서 2.3%(1888명 중 43명)에서 항-약물 항체가 발견되었고 0.95%에서 중화 활성을 보였다. 이러한 환자에서 항 프레마네주맙 항체 발생은 이 약의 유효성 또는 안전성에 영향을 주는 것으로 확인되지 않았으나, 이용 가능한 자료가 제한적이어서 확실한 결론을 내릴 수는 없다.

4. 상호작용

약물상호작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약의 특성을 고려할 때 약동학적 약물상호작용은 없을 것으로 예상된다. 임상시험에서 급성 편두통 약물 (진통제, 에르고타민 및 트립탄)과 편두통 예방약물이 병용 투여되었으나 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

5. 임부, 수유부, 소아, 고령자, 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여

1) 임부

임부에서 이 약의 사용과 관련된 충분한 자료는 없다. 이 약을 투여 받는 동안 임신하거나 또는 임신을 계획하는 여성은 이 약의 반감기가 길다는 점을 고려해야 한다.

2) 수유부

이 약의 모유 내 존재, 모유 수유 영아에 대한 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향에 관한 자료는 없다. 모유 수유의 유익성과 이 약 투여에 대한 임상적 필요성 및 모유를 수유하는 영아에서 이 약으로 인한 잠재적인 부작용을 함께 고려하여야 한다.

3) 소아

소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

4) 고령자

이 약에 대한 임상시험은 65세 이상 환자가 젊은 환자와 다른 반응을 보이는지 여부를 확인하기에 충분한 수의 65세 이상 환자를 포함하지 않았다.

5) 신장애 및 간장애 환자

경도 내지 중등도의 신장애 또는 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요치 않다.

6.  적용상의 주의

1) 이 약은 피하 주사로만 사용한다.

2) 이 약은 환자가 자가 투여하도록 계획되었다. 사용하기 전, 환자 및/또는 보호자에게 무균 기법(aseptic technique)을 포함하여 프리필드시린지 또는 오토인젝터를 사용해서 이 약을 준비하고 투여하는 방법에 관하여 적절한 교육을 제공한다.

3) 피하 투여하기 전, 이 약을 30분간 실온에 둔다.

4) 용액 및 용기를 가능한 사용할 때마다, 투여 전 이 약의 미립자 및 변색을 육안으로 검사한다. 용액이 뿌옇거나 육안으로 관찰되는 이물이 있는 경우 이 약을 사용하지 않는다.

5) 복부, 허벅지, 상완 뒤쪽 또는 엉덩이에 이 약을 피하 투여한다. 압통 또는 멍이 있거나 붉은색을 띠거나 단단한 피부 부위에는 주사하지 않는다.

6) 프리필드시린지와 오토인젝터 모두 단회 투여용으로 제공된다.

7. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.

3) 사용 전까지 이 약을 차광 보관하기 위해 원래 제공된 상자에 담은 채로 2℃∼8℃에 냉장 보관한다.

4) 이 약은 원래 제공된 상자에 담은 채로 30℃까지의 온도에서 최대 7일간 보관 가능하다. 냉장고에서 꺼낸 후에는 7일 이내에 사용하거나 또는 폐기한다. 냉장고에서 꺼내 실온에 보관한 후에는 다시 냉장 보관하지 않는다.

5) 이 약을 얼리지 않는다.

6) 이 약을 과도한 열 또는 직사광선으로부터 보호한다.

7) 이 약을 흔들지 않는다.

8) 이 약 단회 투여용 프리필드시린지 또는 오토인젝터는 사용 후 의약품 전용 폐기용기(puncture-resistant container)에 폐기한다.

1) 약리작용 정보

작용기전

이 약은 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide, CGRP) 리간드에 결합하여 수용체와의 결합을 차단하는 인간화 단일클론 항체이다.

약력학

이 약의 약력학적 활성과 임상적인 효과를 나타내는 작용기전 간의 관계는 알려지지 않았다.

2) 약동학적 정보

편두통 환자와 건강한 대상자에게 피하 투여 후 이 약의 약동학적 특성은 서로 유사하였다. 이 약의 두 제형 프리필드시린지와 오토인젝터는 생물학적 동등성을 입증하였다.

흡수

이 약을 단회 피하투여 후, 최고 농도에 도달하기까지 걸린 시간은 5-7일이었다. 절대 생체이용률은 55%~66%로 추정된다. 집단 약동학(population PK)에 기초할 때, 225mg ~ 900mg 범위에서 용량 비례성이 관찰되었다. 월 1회 225mg 및 분기 1회 675mg 피하 주사 시 약 168일 (약 6개월) 후에 정상 상태(steady state)에 도달하였다. 월 1회 투여시와 분기 1회 투여시 축적률의 중간값은 각각 약 2.4 및 1.2이었다.

분포

이 약의 겉보기 분포 용적은 약 6리터로 혈관 외 조직으로의 분포가 매우 적음을 시사한다.

대사

다른 단클론 항체와 유사하게, 이 약은 효소단백분해를 통해 저분자 펩타이드와 아미노산으로 분해된다

배설

분해된 저분자 펩타이드와 아미노산은 체내 단백질 합성을 위해 재 사용되거나 또는 신장으로 배설된다. 이 약의 겉보기 청소율(apparent clearance)은 약 0.141 L/day이며 소실반감기는 약 30일이었다.

특정 집단

① 연령, 인종, 성별, 체중

2,287명의 자료로 집단 약동학 분석을 수행한 결과 연령, 인종, 성별, 체중을 고려하여 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다.

② 신장애 또는 간장애가 있는 환자

신장애 및 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다. 집단 약동학(population PK) 분석 결과 이 약의 약동학은 경증 내지 중등증 간장애 또는 신장애 환자에서 차이가 없었다. 이 약의 임상시험에서 중등도 간장애는 4명이었고 중증 간장애 환자는 없었다. 중증 신장애 환자는 시험에 포함되지 않았다. 이 약의 약동학에 대한 간장애 또는 신장애의 영향을 평가하기 위한 목적의 임상시험은 수행되지 않았다.

약물상호작용

이 약은 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않는다. 따라서 사이토크롬 P450 효소의 기질, 유도제 또는 억제제에 해당하는 병용약물과의 상호작용 가능성은 낮다. 또한 집단 약동학 모델(population PK model)로 평가한 결과 편두통의 급성 치료제(특히 진통제, 에르고타민, 트립탄) 및 예방 약물은 이 약의 노출에 영향을 미치지 않음을 확인하였다.

3) 임상시험 정보

2건의 다기관, 무작위 배정, 3개월, 이중 눈가림, 위약 대조 시험(임상시험 1 및 2)에서 삽화성 또는 만성 편두통의 예방 치료로써 이 약을 유효성을 평가하였다.

삽화성 편두통 (임상시험 1)

임상시험 1은 삽화성 편두통(월 두통 일수 15일 미만)의 과거력이 있는 성인을 포함하였다. 모든 환자가 3개월의 투여기간에 걸쳐 매 분기 이 약 675mg, 매 월 이 약 225mg 또는 매 월 위약을 피하로 투여 받도록 1:1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 임상시험 기간 동안 환자들이 급성 두통 치료제를 사용하는 것이 허용되었다. 하나의 예방약물을 병용하고 있던 환자들도 연구에 포함되었으며, 그 비율은 전체 환자의 21% 였다. 주요한 심혈관 질환, 혈관 허혈, 또는 혈전성 사건(뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 심부 정맥혈전증, 폐색전증)의 과거력이 있는 환자는 제외되었다.

1차 유효성 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 월 평균 편두통 일수의 베이스라인 대비 평균 변화였다. 2차 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 월 평균 편두통 일수가 50% 이상 감소한 환자의 비율, 3개월의 투여 기간 동안 월 평균 급성 두통 약물 사용일 수의 베이스라인 대비 평균 변화, 및 투여 첫 한달 동안 편두통 일수의 베이스라인 대비 평균 변화를 포함하였다.

임상시험 1에서, 18-70세 연령 범위의 환자 총 875명(여성 742명, 남성 133명)이 무작위 배정되었다. 총 791명의 환자가 3개월간의 이중 눈가림 단계를 완료하였다. 베이스라인에서의 월 편두통 일수는 약 9일이었고 투여군 간 유사하였다. 표 2에 요약한 것처럼, 이 약의 월별 및 분기별 투여요법 모두 3개월의 기간 동안 위약과 비교하여 유효성 평가변수에 대해 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다.

표 2. 임상시험 1의 유효성 평가변수

유효성 평가변수

위약

(n=290)

매 분기 675 mg

(n=288)

매 월 225 mg

(n=287)

월 편두통 일수 (MMD)

베이스라인 (SD)

평균 변화a (95% CI)

효과 차이 (95% CI)b

 

9.1 (2.65)

-2.2 (-2.68, -1.71)

-

 

9.2 (2.62)

-3.4 (-3.94, -2.96)

-1.2 (-1.74, -0.69)

 

8.9 (2.63)

-3.7 (-4.15, -3.18)

-1.4 (-1.96, -0.90)

P값a (vs.위약)

-

p<0.0001

p<0.0001

중등도 이상의 월 두통 일수 (MHD)

베이스라인 (SD)

평균 변화a (95% CI)

효과 차이 (95% CI)b

 

 

6.9 (3.13)

-1.5 (-1.88, -1.06)

-

 

 

7.2 (3.14)

-3.0 (-3.39, -2.55)

-1.5 (-1.95, -1.02)

 

 

6.8 (2.90)

-2.9 (-3.34, -2.51)

-1.5 (-1.92, -0.99)

P값a (vs.위약)

-

p<0.0001

p<0.0001

월 편두통 일수가 50% 이상 감소한 환자

백분율 [%]

 

 

27.9%

 

 

44.4%

 

 

47.7%

P값 (vs.위약)

-

p<0.0001

p<0.0001

월 편두통 일수가 75% 이상

감소한 환자

백분율 [%]

 

 

9.7%

 

 

18.4%

 

 

18.5%

P값 (vs.위약)

-

p=0.0025

p=0.0023

편두통 장애 평가 (MIDAS)

베이스라인 (SD)

평균 변화a (95% CI)

 

37.3 (27.75)

-17.5 (-20.62, -14.47)

 

41.7 (33.09)

-23.0 (-26.10, -19.82)

 

38 (33.30)

-24.6 (-27.68, -21.45)

P값a (vs.위약)

-

p=0.0023

p<0.0001

월 급성 두통 약물 투여

일수 (MAHMD)

베이스라인 (SD)

평균 변화a (95% CI)

효과 차이 (95% CI)b

 

 

7.7 (3.60)

-1.6 (-2.04, -1.20)

 

 

 

7.7 (3.70)

-2.9 (-3.34, -2.48)

-1.3 (-1.73, -0.78)

 

 

7.7 (3.37)

-3.0 (-3.41, -2.56)

-1.3 (-1.81, -0.86)

P값a (vs.위약)

-

p<0.0001

p<0.0001

SD: 표준편차, CI: 신뢰구간

a: 모든 평가변수에 대해 평균 변화량과 신뢰구간은 ANCOVA 모델에 근거함

b: 위약과의 효과 차이는 MMRM 분석에 근거함

그림 1. 임상시험 1에서 베이스라인 대비 월 평균 편두통 일수의 변화

*베이스라인 값: 위약 9.1, 아조비 분기 1회 투여군 9.2, 아조비 월 1회 투여군 8.9

만성 편두통 (임상시험 2)

임상시험 2는 만성 편두통 과거력이 있는 성인(월 두통 일수 15일 이상인 환자)을 포함하였다. 모든 환자가 3개월의 투여기간에 걸쳐 매 분기 이 약 675mg, 매 월 이 약 225mg 또는 매 월 위약을 피하로 투여 받도록 1:1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 임상시험 기간 동안 환자들이 급성 두통 치료제를 사용하는 것이 허용되었다. 하나의 예방약물을 병용하고 있던 환자들도 연구에 포함되었으며, 그 비율은 전체 환자의 21% 였다. 주요한 심혈관 질환, 혈관 허혈, 또는 혈전성 사건(뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 심부 정맥혈전증, 폐 색전증)의 과거력이 있는 환자는 제외되었다.

1차 유효성 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 베이스라인 대비 중등도 이상의 월 평균 두통 일수의 평균 변화였다. 2차 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 베이스라인 대비 월 평균 편두통 일수의 평균 변화, 3개월의 투여 기간 동안 중등도 이상의 월 평균 두통 일수가 50% 이상 감소한 환자의 비율, 3개월의 투여 기간 동안 베이스라인 대비 월 평균 급성 두통 약물 사용일 수의 평균 변화, 및 투여 첫 한달 동안 베이스라인 대비 중등도 이상의 두통 일수의 평균 변화를 포함하였다.

임상시험 2에서, 18~70 세 연령 범위의 환자 총 1,130 명(여성 991명, 남성 139명)이 무작위 배정되었다. 총 1,034 명의 환자가 3개월간의 이중 눈가림 단계를 완료하였다. 표 3에 요약한 것처럼, 이 약의 월별 및 분기별 투여요법 모두 위약 대비 주요 유효성 결과에 대해 통계적으로 유의한 개선이 나타났다.

표 3. 임상시험 2의 유효성 평가변수

유효성 평가변수

위약

(n=371)

매 분기 675 mg

(n=375)

매 월 225 mgc

(n=375)

중등도 이상의 월 두통 일수 (MHD)

베이스라인 (SD)

평균 변화a (95% CI)

효과 차이 (95% CI)b

 

 

13.3 (5.80)

-2.5 (-3.06, -1.85)

-

 

 

13.2 (5.45)

-4.3 (-4.87, -3.66)

-1.8 (-2.45, -1.13)

 

 

12.8 (5.79)

-4.6 (-5.16, -3.97)

-2.1 (-2.77, -1.46)

P값(vs.위약)

-

p<0.0001

p<0.0001

월 편두통 일수 (MMD)

베이스라인 (SD)

평균 변화a (95% CI)

효과 차이 (95% CI)b

 

16.3 (5.13)

-3.2 (-3.86, -2.47)

-

 

16.2 (4.87)

-4.9 (-5.59, -4.20)

-1.7 (-2.44, -0.92)

 

16.0 (5.20)

-5.0 (-5.70, -4.33)

-1.9 (-2.61, -1.09)

P값(vs.위약)

-

p<0.0001

p<0.0001

중등도 이상의 월 두통 일수가 50% 이상 감소한 환자

백분율 [%]

 

18.1%

 

37.6%

 

40.8%

P값 (vs.위약)

-

p<0.0001

p<0.0001

중등도 이상의 월 두통 일수가 75% 이상 감소한 환자

백분율 [%]

 

7.0%

 

14.7%

 

15.2%

P값 (vs.위약)

-

p=0.0008

p=0.0003

두통 영향 검사 (HIT-6)

베이스라인 (SD)

평균 변화a (95% CI)

 

64.1 (4.79)

-4.5 (-5.38, -3.60)

 

64.3 (4.75)

-6.4 (-7.31, -5.52)

 

64.6 (4.43)

-6.7 (-7.71, -5.97)

P값a (vs.위약)

-

p=0.0001

p<0.0001

월 급성 두통 약물 투여

일수 (MAHMD)

베이스라인 (SD)

평균 변화a (95% CI)

효과 차이 (95% CI)b

 

 

13.0 (6.89)

-1.9 (-2.48, -1.28)

-

 

 

13.1 (6.79)

-3.7 (-4.25, -3.06)

-1.7 (-2.40, -1.09)

 

 

13.1 (7.22)

-4.2 (-4.79, -3.61)

-2.3 (-2.95, -1.64)

P값a (vs.위약)

-

p<0.0001

p<0.0001

SD: 표준편차, CI: 신뢰구간

a: 모든 평가변수에 대해 평균 변화량과 신뢰구간은 ANCOVA 모델에 근거함

b: 위약과의 효과 차이는 MMRM 분석에 근거함

c: 임상시험 2에서 환자들은 675mg을 초기 용량으로 투여 받음

그림 2. 임상시험 2에서 베이스라인 대비 중등도 이상의 월 평균 두통 일수의 변화

*베이스라인 값: 위약 13.3, 아조비 분기 1회 투여군 13.2, 아조비 월 1회 투여 12.8

장기 임상시험 (임상시험 3)

장기 임상시험에서 환자들은 매월 225mg 또는 매 분기 625mg을 투여 받았으며 모든 삽화성 및 만성 편두통 환자에서 유효성이 이후 12개월 동안 유지되었다. 79%의 환자들이 12개월간의 치료를 마쳤고, 임상시험 1 및 2의 베이스라인 대비 월 편두통 일수가 15개월 후 6.6일 감소하였다. 임상시험 3을 완료한 환자들의 61%가 시험 마지막 달에 50% 감소에 도달하였다. 이중 눈가림 시험을 포함 총 15개월의 치료기간 동안 안전성과 관련된 실마리 정보는 관찰되지 않았다.

4) 비임상 정보

안전성 약리

랫드 및 원숭이를 대상으로 한 독성시험과 원숭이를 대상으로 한 추가 심혈관, 호흡기 및 중추신경계 안전성 시험이 수행되었다. 단회 투여 또는 최대 6개월까지 고용량(최대 300mg/kg/week)으로 주 1회 반복투여 후, 이 약의 내약성은 우수하였고 표적 장기의 독성은 확인되지 않았다.

발암성 및 유전독성

이 약의 발암성 및 유전독성 시험은 수행되지 않았다.

생식발생 독성

이 약(0, 50, 100 또는 200 mg/kg)을 교미 전과 교미 기간에 수컷 및 암컷 랫드에게 매주 피하로 투여하고 암컷 랫드에게는 장기형성 기간 내내 지속적으로 투여하였을 때, 수컷 또는 암컷의 생식 능력에 대한 유해 영향은 관찰되지 않았다. 시험한 최고 용량에서의 혈장노출(AUC)은 675mg 투여했을 때 인간에게서 나타난 값의 약 2배에 해당하였다. 임상적으로 예상되는 것보다 높은 혈장 노출을 유도하는 투여량을 장기형성 기간 동안 랫드 및 토끼에게 투여한 경우와 임신 및 수유 기간 내내 랫드에게 투여한 경우에, 발생에 대한 유해 영향은 초래되지 않았다.